Preventiv kardiologiLipider

Serena TonstadOslo universitetssykehus

22.11.12

Preventiv kardiologi- behandlinger

RøykingRøykingHøytHøyt

blodtrykkblodtrykk

Diabetes IIDiabetes IIMetabolsk syndromMetabolsk syndrom

OvervektOvervekt

ØktØktLDL kolesterolLDL kolesterol

Økt LDL kolesterol er ateroskleroses viktigste årsak

Årsaker– Gener– Kosthold– Alder

18 år med statin-studier

Andre grupper

• Fokus på andre høyrisiko-grupper– akutt koronarsykdrom, eldre, hypertensjon, DM

• Andre sammenlikninger – mot usual care (ALLIANCE, ALL-HAT)

– Mot annen statin (PROVE IT, A to Z)

First 5 forsøk viste reduksjon i morbiditet og mortalitet

mot placebo

1994

1995

1996

1998

20012002

20032004

TNTIDEAL SPARCLJUPITERSEAS

Intensitet av statinbehandling hos pasienter med CHD

Slag-pasienterPasienter med høy CRP

Pasienter med aorta stenose

4S

WOSCOPS

CARE

AFCAPS/TexCAPSLIPIDMIRACL

HPSPROSPERALL-HAT LLT

ASCOT-LLA

PROVE ITALLIANCECARDSA to Z

2005

20062009-10

Placebo

Rosuvastatin 20 mg

JUPITER – Rosuvastatin vs placebo hos pasienter med høyt CRP

Hazard Ratio 0.56 (95% CI 0.46-0.69) P<0.00001 for endepunkt HKS død, slag, MI, Ustabil angina, revaskularisering

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

Number need to treat 2 år =955 år ekstrapolert=25

*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method

0 1 2 3 4

0

.00

0.0

20

.04

0.0

60

.08

Cu

mu

lati

ve

In

cid

en

ce

Follow-up (years)Number at Risk

Rosuvastatin

Placebo

8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157

8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174

Hvilke lesjoner gir hjerteinfarkt?

Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.

100

80

60

40

20

0

14%

18%

68%

All 4studies

50%-70%<50% >70%

100

60

40

20

0Ambrose

1988Little1988

Nobuyoshi1991

Giroud1992

Cor

onar

y st

enos

is b

efor

e M

I (%

)

80

Total kolesterol =

HDL kolesterol (~ 25%)HDL kolesterol (~ 25%)

VLDL kolesterol (~ 10%)VLDL kolesterol (~ 10%)LDL kolesterol (~ 65%)LDL kolesterol (~ 65%)

Friedewalds formel - kun hvis triglyserider < 4 mmol/lFriedewalds formel - kun hvis triglyserider < 4 mmol/lLDL kolesterol = (Total kolesterol) – (Triglyserider/2,2) – (HDL kolesterol)LDL kolesterol = (Total kolesterol) – (Triglyserider/2,2) – (HDL kolesterol)

Lipidtriaden

Kylomikroner,Kylomikroner,VLDL, og deres VLDL, og deres katabolske restpartiklerkatabolske restpartikler(triglyserider)(triglyserider)

LDLLDL HDLHDL

pro-aterogenepro-aterogene anti-aterogeneanti-aterogene

Acetyl CoAAcetyl CoA

HMG CoAHMG CoAStatinStatin

IsoprenoidsIsoprenoids

HMG CoAHMG CoAreductasereductaseMevalonateMevalonate

5-Pyrophosphomevalonate5-Pyrophosphomevalonate

Isopentyl pyrophosphateIsopentyl pyrophosphate

3,3-dimethyl pyrophosphate3,3-dimethyl pyrophosphate

Geranyl pyrophosphateGeranyl pyrophosphate

Farnesyl pyrophosphateFarnesyl pyrophosphate

SqualeneSqualene

LanosterolLanosterol

CholesterolCholesterol

Increased LDL receptorIncreased LDL receptorexpressionexpression

Cholesterol (reg. pool)Cholesterol (reg. pool)

