Prematür Over YetersizliğiPOY

Dr. Hikmet HASSAEskişehir Osmangazi Üniversitesi

Kadın Hastalıkları-Doğum ABD

POY

• Sağlıklı over fonksiyon kaybı yada hiç gelişememesi sonucu; 4 aydan daha uzun süreli amenore’nin eşlik ettiği 40 yaş altı kadınlarda bazal FSH’nın iki ay ,

bir ay ara ile ölçümünün 40 mIU/ml’den yüksek saptanması triadı ile karakterize ovarian yetersizlik Ovarian Insufficiency gelişir. • Daha eskiden kullanılan prematür menopoz,

prematür ovarian failure gibi terimler; klinik tablo tanı konduktan yıllar sonra dahi spontan olarak geri dönüşümlü olabildiği için artık kullanılmamaktadır

Primary ovarian insufficiency / Primer over yetersizliği POY

“Primer”, bozukluğun başka bir organ ya da hormonal dokudan

değil doğrudan overden kaynaklandığı anlamına gelmektedir.

“Insufficiency-yetersizlik” overlerin normal kapasitelerinde

çalışmadığı anlamına gelmektedir.

Bu terim overlerin çalışmasının tam olarak durmasını

tanımlayan “failure-yetmezlik”den farklıdır.

Prematür over yetersizliği için kullanılan terimler

POY-Triadı

Ovarian Yetersizlik tanı kriterleri

< 40 yaş

FSH 1 ay ara ile iki ölçümde >40 IU/L saptanması≥4 ay amenoreE2< 40pg/ml

POY-çeşitleri• Ovarian yetersizlik, primer ve sekonder olmak üzere iki ana alt gruba ayrılır.• Primer ovarian yetersizlik(POY)(Primary Ovarian Insufficiency-POI:Normal

hipotalomo-hipofizer sistem ile yeterli gonodotropin stimulasyonu’na overlerin cevap verememesi) durumuna denir.

• Sekonder ovarian yetersizlik :Anormal hipotalomo-hipofizer sistem ile azalmış gonodotropin stimulasyonu sonucu ovarian fonksiyon kaybı gelişmesiyle ortaya çıkar.

• Primer ovarian yetersizlik; cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik etkenler nedeniyle gelişir iatrojenik-indüklenmiş POY,

• Kendiliğinden ve çoğu kez sebebi belli olamadan gelişir ise spontan POY olarak adlandırılır.

POYİki alt grup:1) Ovarian follikül azalması– Overlerde follikül sayısının

azalması ve yeni follikül yapılamaması

2) Follikül disfonksiyonu– Overde rezidüel follikül var– fakat fonksiyon görmüyor.

Primer Ovarian Yetersizlik Sebepleri Ovarian follikül azlığı

Başlangıç folükül sayısının az olması 46XY gonadal disgenezi FOXL2 gen mutasyonu (blepherophomosis-ptosis-epicanthus-inversus sendromu)

Henüz bulunamamış gen mutasyonlarıSpontan hızlı folükül kaybı Turner Sendromu Trisomy veya polysomy X Xp, Xq makro ve mikrodelesyonlar Otozomal yada X kromozomu translokasyonları

Ovarian follikül disfonksiyonu

İletim ve reseptör defektleri Folükül stimule edici hormon reseptör mutasyonu (FSHR) Luteinze edici hormon reseptör mutasyonu (LHR) G protein mutasyonları

Enzim defektleri 17-α hydroxylase veya 17,20-lyase eksikliği Aromatase eksikliğiOtoimmunite Otoimmun lenfosittik ooforit Poliglandular otoimmun sendrom (adrenal, tiroid ve timüs) Otoimmun poliendokrinopathyYetersiz folükül sayısı ile birlikte Luteinize graaf folükül

İnsidans

YAŞ İNSİDANS

<20 1 / 10.000

<30 1/1.000

<35 1/250

<40 1/100

Etiyoloji

• Primer Ovarian Yetersizlik(POY) saptanan çoğu hastada sebep tam olarak bulunamamakla birlikte etiyolojide rol alabilen birçok yeni

• Karyotipik anomaliler, tek gen mutasyonları, X kromozom anormallikleri kompleks multifaktoriyel poligenik faktörler saptanmaktadır.

