HEMIJSKA STABILNOST LEKA

8/4/2019 HEMIJSKA STABILNOST LEKA

http://slidepdf.com/reader/full/hemijska-stabilnost-leka 1/33

1

HEMIJSKA STABILNOST LEKOVA

DOC. DR JASMINA BRBORIDOC. DR JASMINA BRBORIĆĆ

LEK

METABOLIT

RAZGRADNI (DEGRADACIONI)PROIZVOD(I)

ONEČIŠĆENJE

DEGRADACIONE REAKCIJE SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA,DEGRADACIONE REAKCIJE SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA,

TOKSITOKSIČČNI PRODUKTI (mogu ugroziti zdravlje)NI PRODUKTI (mogu ugroziti zdravlje)

-- PoPoččinju veinju većć ččim se lek sintetiim se lek sintetišše ili napravi lekovit oblik (formulacija leka)e ili napravi lekovit oblik (formulacija leka)



2

STABILNOST STABILNOST LEKOVALEKOVA•• HEMIJSKA STABILNOSTHEMIJSKA STABILNOST – sposobnost da lek

zadrži svoj hemijski identitet (nepromenjenu molekulskustrukturu).

•• FIZIFIZIČČKA STABILNOST KA STABILNOST : sposobnost da lek zadržinepromenjene fizičke karakteristike (izgled, veličina ioblik čestica lekovite supstance, rastvorljivost...)

•• MIKROBIOLOMIKROBIOLOŠŠKA STABILNOST KA STABILNOST : sposobnostlekovite supstance ostane sterilna ili rezistentna na rastmikroorganizama.

•• ZA LEKOVE KOJI SE KORISTE U HUMANOJ MEDICINIZA LEKOVE KOJI SE KORISTE U HUMANOJ MEDICINIPOSTOJE STANDARDI KOJI DEFINIPOSTOJE STANDARDI KOJI DEFINIŠŠUU KVALITET,KVALITET,NENEŠŠKODLJIVOST I EFIKASNOST.KODLJIVOST I EFIKASNOST.

FAKTORI KOJI ODREðUJU KVALITET FINALNOGFAKTORI KOJI ODREðUJU KVALITET FINALNOGPROIZVODA KAO TERAPIJSKOG SREDSTVA:PROIZVODA KAO TERAPIJSKOG SREDSTVA:

• KVALITET LEKOVITIH SUPSTANCI I POMOĆNIHFARMACEUTSKIH SIROVINA,

• OPŠTE TEHNIKE I TEHNOLOŠKI POSTUPCI U TOKUPROIZVODNJE,

• MATERIJAL ZA IZRADU PRIMARNE I SEKUNDARNEAMBALAŽE,

•• USLOVIUSLOVI ČČUVANJAUVANJA



3

• STABILNOST LEKOVA I DEGRADACIONI PROCESIKOJIMA LEKOVI PODLEŽU ZAVISE OD SPECIFIČNIHSTRUKTURNIH KARAKTERISTIKA, KOJE ZAVISE ODPRISUTNIH FUNKCIONALNIH GRUPA.

• POZNAVANJE OSOBINA FUNKCIONALNIH GRUPAOMOGUĆAVA DA SE RAZJASNE POSTOJEĆI I PREDVIDEMOGUĆI DEGRADACIONI TOKOVI KOJIMA NASTAJU NOVENEČISTOĆE U LEKU.

• U GOTOVOM PROIZVODU OD ZNAČAJA SU RAZGRADNI(DEGRADACIONI) PROIZVODI

HEMIJSKA STABILNOST LEKOVA

HEMIJSKA STABILNOST

•• NENEČČISTOISTOĆĆEE MOGU DA NASTANU TOKOMMOGU DA NASTANU TOKOM ČČUVANJAUVANJA KAOKAOREZULTAT HEMIJSKE NESTABILNOSTI LEKOVITEREZULTAT HEMIJSKE NESTABILNOSTI LEKOVITESUPSTANCESUPSTANCE.

