PrevenciPrevencióónn del del desarrollodesarrollo de de lesilesióónnorgorgáánicanica en los en los diferentesdiferentes estadestadííosos

del continuum cardiodel continuum cardio--renalrenal

PrevenciPrevencióónn de la de la progresiprogresióónn y y regresiregresióónn de la de la lesilesióónn orgorgáánicanica

Alejandro de la SierraServicio de Medicina Interna

Hospital Mutua TerrassaUniversidad de Barcelona. España

Oviedo, 19-11-2010

Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal

Evento Cardiovascular, 

ICC

Lesión subclínicade órganos diana

Hipertensióny otros factores

de riesgocardiovascular

Predisposición genéticaEstilo de vida

MUERTE

Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244

Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal

Evento Cardiovascular, 

ICC

Lesión subclínicade órganos diana

Hipertensióny otros factores

de riesgocardiovascular

Predisposición genéticaEstilo de vida

MUERTE

Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244

WhatWhat has has beenbeen achievedachieved withwith RAS RAS blockadeblockade? (? (StageStage 3: 3: patientspatients withwith overtovert CV CV

oror renal renal diseasedisease))

• Reduction of mortality/morbidity/loss offunction in– CHF

• CONSENSUS, SOLVD, ATLAS, VAL-HEFT, CHARM

– Post-MI with LVD• SAVE, SOLVD, AIRE, TRACE, OPTIMAAL, VALIANT

– Stroke ????:• PROGRESS, MOSES

– Mixed CV diseases• HOPE, ONTARGET, TRANSCEND

– Nephropaties (diabetic and non-diabetic)• IDNT, RENAAL, AASK

ConclusiConclusióónn• IECA o ARA-2 reducen la mortalidad/morbilidad/deterioro

funcional en una amplia variedad de pacientes con enfermedad cardiovascular o renal establecida

• En pacientes que intoleran los IECA, el tratamiento con ARA-2 es beneficioso (CHARM-Alternativo; TRANSCEND)

¿¿QuQuéé queda por responder?queda por responder?• IECA vs ARA-2

• IECA + ARA-2

ONTARGET: Time to Primary OutcomeONTARGET: Time to Primary Outcome

Years of Follow-up

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es

TelmisartanRamipril

0.0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

TelmisartanRamipril

# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5T 8542 8177 7778 7420 7051 4575R 8576 8214 7832 7472 7093 4562

0 1 2 3 4

ONTARGET: Time to Permanent Discontinuation of Study Medication

Years of Follow-up

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 1 2 3 4

TelmisartanRamipril

# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5

T 8542 7953 7384 6909 6481 4122R 8576 7796 7165 6682 6255 3922

CHARMCHARM--Added:Added: Primary outcomePrimary outcomeCV CV deathdeath or CHF hospitalisationor CHF hospitalisation

0 1 2 3 years0

10

20

30

40

50

Placebo

Candesartan

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010

483 (37.9%)538 (42.3%)

%

Number at riskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 422

3.5

ONTARGET: Time to Primary OutcomeONTARGET: Time to Primary Outcome

Years of Follow-up

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Rat

es

0.0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0 1 2 3 4

RamiprilTel. & Ram.

# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5

R 8576 8214 7832 7472 7093 4562T&R8502 8133 7738 7375 7022 4467

Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiovascularcardiovascular

Evento Cardiovascular, 

ICC

Lesión subclínicade órganos diana

Hipertensióny otros factores

de riesgocardiovascular

Predisposición genéticaEstilo de vida

MUERTE

Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244

WhatWhat has has beenbeen achievedachieved withwith RAS RAS blockadeblockade? (? (StageStage 2: 2: patientspatients withwith silentsilent

targettarget organorgan damagedamage))

• Reduction of mortality/morbidity/TOD progression– Diabetic nephropathy

• IRMA-2, MARVAL

– Hypertension with LVH• LIFE

– Diabetes with other RF or TOD• HOPE, ONTARGET, TRANSCEND

¿¿QuQuéé queda por responder?queda por responder?

• ¿Cuál es la mejor estrategia para optimizar la regresión/disminución de la progresión de la albuminuria?

• ¿La prevención en la progresión o la regresión de la albuminuria se acompaña de una prevención de la progresión de la enfermedad renal o de una reducción de episodios cardiovasculares?

