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Dra. Noelia Martínez Jáñez
Servicio de Oncología Médica
12-Julio-2017
PAPEL DE LAS PLATAFORMAS GENÓMICAS PARA HT o QT EN CANCER DE MAMA:
A FAVOR….
• IMPRESCINDIBLE…..
Que es o se considera tan necesario que no se puede prescindir de él o no se puede dejar de tener en consideración.
PAPEL DE LAS PLATAFORMAS GENÓMICAS PARA HT o QT EN CANCER DE MAMA:
A FAVOR….
• La mortalidad del cáncer de mama ha descendido un 2.3% anualmente desde 1990.
Source: Breast Cancer Facts and Figures 2005-2006 National Center for Health Statistics data as analyzed by NCI
• El descenso es fundamentanmetne por detección precoz y los nuevos tratamientos
• 25.000 diagnósticos anuales……15.000 (60%) luminales….7.500 (50%) ganglios negativos.
• Importante beneficio de la HT.
• Escaso beneficio absoluto de la QT (~3-5%).
• Recomendación de QT en tumores mayores de 1 cm.
2017: Problema CM Luminal, RH+, HER2-, sin afectación ganglionar….
CLASIFICACIÓN AP
TRIPLE NEGATIVO LUMINAL HER 2+
Goldhirsch A, et al.Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert
Consensus
on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol. 2009
FACTORES PRONÓSTICOS
Tamaño del tumor
Estado de los ganglios
linfáticos
Tipo histológico del
tumor
Grado nuclear
Ki 67
Receptores
hormonales
HER2
FACTORES PREDICTIVOS
Receptores
hormonales
HER2
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE
Eliminar micrometás
tasis
Disminuir riesgo de
recurrencia local y
sistémica
Prolongar la SLE
Prolongar la SG
Hunt, Robb. Breast Cancer. Springer Science.
2ª Edición 2008
OTRAS HERRAMIENTAS…..
OTRAS HERRAMIENTAS…..
Decisión: sin terapia adyuvante
24% pacientes libres de enfermedad a 10 años
75% pacientes recaen
1% pacientes mueren de otras causas
Decisión: quimioterapia
32% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia
Decisión: terapia combinada
46% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia
19% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia
Decisión: terapia hormonal
Decisión: sin terapia adyuvante
60% pacientes libres de enfermedad a 10 años
13% pacientes recaen
27% pacientes mueren de otras causas
6% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia
Decisión: terapia hormonal
Decisión: quimioterapia
3% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia
7% pacientes libres de enfermedad gracias a terapia
Decisión: terapia combinada
Caso A (paciente de mal pronóstico)
Caso B (paciente de buen pronóstico)
Caso A: paciente de 45 años, RE+, G3, 1cm < T > 2 cm, 4-9 ganglios afectos y salud general excelente (QT: régimen de tercera generación). Caso B: paciente de 75 años, RE+, G1,< 1 cm, N0 (QT: antraciclinas > 4ciclo > 2 agentes).
DECISIÓN DE TRATAMIENTO SISTÉMICO
Sutipos moleculares
• RE, RP, HER2 y Ki67
Edad
Comorbilidad
es
Tamaño y
Grado
tumoral
Estado
Gangionar
Estado
menopaúsico
Decisión del
paciente
Edad
Comorbilidad
Estado menopaúsico
Decisión del paciente
Perfiles génicos
Factores
Predictivos
Factores
Pronósticos
Guías clínicas TRATAMIENTO ADYUVANTE
INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS
INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS
INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS
INDICACIONES DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS
Cáncer de mama operado GN- o micrometástasis.
RE+.
HER2-.
T1c ó T1a/b G-III o Ki 67%>13%.
<70 años y sin comorbilidades mayores.
ECOG 0-1.
Sin contraindicación para recibir QT.
