Prepoznavanje i klasifikacijadefekta kvaliteta leka

Aleksandra Zeljković, QP

Beograd, 19.03.2021.

DEFEKT KVALITETA LEKA

Ostupanje od standarda kvaliteta leka

Odstupanje koje može imati uticaj na kvalitet, bezbednost i/ili efikasnost leka Svaka razlika u izgledu, fizičko-hemijskim, mikrobiološkim i farmaceutsko-tehnološkim osobinama leka i podacima iz dozvole za lek; neusklađenost spoljašnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka u odnosu na podatke iz dozvole za lek. Pravilnik o načinu kontrole kvaliteta lekova i medicinskih sredstava, ”Službeni glasnik RS”, br. 64/2011 od31.8.2011.

Beograd, 19.03.2021.

UZROCI POJAVE DEFEKTA KVALITETA LEKA

Kontaminacija (hemijska, mikrobiološka) Mehanička onečišćenja Neusaglašenost sa dozvolom za lek OOS/OOT rezultati tokom studije stabilnosti OOS rezultati dobijeni od ALIMS Neusaglašenost proizvodnje sa GMP smernicama (inspekcija MZ, regulatornih tela EU, FDA

(Warning Lettes), EDQM, WHO (Notice of concerns)) Suspenzija ili povlačenje CEP-a Neočekivane neželjene reakcije na lek (farmakovigilanca) Sumnja na falsifikovani lek Obaveštenja o DKL dobijena putem sistema brzog obaveštavanja (RAN)

Beograd, 19.03.2021.

KLASIFIKACIJA DEFEKTA KVALITETA LEKA

U zavisnosti od stepena rizika po pacijenta: Klasa 1DK koji predstavljaju rizik po život ili ozbiljan rizik po zdravlje pacijenta(npr. pogrešna jačina leka, mb kontaminacija sterilnog proizvoda)

Klasa 2 DK koji mogu ugroziti zdravlje pacijenta ili dovesti do izostanka lečenja, ali nisu klasa 1 (npr. pogrešne informacije na pakovanju ili uputstvu, neusaglašenost sa specifikacijom)

Klasa 3DK koji ne mogu ozbiljno ugroziti zdravlje pacijenta. Povlačenje leka može biti potrebno - neusaglašenost sa dozvolom ili specifikacijom (npr. pogrešan broj serije ili rok trajanja).

Beograd, 19.03.2021.

PREPOZNAVANJE DEFEKTA KVALITETA LEKA

Pacijent → zdravstveni radnik/ inspekcija MZSumnja u efikasnost, neočekivane neželjene reakcije, nedostaci u kvalitetu ili pakovanju leka; sumnja u falsifikovani lek Zdravstveni radnik → nosioc dozvole za lek/ inspekcija MZ/ ALIMSPrepoznavanje DK leka pre izdavanja pacijentu.Razlikovanje neželjenih događaja od neželjenih reakcija na lek.Inicijalna procena sumnje u DKL/ falsifikovani lek. Nosilac dozovole za lek/ Proizvođač leka/ Veleprodaja → inspekcija MZ/ ALIMSSumnja u DKL/ falsifikovani lek ALIMS → inspekcija MZ/ nosilac dozvole za lek

Beograd, 19.03.2021.

ULOGA I ODGOVORNOST MAH/ PROIZVOĐAČA LEKA/ VELEPRODAJA

Prijava sumnje u DKL nadležnoj inspekciji i ALIMS Uspostavljanje sistema za evidenciju i izveštavanje o uzroku DKL Istraživanje uzroka defekta kvaliteta leka, analiza i implementacija CAPA i izrada izveštaja o DKL Dostavljanje ALIMS-u i inspekciji MZ izveštaja o defektu kvaliteta leka Komunikacija sa zdravstvenim radnicima, distributerom, ALIMS i nadležnom inspekcijom Priprema teksta Alerta za lek Predlaganje mera za umanjenje rizika Stavljanje u karantin lekova sa defektom kvaliteta

Vodič za povlačenje lekova, ALIMS, verzija 2, maj 2019.

Beograd, 19.03.2021.

UPRAVLJANJE DKL U OKVIRU SISTEMA KVALITETA GALENIKA A.D. BEOGRAD

Upravljanje reklamacijama za lekove, predmete opšte upotrebe i dijetetske proizvode GEN/SOP/013 reklamacije na kvalitetOdstupanja u kvalitetu leka sa fizičko-hemijskog aspekta (odstupanja od specifikacije)Odstupanja u kvalitetu leka sa biološkog aspekta Odstupanja u obeležavanju spoljašnjeg i unutrašnjeg pakovanja leka (pogrešan JKL ili ATC broj; greške u uputstvu za lek)Falsifikat leka reklamacije sa medicinskog aspekta (neželjene reakcije na lek; neadekvatan farmakološki odgovor)Upravljanje neusaglašenostima GEN/SOP/005 Povlačenje lekova, predmeta opšte upotrebe i dijetetskih proizvoda iz prometa OKV/SOP/009

Beograd, 19.03.2021.

NEUSAGLAŠENOST PROIZVODNJE SA GMP SMERNICAMA - primer

API: Meropenem trihidrat + natrijum karbonat (sterilna smeša) Proizvođač api: Savior Lifetec Corporation (Taiwan) Inspekcija: MHRA (03.2018.) Preduzete mere od strane MHRA:Povlačenje prethodnog GMP sertifikata i izdavanje izjave o neusklađenosti sa smernicama GMP; izdavanje ograničenog GMP sertifikata iz koga je izostavljena aseptična izrada smeše meropenem/natrijum karbonat Kako nema dokaza o uticaju na kvalitet proizvoda, inspektorat ne preporučuje povlačenje proizvoda. Proizvod: Itanem® prašak za rastvor za inj./inf. 500 mg i 1 g Ugovorni proizvođač: Pharmaten S.A. Dostavio je informaciju o povlačenju GMP seritifikata (Eudralex) i izveštaj analize rizika za smešu meropenem/natrijum karbonat sa zaključkom da je rizik na kvalitet api i gp sveden na minimum.