• ZA VELIKI BROJ FARMACEUTSKI VAŽNIH SUPSTANCI JEPOZNATO DA PODLEŽU HEMIJSKOJ DEGRADACIJI KADA SEČUVAJU U NEADEKVATNIM USLOVIMA.

• VRSTE DEGRADACIONIH REAKCIJA (KATALIZOVANEPRISUSTVOM SVETLOSTI, TRAGOVIMA KISELINA ILIBAZA, OKSIDACIJOM U PRISUSTVU VAZDUHA, VODENOMPAROM, UGLJEN-DIOKSIDOM I TRAGOVIMA JONAMETALA) ČESTO SE MOGU PREDVIDETI IZ HEMIJSKESTRUKTURE SUPSTANCE.



4

DEGRADACIONI PROIZVOD(I)DEGRADACIONI PROIZVOD(I)NEČISTOĆA KOJA NASTAJE KAO REZULTAT HEMIJSKE PROMENEAKTIVNE SUPSTANCE, KOJA SE DEŠAVA TOKOM PROIZVODNJEI/ILI STARENJA GOTOVOG FARMACEUTSKOG PROIZVODA.

• SVETLOST,• TEMPERATURA,• pH,• PRISUSTVO VLAGE/VODE,• REAKCIJE SA POMOĆNIM SUPSTANCAMA IZ FORMULACIJE,

• REAKCIJE USLOVLJENE KONTAKTNOM AMBALAŽ

OM.

FIZIFIZIČČKE PROMENEKE PROMENE● Promene u veličini i obliku kristala ili aglomeracija suspendovanih

čestica lekovite supstance

•Paracetamol se obično dobija u oblikumonokliničnih prizmi kristalizacijom iz vode.

•Manje stabilan ortorombični polimorf je sa boljimfizičkim osobinama za presovanje u tablete.

POLIMORFNI OBLICIPARACETAMOLA

• POLIMORFIZAMPOLIMORFIZAMSPOSOBNOST SUPSTANCE DA POSTOJI U VIŠE KRISTALNIH OBLIKA,KOJI MOGU IMATI RAZLIČITE FIZIČKE I HEMIJSKE OSOBINE

▪ uticaj na brzinu rastvaranja lekovitesupstance, stabilnost, bioraspoloživost leka• polimorfni oblici (polimorf I, II...) mogu se

razlikovati po farmakološkoj aktivnosti (manjeaktivan, neaktivan) ili toksičnosti



5

PRIMER: NIFEDIPIN

SVETLOSTSVETLOST

fotosenzitivna jedinjenja – nestabilna na svetlost

-2H

[O]

derivat 1,4derivat 1,4--dihidropiridinadihidropiridina derivatderivat piridinapiridina

reakcija oksidacijereakcija oksidacije –– aromatizacijearomatizacijeIN VITROIN VITRO I IN VIVOI IN VIVO

fotosenzitivnost

CH3O

O

OH OH OH O

H3C

HO

H3C

OHOH

COOHH

OH

OH

O CH3

OHNH2

O

OHAmfotericin B

• konjugovana heptaenska struktura• NESTABILAN - TERMOLABILAN, FOTOSENZITIVAN



6

UTICAJ TEMPERATURE

•• BRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIBRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIČČKE PROMENEKE PROMENELEKOVA TOKOMLEKOVA TOKOM ČČUVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM.UVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM.

TERMOLABILNI PROIZVODI

• posebni zahtevi u pogledu čuvanja podrazumevaju odreñenetemperaturne intervale

• opšte napomene, č uvati na hladnom mestu , izbegavati zbognedovoljno preciznog tumačenja

• FARMAKOPEJA

U zamrzivaču ispod -15 °CU frižideru 2 °C do 8 °COhlañeno ili hladno 8 °C do 15 °CSobna temperatura 15 °C do 25 °C

pKa 7,7 slaba baza

pH < 3 – NESTABILANpH 3-7- najstabilniji

•Primenom odgovarajućih postupaka i uslova čuvanja potrebno je da se ograničiili, ako je mogućno, potpuno izbegne proces degradacije.