• Dolayısıyla genetik sebepler (çoğu henüz saptanamasa da) en önemli etiyolojik faktördür.• Ailevi geçiş• Otoimmünite• İdiopatik

POY görülme nedenleri

Amenore (Hipergonadotropik)

Primer amenorede olguların % 10 – 28 inde

Sekonder amenorede olguların % 4 – 8 inde

Oligomenoreli olguların %50sinde

Hipoöstrojenizm

İnfertilite

Ovulasyon : % 15-50

Spontan gebelik : % 5-10

Klinik özellikler

Bu nedenle “ Premature ovarian failure ” ya da “premature menopause ” yerine “ Primary ovarian insufficiency ” yani “ Primer over yetersizliği ” teriminin kullanımının uygun olduğu görüşü yaygınlaşmaktadır.

Spontan gebelik : % 5-10

Ben menopoza girmişim diyen olguya Bu tabloyu olguya nasıl anlatalım????

POY-Aile ilişkisi

% 4-31

•Anne menopoz yaşı

•Kız kardeş menopoz yaşı

• İkiz çalışmaları:

Monozigotik % 58, dizigotik % 39 (Snieder 1998)

Monozigotik % 53, dizigotik % 33 (Treolar 1998)

Aile hikayesi

POY-Otoimmünite Auto-polyglandüler -Sendrom(APS)

POY-Otoimmunite

Hastaların ~% 20 sinde vardır.

Otoimmun tiroidit – Hipotiroidi …….. % 25

Adrenal yetmezlik …………………………%3.2

DM ………………………………………………%2.5

POY autoimmune polyglandular syndrome:APS Birlikteliği olabilir…….…………………………….(%60)

POY’lu hastalarda %60’a varan oranlarda otoimmun poliglandüler sendrom saptanılmıştır.

(APS) tip 1: Hipoparatiroidizm, Adrenal yetmezlik ve Kronik mukokütenöz kandidiasis) Ahonen P, 1988; Wheatcroft N, 1997 APS tip 2 : Adrenal yetmezlik, Hipotiroidi İnsulin bağımlı DM) ise daha az oranda görülmektedir. (%10) Wheatcroft N, 1997 APS tip 3 :(otoimmun tiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi / alopesi )

POY APG-Sendrom

POY’in APS tip 1 ve APS tip 3 (otoimmun tiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi / alopesi ) ile birlikteliği tip 2 den daha sık saptanmıştır. Kortikosteroid tedavisi seçilmiş olgularda fayda sağlanmaktadır.

Bu hastalarda fertilite açısından IVF denenebilir fakat özellikle antral follikül sayısı düşük olgularda oosit donasyonu + IVF en iyi opsiyon olarak değerlendirilmiştir.

Prematüre over yetmezliği ile otoimmün tiroidit ilişkisi: kesitsel çalışmaSerap SOYTAÇ İNANÇLI1, Mutlucan KURT2, Husniye BAŞER1, Fatma SAĞLAM1, Reyhan ERSOY1, Bekir ÇAKIR1, 2011

46 POY hastası / 34 postmenopozal kontrol vakası

POY grubunda otoimmun tiroidit sıklığı %72.2 iken kontrol grubunda %35.3 (p=0.002)

Kırk yaşından önce menopoza giren hastalar otoimmun tiroidit yönünden taranmalıdır.

POY-Genetik

• POY

Genetik

Chromosomal abnormalities and oxidative stress in women with premature ovarian failure (POF)Manoj Kumar et alIndian J Med Res. 2012 January; 135(1): 92–97.