2012
PLATAFORMAS
Test genómico
Oncotype DX
Mamma Print
PAM50 Endo predict
BCI GGI Rotterdam signature
Genes 16+5 70 50+5 8+3 2+5 97/8 76
Tipo muestra
FFPE Congelado FFPE
FFPE FFPE FFPE Congelado FFPE
Congelado
Análisis central central local local central central central
Resultado
RS Continuo
Bajo/alto ROR Continuo
Subgrupos
Bajo/alto
Continuo
Bajo/alto
Bajo/alto
302 pacientes de 5 centros (3
países)
< 61 años
Tumor < 5 cm (T1-T2)
N0
Sin tratamiento adyuvante
Seguimiento medio: 13,7 años
MAMMAPRINT®
Necesidad de nivel de evidencia IA. TRANSBIG, del grupo BIG (Breast International Group) y coordinado por la EORTC. Inicia su diseño en febrero de 2007. Inicialmente N0 pero tras resultados estudios prospectivos, se incluyeron N1. Comparación con criterios clínicos: Adjuvant!Online. Hipótesis: Reducir 10-20% el Nº de pacientes con Qt, sin impacto en el pronóstico
Comprobar que las pacientes con ALTO RIESGO CLÍNICO (c-High) y BAJO RIESGO MOLECULAR (g-Low) podrían evitar la Qt con una tasa de “Supervivencia libre de metástasis a distancia” (DMFS) a 5 años con un límite de “No Inferioridad” ≥ 92%.
Fase 3 Aleatorizado PROSPECTIVO 6693 pacientes 112 hospitales 9 países europeos
N0-N1 En comparación con Adjuvant!Online
ANTRACICLINAS VS DOCETAXEL + CAPECITABINA
TAMOXIFENO/LETROZOL VS LETROZOL
C M C M C M C M
Edad media 55 55 55 53
RE+ 99.9% 97.4% 90.4% 60.2%
IHQ 96% Luminal HER2+ 4%
91% Luminal HER2+ 8%
TN 1%
79% Luminal HER2+ 12%
TN 9%
50% Luminal HER2+ 19%
TN 31%
Grado 1-2: 98% 2-3: 94% 1-2: 85% 3: 76%
N+ 6% 48% 2% 26%
Tam>2cm 4% 58% 2% 48%
Tratamiento No Qt R R Qt
23% 9% 55% 13%
OBJETIVO PRIMARIO: Límite inferior del IC 95% por lo menos del 92%
DMFS 94.7% IC 95% (92.5-96.2)
En las cH/gL se puede evitar la QT sin afectar la DMFS
ONCOTYPE DX®
668 pacientes RE+, GN-
Tratadas con tamoxifeno
Seguimiento medio >10
años
ONCOTYPE DX®
P < 0.00001 668 patients
Sparano et al. N Engl J Med. 2015.
Oncotype DX Assay
Secondary Study Group RS <11
~29% of Population
Arm A Hormonal Therapy
Alone N=1626 (16.1%)
Primary Study Group
RS 11-25 ~44% of Population
Randomize
N=6885 (68.4%)
Secondary Study Group
RS >25 ~27% of Population
Arm D Chemotherapy Plus Hormonal Therapy N=1520 (15.5%)
Eligible 10,253 pts
prospectively enrolled
(2006-2010)
RS: Recurrence Score® result
Published in
NEJM 2015
Patients in Arm A
were predominantly
treated with AI (59%)
and tamoxifen (34%) Arm B
Hormonal Therapy Alone
Arm C Chemotherapy Plus Hormonal Therapy
Study Arms for Primary Analysis
To be reported at a later date
Slide 27 Sparano et al. N Engl J Med. 2015.