DiltiazemDiltiazem

nestabilan u uslovima skladištenjana VLAGU naročito!

VLAGAVLAGA



7

MATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADUMATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADU

KONTEJNERA i AMBALAKONTEJNERA i AMBALAŽŽUU

• MOGUĆNOST INTERAKCIJE LEKA I SUDA U KOJI SE LEKPAKUJE NE SME DA SE ZANEMARI

• STAKLENI SUDOVI ZA INJEKCIJE (NEUTRALNO STAKLO ILISPECIJALNO OBRAðENE POVRŠINE)

• PLASTIČNI KONTEJNERI ZA INJEKCIJE (DOVOLJNO TRANSPARENTNIDA OMOGUĆE VIZUELNU KONTROLU SADRŽAJA I DA ODGOVARAJUZAHTEVIMA ISPITIVANJA TOKSIČNOSTI I ADITIVA (NAROČITOMETALNIH ADITIVA).

• GUMENI ZATVARAČI (APSORBUJU LEKOVE I PRISUTNE KONZERVANSEIZ RASTVORA AKO NISU PRIPREMLJENI ZA TU SVRHU PRETHODNIMPOTAPANJEM U RASTVORE TIH SUPSTANCI)

HEMIJSKA STABILNOSTHEMIJSKA STABILNOST• sposobnost da lek zadrži svoj hemijski integritet

(nepromenjenu molekulsku strukturu)

OSNOVNI MEHANIZMI DEGRADACIJE:

•• HIDROLIZAHIDROLIZA•• OKSIDACIJAOKSIDACIJAKATALIZA TRAGOVIMA JONA METALA

• FOTOLIZA• OSTALO - RACEMIZACIJA



8

OKSIDACIJAOKSIDACIJAKISEONIK OO22 ii ••OO--OO••

(lan(lanččane reakcije,ane reakcije,katalizatori: svetkatalizatori: svetlost, toplota,lost, toplota, joni metala i pero joni metala i peroksidi)ksidi)

●● jedinjenja sa fenolnim FG jedinjenja sa fenolnim FG -- kateholamini (adrenalin, noradrenalin)kateholamini (adrenalin, noradrenalin)●● polinezasipolinezasiććena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E)ena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E)●● indol i lekovi koji u strukturi imaju indolno jezgro (lako se oksiduju,što se vidi po promeni boje jedinjenja, pa je najbolje da se čuvaju,u atmosferi azota, zaštićeno od atmosferskog kiseonika

Lekovi podloLekovi podložžni oksidacijini oksidaciji C-H veze ::etrietri (koji se(koji se oksidujuoksiduju dodo visokoeksplozivnihvisokoeksplozivnih peroksida),peroksida),alifatialifatiččnini aminiamini ii aldehidialdehidi (koji se lako(koji se lako oksidujuoksiduju dodo karboksilnihkarboksilnih kiselina ikiselina iperoksida)peroksida)

SULFOKSID(INAKTIVAN)

CH3

CH3

Cl CH3

CH3

Cl

OS

NN

S

NN

O

HLORPROMAZIN

OKSIDACIJAOKSIDACIJA



9

● SUPSTANCE OSETLJIVE NA SVETLOST - sudovi od tamnog stakla ilimetalni kontejneri da bi se sprečila fotohemijska degradacija

● SUPSTANCE NAROČITO OSETLJIVE NA OKSIDACIJU,PRISUSTVO VLAGE I UGLJEN-DIOKSIDA - u sudu u kome jevazduh zamenjen azotom ili argonom (inertna atmosfera)

● MANJE OSETLJIVE SUPSTANCE - čuvanje u hermetički zatvorenimsudovima.

● DODATAK ODGOVARAJUĆIH ANTIOKSIDANASAnpr. fenoli (butilovani hidroksitoluen, timol...).