DROP Study: Proportion of Patients Who Returned to NormalisationDROP Study: Proportion of Patients Who Returned to Normalisationof UAER (<20 of UAER (<20 µµg/min) at Week 30*g/min) at Week 30*

12.4

19.2

24.3†

0

5

10

15

20

25

30Valsartan 160 mg (n=130)Valsartan 320 mg (n=130)Valsartan 640 mg (n=131)

Patie

nts

with

UA

ER<2

0 µg

/min

at e

ndpo

int (

%)

*LOCF cases methodology (ITT-1 population) was used†p=0.021 vs DIOVAN 160 mg Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007; 25: 1921-6

CombinaciCombinacióónn ARB/IECA en la ARB/IECA en la reduccireduccióónn de la de la proteinuriaproteinuria

Combinación IECA/ARB vs IECA Vs ARB

Estudios de 1 a 4 meses 0.78 (0.72-0.84) 0.76 (0.68-0.85)

Estudios de 5 a 12 meses 0.82 (0.67-1.01) 0.75 (0.61-0.92)

Riesgo de abandono entre 4 y 6 veces (datos limitados por el escaso número de abnadonos)

Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008; 148: 30-48

AVOID: AVOID: AliskirenAliskiren vs. placebo in patients on vs. placebo in patients on Losartan 100 mg/dLosartan 100 mg/d

Mean change from baseline in UACR (%)5

2%

20% reduction inUACR vs placebo

0

–5

–10

–15

–20Aliskiren (n = 287)Placebo (n = 289)

–18%*

*p = 0.0009Data are shown as percentage change in geometric meanBaseline was week −2 valueUACR, urinary albumin:creatinine ratio

LIFE; Treatment (losartan) associated with lowering albuminuria LIFE; Treatment (losartan) associated with lowering albuminuria is is cardioprotective cardioprotective in hypertension with LVHin hypertension with LVH

1.00

12 24 36 48 60

Frac

tion

free

of C

EP

0.95

0.90High UACR0 – Low UACR1

0.85 High UACR0 – High UACR1

0.80

Time (Months)

Ibsen et al; Hypertension 2005

ONTARGET: ONTARGET: telmisartantelmisartan versus versus ramiprilramipril on proteinuriaon proteinuria

2-year increase final increase0

5

10

15

20

25

30

35RTR+T

% in

crea

se in

UA

E

***

* **

P<0.05 vs R; p<0.01 vs RMann JFE, et al. Lancet 2008; 372: 547-553.

DHPDHP--CCBCCB--IECA IECA vsvs DiurDiur--IECA en MABIECA en MAB

% de pacientes que consiguenla normoalbuminuriaReducción de la EUA

Bakris GL, et al. Kidney Int 2008

ACCOMPLISH: Progression of chronic ACCOMPLISH: Progression of chronic kidney diseasekidney disease

Bakris GL et.al. Lancet 2010, Feb 18th

Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal

Evento Cardiovascular, 

ICC

Lesión subclínicade órganos diana

Hipertensióny otros factores

de riesgocardiovascular

Predisposición genéticaEstilo de vida

MUERTE

Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244

WhatWhat has has beenbeen achievedachieved withwith RAS RAS blockadeblockade? (? (StageStage 1: 1: patientspatients withwith CVRF)CVRF)

• Prevention of the appearance of silent TOD– Diabetic nephropathy

• BENEDICT, ROADMAP

ROADMAP: ROADMAP: Primary endpoint. Time to Primary endpoint. Time to first occurrence of MAUfirst occurrence of MAU

Hazard Ratio (95 %-CI)

Risk reduction

pvalue

0.770 (0.630–0.941) 23 % 0.0104

Cum

ulat

ive

prop

ortio

nof

pat

ient

sw

ithm

icro

blbu

min

uria

Patients at riskOM 40 mg 2160 2097 2025 1923 1833 1727 1629 1325 754 67Placebo 2139 2076 2004 1887 1787 1685 1592 1308 699 49

Placebo

Olmesartan

0 486 12 18 24 30 36 423

0.20

0.22

0.18

0.16

0.14

0.12

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0.00

Months

Beneficios adicionalesBeneficios adicionales

• Prevención de la diabetes

• Mejora de la adherencia

Antihypertensive drug treatment and the Antihypertensive drug treatment and the development of diabetes (metadevelopment of diabetes (meta--analysis)analysis)

Odds ratio(95% CI of incident diabetes)Treatment

ARBs

ß Blocker

ACE inhibitors

Calcium-channel blockers

Diuretics

0.822 (0.679-0.999)

1.250 (1.055-1.503)

0.889 (0.765-1.036)

1.051 (0.893-1.263)

1.347 (1.133-1.632)

0.50 0.80 1.00 1.25 2.00

Favours treatment Favours placeboLam & Owen, 2007

DiscontinuationDiscontinuation afterafter oneone yearyear ofof thethe initialinitialprescriptionprescription by by antihypertensiveantihypertensive drug drug classclass

0.50.5 1.01.0 2.02.0

DiureticsDiuretics

BetaBeta--blockersblockers

AlphaAlpha--blockersblockers

Calcium channel blockersCalcium channel blockers

ACEACE--inhibitorsinhibitors

AngiotensinAngiotensin--receptorreceptorblockersblockers

1.83 (1.811.83 (1.81--1.85)1.85)