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
1.00
0.95
0.90
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1.00
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0 12 24 36 48 60
Months
1.00
0.95
0.90
0.85
0.80
0 12 24 36 48 60
Months
5-year iDFS Rate
93.8% (95% CI 92.4%, 94.9%)
5-year RFI Rate
98.7% (95% CI 97.9%, 99.2%)
5-year DRFI Rate
99.3% (95% CI 98.7%, 99.6%)
5-year OS Rate
98.0% (95% CI 97.1%, 98.6%)
Dis
ea
se
-fre
e
su
rviv
al p
rob
ab
ility
Re
cu
rre
nce
-fre
e
in
terv
al p
rob
ab
ility
Dis
tan
t re
cu
rre
nce
-fre
e
inte
rva
l p
rob
ab
ility
O
ve
rall
su
rviv
al p
rob
ab
ility
Number of events: 88 iDFS events and 30 deaths within 5 years of registration, including 18 recurrences (10 distant as first
event), 15 second primary breast cancers, 43 other second primary cancers, 12 deaths without another event
0 12 24 36 48 60
Months
0.00 0.00
0.00 0.00
Slide 28
1702 pacientes EC fase III ABCSG6, ABCSG8
Tumor < 5 cm (T1-T2)
N0 y N1
Solo terapia endocrina durante 5 años.
Seguimiento medio > 10 años.
ENDOPREDICT®
Slide 29
ENDOPREDICT®
Slide 30
PROSIGNA®
786 pacientes Tumor < 5 cm (T1-T4)
N0-2
Solo terapia endocrina durante 5 años.
Seguimiento medio > 20 años.
Slide 31
PROSIGNA®
UTILIDAD DE LAS PLATAFORMAS GÉNICAS
EVITAR EFECTOS DE LA QT
Náuseas.
Vómitos.
Mielodepresión.
Estomatitis.
Alopecia.
Diarrea.
Tromboembolismo.
Mialgias.
Neropatía.
Astemia.una variedad
Cardiotoxicidad 10-15%
Segundas neoplasias:
hematológicas 5-10%.
Deterioro cognitivo-
neutoxicidad.
Infertiidad.
Menopausia precoz.
Sexualidad.
Alopecias irreversibles.
Agudos Crónicos
CAMBIO DE DECISÓN CLINICA DE MAMMAPRINT®
UTILIDAD CLINICA DE MAMMAPRINT®
46% de reducción de la prescripción de QT en C-high
CAMBIO DE DECISIÓN CLINICA DE ONCOTYPE DX®
CAMBIO DE DECISIÓN CLINICA DE ONCOTYPE DX®
ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN PUBLICADO
37 estudios demuestra que el resultado de los test genómicos
modifica la decisión final de tratamiento en el 33,3 % de los
casos reduciendo la prescripción de QT en un 17 %.
No se ha encontrado ningún estudio en la literatura que valore
ambos test genómicos de forma conjunta.
Reclutadas de forma prospectiva y comparten unas
características clínicas comunes. Sin embargo, el análisis de la
mayoría de los estudios seleccionados se realizó de forma
retrospectiva.
Los estudios realizados con un número reducido de pacientes
pueden infra estimar la utilidad clínica de los test genómicos a
pacientes con una variedad muy heterogénea de tumores.
ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN PUBLICADO
ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN ESPAÑA
El análisis conjunto de los 7 estudios demuestra que los
test genómicos modifican la decisión final de tratamiento
en el 39,5 %.
Reducción la prescripción de QT en un 32 %.
entes con una variedad muy heterogénea de tumores.