● ODGOVARAJUĆI ADITIVI za neutralizaciju toksičnih proizvodaoksidacije (npr. stabilizacija hloroforma dodatkom etanola)

SPRESPREČČAVANJE DEGRADACIJE LEKAAVANJE DEGRADACIJE LEKA

ANTIOKSIDANSI I STABILIZATORITERC .BUTIL DERIVATI 4-HIDROKSITOLUENA I

4-HIDROKSIANIZOLA

OH

C(CH 3)3(H3C)3C

CH3

OH

OCH 3

C(CH 3)3

Butilovani hidroksitoluen(BHT)

Butilovani hidroksianizol

2,6-bis (1,1-dimetiletil)-4-metilfenol

(1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol



10

OO

C OH

CH2OH

H

OHHO

OO

C OH

CH2OH

H

OO

vitamin Caskorbinska kiselina dehidroaskorbinska kis.

endiol

upotreba: antioksidans u farmaceutskim formulacijama

napomena: TREBA NAPRAVITI RAZLIKU IZMEðU OKSIDACIJE I DISOCIJACIJEASKORBINSKE KISELINE (VITAMINA C)

C O

O

R estar aspirin, prokain

C O

O

ciklicni estar(lakton) varfarin, nistatin

C S

O

R tioestar spironolakton

C

O

NR2amid paracetamol, prokainamid

nikotinamid

C NH

O

ciklicni amid(laktam) penicilini, cefalosporini

FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEFUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽŽU HIDROLIZIU HIDROLIZI

H I D

R

O L I Z

A

H I D

R

O L I Z

A



11

OC NH

C

O

imid fenitoin, barbituratiriboflavin

O C NH

O

R

karbamati (uretani) karbahol, neostigminkarbimazol

C

N-Rimin diazepam, pralidoksin

O

C

OR

acetal digoksin, aldosteron

O

C tioacetal linkomicin, klindamicin

SR


R O SO3H sulfatni estar heparin

R NH SO3H

R O PO3H fosfatni estar triklofos-Na

sulfamat




12

COH

O C CH3

O

O

COH

OH

O

+ CH3 C

O

OH

aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina

karakterističan miris

HIDROLIZA ASPIRINA neadekvatnoneadekvatno ččuvanjeuvanje

HIDROLITIHIDROLITIČČKO CEPANJE ESTARAKO CEPANJE ESTARA

RR11--COCO--OROR22 →→ RR11--COCO--OH + HOOH + HO--RR22

(primeri: PROKAIN, ASPIRIN, HIDROKORTIZON-ACETAT, PIVAMPICILIN,KOKAIN, ATROPIN, SUKSAMETONIJUM-HLORID...)

HIDROLITIHIDROLITIČČKO CEPANJE AMIDAKO CEPANJE AMIDA

hidrolitičko cepanje C-N- veze - primarni, sekundarni i tercijarni amidi, ureidi,

hidrazidi i laktami (indometacin, lidokain, izonijazid, hloramfenikol...).

N

O

H

CH3

CH3

ON

SH H

COOH

H+

C

C

COOH

NH2H

CH3

CH3

HS

C N C C

O

H

H

COOH

HO

+. .

penicilamin acilpenaldinska kiselina

Kiselo katalizovano cepanje ß-laktam antibiotika (benzilpenicilin-kalijum)

R C NR1

R2

R C

O

OH + NR1

R2

H



13

HEMIJSKA NESTABILNOST LEKOVAHEMIJSKA NESTABILNOST LEKOVA

REAKCIJE DEGRADACIJEREAKCIJE DEGRADACIJEPRIKAZANE ZA POJEDINE KLASEPRIKAZANE ZA POJEDINE KLASE

JEDINJENJAJEDINJENJA

• VISOKOLIPOFILNA I HEMIJSKI SLABO REAKTIVNA JEDINJENJA

• NEPOSTOJANJE (POMANJKANJE) HEMIJSKE REAKTIVNOSTI IN VITRO DOPRINOSI IN VIVO STABILNOSTI

• ZNAČAJNA HEMIJSKA REAKCIJA KOJOJ PODLEŽU METILENHLORID,HLOROFORM, KAO I NEKA DRUGA POLIHALOGENOVANA JEDINJENJADEŠAVA SE U PRISUSTVU KISEONIKA I TOPLOTE.