POY’lu hastalarda karyotip dağılımı

Eskişehir POY çalışmasıKadınDoğum-Genetik

Çalışmamızda Kadın Doğum ABD tarafından Tıbbi Genetik Anabilim Dalına yönlendirilen, en az 30 (hedeflenen 50) POY olgusunda:

• Detaylı pedigri ve klinik genetik değerlendirme,• Kromozom analizi • FMR1 geni CGG tekrar sayısı analizleri • Tüm genom ve X kromozomuna yönelik genomik kopya sayısı

değişimlerini daha yüksek çözünürlükle tespit edebilen Array CGH analizleri yapılmaktadır.

• Elde edilen veriler ham veriler olup, analizleri devam etmektedir ve ilgili genomik değişikliklerin ileri moleküler yöntemler ile konfirmasyonu planlanmaktadır.

Eskişehir çalışması

Klinik pratikte iyileştirici yaklaşımlar ??

DHEA ?

DHEA

DHEA-Adrenopoz

• Yaşla beraber DHEA’da gözlenen azalma kortikosteroid ve minerolokortikoidlerde gözlenmemesine rağmen bu olaya

adrenopoz denir. • Yaşla beraber DHEA sekresyonunun azalması

kişisel farklılıklar göstermekte olup zona retikularis boyutunda azalma ile orantılıdır.

• Bunun tersine serum kortizol konsantrasyonları yaşla beraber artış gösterebilir

DHEA

• Over rezervinin azalması üzerine DHEA’ nun faydalı etkileri üzerine Casson ve ark. Tarafından yapılmış çalışmalar vardır.

• Ayrıca Barad ve ark. DHEA kullanımı ile tekrarlayan IVF sikluslarında oosit ve embriyo eldesinde artış saptanmıştır.

• Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı çalışmaları

POY-DHEA

Deneysel ve olgu bazı çalışmalar 2008-2011Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları.

Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan Prematür Over Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi Proje No:ESOGÜ-200811013,Başlama –Bitiş yılı:2008-2010.Eskişehir

Kliniğimizde 4-Vinilsikloheksen diepoksid (VCD) ile POY oluşturulan Spraque Dawley türü sıçanlarda DHEA’un POY overleri üzerindeki etkileri incelenmiştir.

VCD’nin normal primordiyal ve primer folikül sayılarını apoptoza bağlı olarak oldukça azalttığı, DHEA kullanılmasının ise 15 günlük gruplar dışında folikülogenezi ve steroidogenezi aktive ettiği ve over folikül rezervinin önemli belirteci olan AMH düzeyini arttırdığı, buna karşın uzun süre kullanımda kistogenezi indüklediği, kısaca VCD ‘nin ovotoksik etkisini kısmen düzelttiği belirlendi.

Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyal folikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve DHEA nun germinal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü.

Sonuçlarımıza göre kist oluşumunu arttırmasını da göz önüne alarak POY overlerinde over üzerindeki bazı pozitif etkilerinin varlığı gösterilen DHEA kullanımında doz ve kullanım süresinin dikkatli seçilmesi gerektiği sonucu çıkmaktadir.

Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan Prematür Over Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi .Proje No:ESOGÜ-200811013,Başlama –Bitiş yılı:2008-2010.Eskişehir

POY-Deneysel model Eskişehir çalışması

• Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyal folikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve

• DHEA nun germinal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü.

POY-Klinik model Eskişehir çalışması

Olgu üzerindeki klinik uygulamaya yönelik çalışma

32 Olgu

FSH yüksekliği ile giden azalmış over rezervi olan olgularda dehidroepiandrosteron over fonksiyon kaybını kurtarıcı mıdır?

Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Hastaların klinik özellikleri

Ortalama(±standart hata)

Yaş(yıl) 31±1.3

İlk adet yaşı(yıl) 13.3±0.3

VKİ(Vücut kitle indeksi)(kg/m2)

24.9±1.7

DHEA kullanım süresi(ay)

4±0.432 hastaRetrospektif çalışmaDHEA 3x25 mg, ortalama 4 ayKontrasepsiyon

Over Rezerv dağılımı

• Hastaların FSH değerlerini over rezerv derecelerine göre üç gruba ayırdık.

• 1.gurup: 10-30 mIU/ml, • 2.Grup : 31-50 mIU/ml ve • 3.Gurup: >50 mIU/ml olmak üzere

gruplandırdık. • Her üç grubun DHEA kullanımı sonrası ilaca

yanıtları farklı olarak bulunmuştur

Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata)

Tedavi sonrası FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata)

P

58.5±6.3 31.5±4.9 FSH değerleri

Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)

(±standart hata)

Tedavi sonrası FSH değeri ortalama

(μIU/ml)(±standart hata)

P

FSH değerleri 93.4±10.7 38.9±7.7 <0.01

Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata)

Tedavi sonrası FSH değeri ortalama

(μIU/ml)(±standart hata)

P

FSH değerleri 39.8±1.8 32.7±9.1 >0.05

Başvuru FSH değeri ortalama (μIU/ml)(±standart hata)

Tedavi sonrası FSH değeri ortalama

(μIU/ml)(±standart hata)

P

FSH değerleri 20.2±1.9 16.4±6.5 >0.05

FSH:10-30 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması

FSH:30-50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması

FSH:>50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması

FSH değerlerinin karşılaştırılması

Sonuçlar

• FSH değerlerini gruplandırıdığımızda yapılan analiz sonuçlarında FSH değerlerinin >50 mIU/ml üzerindeki değerlerde DHEA kullanımı sonrası belirgin over rezervlerinde düzelme olduğu saptanmıştır.

• 50 mIU/ml ve altındaki FSH değerlerinde de DHEA kullanımı ile over rezervlerinde düzelme sağlansa da bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

POY olgularını nasıl izleyelim?

Yaklaşım

Hikaye Aile öyküsü Laboratuar :

FSH, LH, E2TSHProlaktin

Eğer FSH yüksekse tekrarlanmalı!Ek olarak:

AMH İnhibin B

Kromozomal analiz KaryotipFMR1 gen mutasyonu ( Ailede POY / Frajil X öyküsü,

mental retardasyon )

Otoantikorlar ve otoimmun poliglandüler sendrom (APS) açısından incelemeKalsiyum, FosforAçlık kortizol düzeyi21-hidroksilaz enzimine karşı otoantikorlar sT4 ve TSHTiroid otoantikorlarıAKŞ/Açlık İnsülin

Yaklaşım

Hasta ile yüzyüze görüşülmelidir.

Hastaya vakit ayırarak hastalık ayrıntılı olarak anlatılmalıdır.

Hastaya durumunun menopozdan farklı olduğu, yumurtalık aktivitesinin ve gebeliğin mümkün olabileceği açıklanmalıdır.

Kullanılan terminolojiye dikkat edilmeli, ‘erken menopoz’ terminolojisi tercih edilmemelidir.

Hasta endokrinoloji, psikiyatri ve genetik bölümlerine konsulte edilebilir.

Yaklaşım

Tedavi: Eksik olan hormonların replasmanı Siklik ya da devamlı östrojen (oral/ transdermal) ve siklik

progesteron • Tam replasman dozu semptomları ortadan kaldırmalı ve kemik

mineral dansitesini yaşa uygun düzeyde tutmalıdır.

Takip: HRT’nin etkinliği yıllık olarak izlenmeli Tiroid ve adrenal otoantikorları yıllık takip edilmeli Adrenal otoantikorlar pozitif ise yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalı 2 yılda bir KMD yapılmalı (Panay N, 2009)

Yaklaşım

Karsız-Eskişehir-2012

TEŞEKKÜRLER

Başımız sağolsun

Bir avuç kömür için Bir ömür verenlerebir ömür

301