1.64 (1.621.64 (1.62--1.67)1.67)

1.23 (1.201.23 (1.20--1.27)1.27)

1.08 (1.061.08 (1.06--1.09)1.09)

0.92 (0.900.92 (0.90--0.94)0.94)

-- ++

Corrao,et al. J Hypert 2008; 26: 819-824

Evidencias cientEvidencias cientííficas en todas las fases del ficas en todas las fases del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal

Evento Cardiovascular, 

ICC

Lesión subclínicade órganos diana

Hipertensióny otros factores

de riesgocardiovascular

Predisposición genéticaEstilo de vida

MUERTE

BloqueoBloqueoSRASRA

Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244

ConsequencesConsequences

• A higher proportion of patients is being treatedwith a RAS blocker

• However, CV disease is still highly prevalent• Most CV event will occur in patients already on

RAS blocker

• Need for strategies to reduce residual risk

WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (0)(0)

• There’s nothing else to do (from a pharmaceutical point of view)– We have achieved the maximum that was

possible to achieve.– Now it’s time for other strategies (population-

based, educational, etc)

WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (I)(I)

• Strict control of risk factors– Lower targets?

• Evidence for BP (ONTARGET and ACCORD) andglycemic control (ACCORD) not in favour

– Treatment for almost the entire adultpopulation?

– Polypill in drinking water?

WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (II)(II)

• Integrated approach of patients with CVRF– Evidence of morbidity (2003) and mortality

(2008) reduction in diabetics• STENO-2

– Evidence of morbidity/mortality reduction in high-risk hypertensives with atorvastatin• ASCOT

WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (III)(III)

• A more complete RAS blockade– Combination of ACEi and ARB

• Reduction of MM in HF (CHARM)• No effect in post-MI or high CV risk

(VALIANT, ONTARGET)– Adding a DRI?

• Studies ongoing (HF, diabetics with renal disease)

WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (IV)(IV)

• Combination of mechanisms– Some combination treatments seem to work

better than others• RAS blockade + CCB (ASCOT,

ACCOMPLISH)

– Multifunctional drugs?• ARB + endothelin antagonism• ARB + vasopeptidase inhibition• AT1 blockade + AT2 agonism• Others

EstudioEstudio ASCOT: ASCOT: menormenor incidenciaincidencia de de episodiosepisodios y y procedimientosprocedimientoscardiovascularescardiovasculares totalestotales con con amlodipinoamlodipino--perindoprilperindopril queque con con atenololatenolol--

tiazidatiazida

20 –

15 –

10 –

5 –

0 –l l l l l l l0 1 2 3 4 5 6

RRI = 0,84 (IC del 95% 0,78 – 0,90) p < 0,0001

Tiempo (años)

Atenolol/tiazidaAmlodipino/perindopril

Porc

enta

jede

eva

ntos

(%)

Número en riesgoPauta basada en amlodipino(1.362 episodios)Pauta basada en atenolol(1.602 episodios)

9639 9277 8957 8646 8353 7207

9618 9201 8848 8465 8121 6977

RRI = Tasa de riesgos Dahlöf y cols.Lancet 2005;366:895–906

EstudioEstudio ACCOMPLISH: ACCOMPLISH: CurvasCurvas de Kaplan Meier de Kaplan Meier parapara el el criteriocriterio de de valoracivaloracióónn principalprincipal

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

RRI = 0,80 (IC del 95% 0,72 – 0,90) Tasa

acum

ulad

ade

epi

sodi

os

Tiempo hasta el 1er episodio de morbilidad / mortalidad CV (días)

679

552

20% reducción del riesgo

Jamerson y cols. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28

ConclusionesConclusiones• El bloqueo del SRAA reduce la progresión de la enfermedad

cardiorenal a lo largo de todos los estadíos del contínuo.• Los dos grupos farmacológicos más utilizados (IECA y ARA-2)

parecen tener una capacidad protectora similar y sólo difieren en tolerabilidad.

• A pesar de dicho tratamiento, la enfermedad cardiovascular y renal sigue siendo muy prevalente, por lo que es necesario diseñar estrategias que permitan una mayor protección frente a la progresión de la misma.

• Las estrategias para reducir el riesgo residual pasan por cambios educativos y sociales, mejor control de los factores de riesgo, y tratamiento integral de los mismos.

• Además de ello:– En el paciente hipertenso la combinación de BSRA y

calcioantagonistas) es más eficaz en la reducción de la MM.– El bloqueo más completo del SRA reduce la MM en ICC y la

progresión de la proteinuria, pero sus efectos en otros grupos de pacientes son contradictorios. El comportamiento de dicho bloqueo con la inclusión de un IDR es algo todavía pendiente de respuesta.