• HLOROFORM U FOZGEN - REAKTIVNO I TOKSIČNO JEDINJENJE(MALE KOLIČINE ALKOHOLA - NETOKSIČAN KARBONAT)

etanol

CHCl3 + 1/2 O2 (toplota) → ClCOCl → C2H5-O-CO-O-C2H5fozgen etilkarbonat

HALOGENOVANI UGLJOVODONICIHALOGENOVANI UGLJOVODONICI



14

● alkoholna funkcionalna grupa je relativno stabilna (sa farmaceutskogstanovišta).

• Oksidacija alkohola in vitro se obično ne susreće zbog limitiranogbroja oksidacionih agenasa koji se koriste u farmaceutske svrhe.

1o alkohol → aldehid → kiselina2o alkohol → keton3o alkohol → stabilan prema oksidaciji

• Shelf Conditions (in vitro ) – nema hemijskih reakcija

alkoholi su in vitro stabilni

● jedini izuzetak se javlja kod alkohola u prisustvu jakog oksidacionog sredstva

ALKOHOLIALKOHOLI

N

COOHO

HS

CH3H

[O]

NN

CC OO OO HH

O O

SS

CC HH 33

TIOLITIOLI



15

OH +

O

O

O

O

O2

p -hinon

o -hinonfenol

FENOLI SU PODLOŽNI OKSIDACIJI NA VAZDUHU,ŠTO REZULTUJE GRAðENJEM HINONA.

FENOL SE MOŽE OKSIDISATI MOLEKULSKIM KISEONIKOMDO ORTO- I PARA-HINON-a

FENOLIFENOLI

● Značajna je i pH vrednost - fenoksidni jon (alkalni pH) može selako oksidisati do fenoksi radikala

OH

NO2

CH2

OH

OH

O

NO2

CH2

OH

OH

O

OH

NO2

CH2

OH

O

O

orO2

ortho quinoneo - hinon

FENOLIFENOLI

*U ovom primeru, para-hinon se ne formira jer je p-položaj zauzet supstituentom.

ili

PRIMER:PRIMER:



16

FENOLIFENOLI

OH

kateholol

OH

OH

OH

rezorcinol

mm--difenolidifenoli ((rezorcinolrezorcinol))stabilni prema reakcijama oksidacijestabilni prema reakcijama oksidacije

oo--difenolidifenoli ((kateholikateholi))VEOMA NESTABILNIVEOMA NESTABILNIPREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJEPREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJE

PRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINIPRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINI• beli kristali koji potamne nakon izlaganja vazduhu• adrenalin u kontaktu sa vazduhom gradi crveniadrenohrom, koji može dalje polimerizovati do crnog jedinjenja strukture slične melaninu.• ako su injekcije adrenalina obojene ne smeju seupotrebiti.• formulacije na niskim pH (kisela sredina, pH oko 3).

MEHANIZAMMEHANIZAMOKSIDACIJEOKSIDACIJE

KKATEHOLAMINAATEHOLAMINA leukoleuko oblikoblik -- adrenohromadrenohrom

adrenohromadrenohrom -- crveno obojencrveno obojen



17

ETRIETRI

• HEMIJSKI ETRI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI (STABILNI)

• Etrima treba rukovati tako da se minimizira kontakt sa kiseonikom.• Dodatak antioksidanasa, kao što je metalni bakar, koji reaguje sa

kiseonikom, služi kao prevencija ove nestabilnosti.

• ETRI PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA.

Compound A

O

HO CH2-O-CH2-CH3

OHO O

HO CH2-O-CH-CH3

O OHorair (O2)

Peroxide

JEDINJENJE SAETARSKOM FG

PEROKSIDPEROKSID

vazduh ili

O

H3COH

OH

ETARSKA FUNKCIONALNA GRUPA JE STABILNA“ON THE SHELF” - IN VITRO I IN VIVO .