EXPERIENCIA DE PLATAFORMAS GENÓMICAS
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
H. RAMON YCAJAL H. LA PAZ
82
39
NUMERO DE PACIENTES ESTUDIADOS
FRECUENCIA PORCENTAJE
BAJO 66 55%
ALTO 55 45%
TOTAL 121 100%
MAMMAPRINT®
Variable
Resultado MammaPrint®
Bajo riesgo
(n = 66)
Alto riesgo
(n = 55)
n (%) n (%)
Edad* 56,3 (9,8)
33-72
57,1 (8,9)
36-73
Premenopausia
No 47 (71,2) 41 (74,6)
Si 19 (28,8) 14 (25,5)
T
1 53 (81,5) 39 (73,6)
2 12 (18,5) 14 (26,4)
N
0 54 (84,4) 41 (75,9)
1 10 (15,6) 13 (24,1)
Grado
I 19 (28,8) 4 (7,3)
II 40 (60,6) 31 (56,4)
III 6 (9,1) 20 (36,4)
RE
Negativo 0 (0) 0 (0)
Positivo 66 (100) 55 (100)
Ki67
< 20% 53 (82,8) 21 (38,9)
≥ 20% 11 (17,2) 33 (61,1)
RP
Negativo 10 (15,4) 9 (16,4)
Positivo (< 20%) 7 (10,8) 4 (7,3)
Positivo (≥ 20%) 48 (73,9) 42 (76,4)
ILV
No 52 (89,7) 45 (84,9)
Sí 6 (10,3) 8 (15,1)
Quimioterapia
No 55 (83,3) 11 (20,0)
Sí 11 (16,7) 44 (80,0)
EXPERIENCIA DE PLATAFORMAS GENÓMICAS
45% 55% 61% 39%
Decisión previa Decisión posterior
TRAS
RESULTADO
TEST
Quimioterapia
Hormonoterapia
ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN 121 Pts MAMMAPRINT®
ANÁLISIS DEL CAMBIO DE DECISIÓN 121 Pts MAMMAPRINT®
TOTAL 121
SIN
CAMBIOS 66
DE QT A
HT 37
DE HT A
QT 18
CAMBIO DE DECISIÓN: BAJO RIESGO
17%
83%
Decisión previa Decisión posterior
TRAS
RESULTADO
TEST
Quimioterapia
Hormonoterapia
CAMBIO DE DECISIÓN: ALTO RIESGO
16%
84%
20%
80%
Decisión posterior Decisión previa
TRAS
RESULTADO
TEST
Quimioterapia
Hormonoterapia
FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENETICOS
FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENETICOS
Son tests distintos. Con distintos genes. y con training datasets distintos. Porque iban a ser iguales?
FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENETICOS
313 pacientes. <3 cm y N+(1-9) o > 3 cm N –.
Oncotype DX®. Prosigna® MammaPrint®, MammaTyper®,NexCourse
BreastTM (IHC4-AQUA®) e IHC4 convencional (IHC4).
FALTA DE CONCORDANCIA ENTRE LOS TEST GENÉTICOS
BAJO
RIESGO OPTIMA
Oncotype DX® 82%
MammaPrint® 61%
NexCourse
BreastTM 61%
Prosigna® 65%
IHC4 72%
Índice Kappa
0,40
40% de los tumores fueron
clasificados uniformemente de
bajo/riesgo intermedio.
60% fueron asignados a
diferentes categorías, con el
resto de perfiles.
MODERADO
CONCLUSIONES
•No existe “El Modelo Pronóstico” perfecto.”
•Los factores anatomo-patológicos clásicos, son
pronósticos consistentes.
¡¡ No hay que ignóralos¡¡
2
CONCLUSIONES
• Como clínicos debemos ser capaces de incorporar la información clínico/patológica y molecular a la hora de tomar decisiones:
– Ya somos capaces de identificar un grupo de pacientes de tan bajo riesgo, que no se justifican los riesgos de la quimioterapia
3
CONCLUSIONES
• La información molecular es fiable: es capaz
de identificar a pacientes de bajo riesgo con
factores de mal pronostico clásico según
recomendaciones de St. Gallen. e incluso
predicen el riesgo de metastasis a cinco años
mejor que los demás factores clínicos
independientes
4
CONCLUSIONES
• Las PLATAFORMAS GENÓMICAS son IMPRESCINDIBLEs….. (no se puede dejar de tener en consideración)
• CM luminal T1-2 N1MO, sin factores de buen pronóstico A-P clásicos.
5