Beograd, 19.03.2021.

NEUSAGLAŠENOST PROIZVODNJE SA GMP SMERNICAMA - primer

Obavešteno je MZ i ALIMS. Stopirane su sve buduće isporuke proizvoda od strane Pharmaten S.A. do ukidanja zabrane proizvođaču

Savior Lifetec Corporation tj. do ponovnog dobijanja GMP sertifikata. Za Savior Lifetec Corporation dostavljeno nam je Pismo odobrenja i EIR (Establishment Inspection Report)

izdat u 04.2018. kao rezultat inspekcije FDA tokom 12.2017. koja je uključivala i api meropenem/natrijum karbonat sa zaključkom da se proizvodnja odvija u skladu sa zahtevima gmp smernica.

Savior Lifetec Corporation je inspektovan i od strane Pharmaten S.A. tokom 08.2017. kada nisu konstatovane ni kritične ni veće neusaglašenosti.

Galenika a.d. Beograd ima sa Pharmaten S.A. potpisan Ugovor o kvalitetu i tokom 10. i 11.2017. izvršena je provera proizvodnih mesta kada nisu konstatovane neusaglašenosti koje predstavljaju rizik po kvalitet i bezbednost proizvoda.

Beograd, 19.03.2021.

NEUSAGLAŠENOST PROIZVODNJE SA GMP SMERNICAMA - primer

Izvršen je pregled svih serija Itanem® rastvora za inj./inf. i serija api koje su upotrebljene za njihovu proizvodnju, a koje su se nalazile na lageru Galenike i veledrogerija.

Konstatovano je da datum proizvodnje ovih api pre inspekcije Savior Lifetec Corporation od strane FDA na osnovu koje je izdat zaključak da se proizvodnja odvija u skladu sa zahtevima gmp smernica.

Sve isporučene serije su kompletno ispitane u Pharmaten S.A. i Galenici i rezultati ispitivanja su u skladu sa specifikacijama.

Na osnovu svega navedenog zaključeno je da je rizik po kvalitet i bezbednost proizvoda minimalan. Uzevši u obzir činjenicu da MHRA ne zahteva povlačenje proizvoda, jer nema dokaza o uticaju utvrđene

neusaglašenosti na kvalitet proizvoda, nije potrebno povlačiti serije proizvoda sa tržišta.

Beograd, 19.03.2021.

OOT REZULTAT TOKOM STUDIJE STABILNOSTI - primer

Proizvod: Beviplex® liofilizat za rastvor za inj. Posle 24 meseca studije stabilnosti sadržaj kalcijum pantotenata i piridoksin hidrohlorida je OOT. Ostali

rezultati odgovaraju zahtevima specifikacije. Rezultati stabilnosti za tri validacione serije odgovaraju zahtevima za test termin 24 meseca. Ispitani su svi referentni kontrolni uzorci proizvedenih serija i dobijen je OOS rezultat za oba vitamina, za

serije starije od dve godine. Glavni uzrok je promena ambalaže (prelazak sa ampule na bočicu). Skraćen je rok upotrebe proizvoda sa tri na dve godine (varijacija tip IB). Obaveštena je inspekcija MZ i ALIMS. Povučene su serije sa tržišta.

Beograd, 19.03.2021.

KONTAMINACIJA (NITROZAMINI) - primer

API: RifampicinProizvođač api: CKD Bio Corporation U pojedinim serijama api proizvođač je detektovao prisustvo nitrozaminske nečistoće MNP (1-metil-4-

nitrozopiperazin) u rasponu od 1 – 3 ppm-a. Zahtev FDA (0,16 ppm) I MHRA (0,3 ppm) za dozvoljeni dnevni unos (ADI). Proizvođač je na naš zahtev uradio ispitivanje ove nečistoće u svim serijama koje su nam isporučene I

rezultati su bili izvan ovih zahteva (0,53 – 1,86 ppm). Raspoložive serije gotovog proizvoda I sve serije api rifampicin ovog proizvođača stavljenje su na status

blokirano. (neusaglašenost N/435/20) Obaveštena je inspekcija MZ I ALIMS.

Beograd, 19.03.2021.

KONTAMINACIJA (NITROZAMINI) - primer

Proizvođač api je naveo da će do 05.2021:- Razvoj procesa koji bi doveo do smanjenja nivoa MNP u rifampicinu- Novi dobavljač za intermedijer sa manje ili bez MNP Mišljenje FDA (26.08.2020.) da se, ukoliko sadržaj MNP prelazi ovaj limit ali je ispod 5 ppm, ne pokreće

povlačenje serija leka s obzirom na značaj u terapiji tuberkuloze.https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/8/fda-addresses-nitrosamines-in-tb-drugs S obzirom da su Rifamor® kapsule jedini registrovani proizvod iz ove grupe lekova I da je period

primene leka ograničen (najduže 24 meseca) smatra se da je rizik od primene leka manji u odnosu nakorist. (analiza rizika UR/063/20).

Serije gotovog proizvoda I sve serije api rifampicin su vraćene na raspoloživ status.

Beograd, 19.03.2021.

Prepoznavanje i klasifikacija defekta kvaliteta leka

HVALA NA PAŽNJI

Beograd, 19.03.2021.