* ETRI U GASOVITOM ILI TEČNOM STANJUPODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA, ALISU U ČVRSTOM AGREGATNOM STANJUSTABILNI.

Tetrahidrofuran se lako oksidiše u prisustvu vazduha, dajući perokside islično većini etara, takoñe se mora zaštititi od atmosferskog kiseonika.



18

EPOKSIDIEPOKSIDIO

+ X

H

OH

X

O

+H

OH

OH

H2O

● prsten je visokonapet, lako se otvara u prisustvu kiselina ili baza● Lekovi sa epoksidnim prstenom su veoma reaktivni, kako in vitro tako i in vivo

- reagovaće sa nukleofilom (Nu:) u prisustvu kiseline ili sa bazom, koja delujekao nukleofil, dajući jedinjenje otvorenog lanca.

KISELO- ILI BAZNO KATALIZOVANAREAKCIJA OTVARANJA EPOKSIDNOG PRSTENA

ALDEHIDI I KETONI• KETONI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI• ALDEHIDI SE LAKO OKSIDUJU DO KARBOKSILNIH KISELINA

JEDINJENJA SA ALDEHIDNOM GRUPOM SE MORAJU ZAŠTITITI ODATMOSFERSKOG KISEONIKA

• ALDEHIDI MALE MOLEKULSKE MASE PODLEŽU REAKCIJAMAPOLIMERIZACIJE DO CIKLIČNIH TRIMERA

•Aldehidi su podložni oksidaciji dejstvom kiseonika do karboksilnih kiselina.• Ovo jedinjenje podleže i grañenju peroksida, koje predstavlja primer zain vitro i in vivo nestabilnost.

CHO

--COOHCOOH

in vitro i

in vivoRETINAL



19

HEMIACETALI, ACETALI,HEMIACETALI, ACETALI,

HEMIKETALI I KETALIHEMIKETALI I KETALI• HEMIACETAL (POLUACETAL) JE NESTABILAN U VODENIM

RASTVORIMA, NEZAVISNO OD pH.• ACETALI su stabilni u vodenom rastvoru, pri neutralnom ili baznom

pH, ali su NESTABILNI U KISELOJ SREDINI, uz povratnukonverziju do aldehida.

*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika.Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležu hidrolizi do ketona i alkohola.

O

OO

OH

HH2C

HO

H

H

H3C

CH3

hemiacetalketal

O

OH

COOH

HOH

OHO

O O

H3C

O

OHO NH2

OH

H3C

H

H

Natamicin

sadrži makrociklus od 26 atomatetraenski hromofor, poluacetal, nestabilan



20

KARBOKSILNE KISELINEKARBOKSILNE KISELINEreaktivnost prema bazamareaktivnost prema bazama

● sa bazama daju soli● interakcija soli sa vodom preko jon-dipol vezivanja● soli nagrañene reakcijom karboksilnih kiselina sa NaOH,

KOH ili amonijum-hidroksidom pokazuju veliko povećanjerastvorljivosti, dok su soli nagrañene sa teškim metalimarelativno nerastvorljive.

● dodatkom kiseline rastvoru soli regeneriše se karboksilnakiselina (kako je slobodna kiselina manje rastvorljiva od

soli, može doći do njenog taloženja - značajna hemijskainkompatibilija)

ESTRI•• LAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINELAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINE

• ESTRI SU POSEBNO PODLOŽNI BAZNO-KATALIZOVANOJHIDROLIZI, ALI TAKOðE HIDROLIZUJU I U PRISUSTVUKISELINE I VODE.

• ESTRI NESTABILNI U BAZNOJ SREDINI IN VITRO MORAJU SEZAŠTITITI OD JAKO ALKALNIH USLOVA.

PROIZVOD HIDROLIZE ZAVISI OD PRIMENJENIHUSLOVA REAKCIJE:

KISELA CH3COOCH3 + H+/H2O CH3COOH + CH3OH

BAZNA CH3COOCH3 + NaOH —> CH3COO‾ Na+ + CH3OH



21

AMIDI

• AMIDI SU RELATIVNO STABILNIRELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA,BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.

• ZNAČAJNO POVEĆANJE STABILNOSTI AMIDA NADESTRIMA KORISTI SE KAO PREDNOST PRI PRIPREMILEKOVA SA PRODUŽENIM DELOVANJEM.

OPŠTA REAKCIJA:CH

3CONH

2+ H

2O —> CH

3COOH + NH

3

kiselaCH3CONH2 + H2O + HCl —> CH3COOH + NH4Cl

baznaCH3CONH2 + NaOH —> CH3COONa + NH3

HHIIDROLDROLIZA AMIDAIZA AMIDA

ββ--LAKTAMLAKTAM

• LAKA HIDROLIZA, POD DEJSTVOM KISELINA ili BAZA,ZBOG ZNAČAJNE ENERGIJE NAPONA U OVOM MOLEKULU

N

O

H ili OH-/ H2Ob- laktamaze HN

O OH

hidroliza β-laktama

*Hidroliza β-laktama je veliki problem koji se javlja kod mnogih penicilina i cefalosporina.



22

N

S

O

CH3

CH3

COOH

N

H HH

C

O

R

CH

COOH

CN

H

C

O

R

O

H

C

C

NH2

H

HS

CH3

CH3

COOH

d+

d-

+

ACILPENALDINSKA KISELINA PENICILAMIN

H+

PENICILINI

PENICILINI - STABILNOST

N

S

O

CH3

CH3

COOH

N

H HH

C

O

R

d+

d-C HN

S CH3

CH3

COOH

N

H HH

C

O

R

O

OH

OH (N) R NH2

HOH

ACILPENICILOINSKA KISELINA

DEKARBOKSILACIJA

HIDROLITIČKE REAKCIJE



23

C

C

O

O

O

N

CH2CH2CH3

CH2CH2CH3

H

Acid or

Base

C

C

O

O

O

N

H

CH2CH2CH3

H

CH2CH2CH3HO+kiselina

ili baza

PRIMER: objasnite hem. stabilnost prikazanog jedinjenja

KARBONATI i KARBAMATIKARBONATI i KARBAMATI

• slično estrima - KARBONATI I KARBAMATI SU NESTABILNIU KISELIM I BAZNIM USLOVIMA

• Derivati uree, koji su sličniji amidima, su relativno nereaktivna jedinjenja (objašnjenje kao za amide)

O

OO-R'

-R

ili OH /H2O

H/H2O

H-O-R1 + nestabilanR-O-CO-OH R-OH + CO2

karbonat

O

O

-R

NR'

karbamat

OH /H2O

H/H2O

iliR-OH + HO-CO-NH-R1

H

H-NH-R1 + CO2

derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza



24

PRIMER: Pomoću hemijskih struktura predvidite in vitro nestabilnost koja semože očekivati za dato jedinjenje u rastvoru NaOH i rastvoru HCl na sobnoj ot.

Jedinjenje AO

N

OO

O

O

CH3

O

H

HH

H or OH /H2O

ON

OHOH

O

CH3

O

H

HH

+CO2

H or OH /H2O

HO

C

N

OO

O

O

CH3

O

H

HH

OH

hidrolizaestra/laktona hidroliza

karbonata

*Estarska i karbonatna FG su podložne hidrolizi u kiselim ili baznim uslovima

PRIMER: IN VITRO nestabilnosti prikazanog jedinjenja, koje se mogu očekivatiu rastvoru HCl i rastvoru NaOH.

H2N C

O

O CH2 C

CH2CH2CH3

CH3

CH2 O C

O

NH2

HCl/H2O NaOH/H2O

HO CH2 C

CH2CH2CH3

CH3

CH2 OHH2N C

O

O H H2N C

O

O CH2+ +

CO2 + H2ONH3

H



25

OksazolidinOksazolidin--22--ononii - ciklični analozi karbamata

OHN

O

H3O

ili OH

NH2

OH

+ CO2

KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDINKISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDIN--22--ONAONA

SLIČNO EPOKSIDIMA - POD VELIKIM NAPONOM

ZBOG VISOKE REAKTIVNOSTI, AZIRIDIN REAGUJESA MNOGIM NUKLEOFILIMA, UKLJUČUJUĆI VODU

AZIRIDIN KAO REAKTIVNI INTERMEDIJER NASTAO IZ MEHLORETAMINA

AZIRIDINI

CH3-N

Cl

Cl

N

H3C

Cl

Cl-

nukleofil voda

Nukl

N CH3

Cl

CH3 N

OH

Cl

Lek mehloretamin imakratak poluživot kada serastvori u vodi, nagrañeniaziridinijum jon, reaguje savodom dajući alkohol koji jebez biološke aktivnosti.



26

KUMARINI

• MOLEKUL KUMARINA SADRŽI INTRAMOLEKULSKI ESTAR-LAKTON

O O

H ili OH / H2O

OH

COOH

KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA KUMARINA

1

23

456

7

8

910 11 12

12a

OH OHO O

CONH2

OH

N

OHHH

H 3C OH

H 3C CH 3

PRIMER: TETRACIKLINTETRACIKLIN

4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.





28

PRIMER:PRIMER:REZERPINREZERPIN

NH

N

H

H

H

H3CO

O

O

OCH3

O

OC H3

OC H3

OC H3

H3CO

1617

18

STABILNOST STABILNOST REZERPINAREZERPINA

OH-

REZERPINSKAREZERPINSKAKISELINAKISELINA

H

H

H3CO

O

O

OCH3

O

OCH3

OCH3

OCH3

1617

18

H

H

HO

O

OH

OCH3

1617

18



29

UVO2

33--epiepi

O2

3,43,4 –– dehidrodehidroderivatderivat

NH

N

HH3CO

NN

H3CONH

N

HH3CO

STABILNOST

REZERPINA

PRIMERI ZA VEPRIMERI ZA VEŽŽBANJEBANJE

PRIMER• Identifikujte prisutne FG i heterocikluse u molekulu mitomicina C.• Označite koje su FG ili heterociklusi u mitomicinu C bazni, kiseli ili

neutralni.• Koje grupe u molekulu su podložne hidrolizi katalizovanoj bazom?

Nacrtajte proizvode svake od reakcija.

N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2

H2N

H3C



30

PRIMERI ZA VEŽBANJE

O

CH3

O

OH

HN

O

OH

CH3

CH3

O

CH3

H3CO

OHO

O

H2N

CH3

O1 2

3

456

78

Objasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzirprisutne FG i predložite uslove čuvanja ovog jedinjenja

PRIMER: Jedno od prikazanih jedinjenja je stabilno u vodenom rastvorupod uobičajenim uslovima. Koje je to jedinjenje? Objasnite!

HO

NH

CH3

O

N

COOHO

HS

CH3H

OH

O

HS

HN CH3

O

A

B C



31

OBJASNITE MOGUĆE REAKCIJE DEGRADACIJE ZA PRIKAZANA JEDINJENJA

NCH3

H

H

H

COOCH3

H

O C

O

NCH3

H

H

H OH

COOH

H

12

3

45

6

7+

+

H O CH3

HOOC

8

O CH3

H2N

O

O N CH3

O

CH3H2N

CH3

CH3

O

N

HN

CH3

CH3

AB

C

E F

D

O O

CH3

NO2

OH

O

O O

OH

CH3

O

OH

HO CH 3

G H

J

O

O

CH3H3C

N

CH3

CH3

H2N

O O

OH OH

O O

O O CH3

I

K



32

Objasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzirprisutne FG i predložite uslove čuvanja ovog jedinjenja

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, LippincottWilliams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.

● Gareth Thomas,Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.● Thomas Nogrady,

Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet,

Beograd, 2005.● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski

fakultet, Beograd, 2006.● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu

nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb,

1989.● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet,

Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.



PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction toMedicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins,2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.

Documents

HEMIJSKA STABILNOST LEKA