ProteaseProtease

LDLR-geneLDLR-gene

SREBPSREBPSRESRE

OxLDLOxLDL

OxHDLOxHDL

HDLHDL

LDLLDL HDLHDL

LDLLDL VLDLVLDL

VLDLVLDL

PlasminogenPlasminogen

PlasminPlasmin

PlasmaPlasma

VesselVesselWallWall

Foam CellFoam Cell

Smooth MuscleSmooth MuscleCellsCells

ChemotacticChemotacticFactorsFactors

CholesterolCholesterol

MacrophageMacrophage

AtherscleroticAtherscleroticLesionLesion

Lp(a)Lp(a)

Lp(a)Lp(a)

OxidationOxidation

2020

1515

1010

55

00

2255

1,291,29 2,842,84 3,363,36 3,883,88 4,404,40 4,914,91 5,435,43

LDL kolesterol, mmol/LLDL kolesterol, mmol/L

Pro

sen

t av

pas

ien

ter

med

Pro

sen

t av

pas

ien

ter

med

koro

nar

hen

del

seko

ron

ar h

end

else

2,332,331,811,81

4S-Placebo4S-Placebo

4S-Simvastatin4S-Simvastatin

CARE-PravastatinCARE-PravastatinHPS-SimvastatinHPS-Simvastatin

LIPID-PravastatinLIPID-PravastatinHPS-PlaceboHPS-Placebo

CARE-PlaceboCARE-Placebo

LIPID-PlaceboLIPID-Placebo

AFCAPS-LovastatinAFCAPS-Lovastatin

WOS-PravastatinWOS-PravastatinWOS-PlaceboWOS-Placebo

AFCAPS-PlaceboAFCAPS-Placebo

Primær prevensjonPrimær prevensjon

Sekundær prevensjonSekundær prevensjon

Relativ risikoreduksjon for HKS 22% per 1 mmol/L reduksjon i LDL C

Lipider: risikoverdier

Totalkolesterol eller total/HDL kolesterol > 4 - 5 LDL kolesterol > 3 mmol/l (hvis veldig høy risiko, > 2) HDL kolesterol

< 1,0 mmol/l (menn)

< 1,2 mmol/l (kvinner) Triglyserider >1,7 mmol/l

Andre prøver: apo B, apo A1, Lp(a)

Reiner Ž et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818

SCOREMenn

10-års risiko for død av HKS

Reiner Ž et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818

SCOREKvinner

10-års risiko for død av HKS

Relative risk chart.

Reiner Ž et al. Eur Heart J 2011;32:1769-1818

Lipidforstyrrelser: diagnoser

Familiær hyperkolesterolemi (1/300) Familiær kombinert hyperlipidemi (2-3%) Dyslipidemi relatert til metabolsk syndrom og til

diabetes type 2 (svært hyppig)

– Lavt HDL kolesterol, høye triglyserider Polygenetisk og postmenopausal hyperkolesterolemi

(med alder) Hyper-lipoprotein (a)

Familiær kombinert hyperlipidemi

Klinisk

Mekanisme

Biokjemi

Genetikk

Økt risiko for koronar og perifer aterosklerose Assosiert med høyt blodtrykk og insulinresistens

Hepatisk overproduksjon av VLDL Nedsatt opptak av fettsyrer i fettceller

Moderat forhøyet LDL kolesterol og/eller triglyserider Lavt HDL kolesterol Høy apo B og små tette LDL Fenotypen endrer seg over tid hos samme individ Familiemedlemmer har ulike fenotyper

Autosomal dominant med utsatt ekspresjon Ulike genetiske årsaker

Familiær kombinert hyperlipidemi

kol.

kol.

kol. kol.

trig.

trig.

trig.10 år

?

MI 55

8800

Mea

n va

lues

(m

g/dl

)M

ean

valu

es (

mg/

dl)

6060

00

2020

4040

15-1

915

-19

101000

121200

141400

161600

181800

20-2

420

-24

25-2

925

-29

30-3

430

-34

35-3

935

-39

40-4

440

-44

45-4

945

-49

50-5

450

-54

55-5

955

-59

60-6

460

-64

65-6

965

-69

70-7

470

-74

75-7

975

-79

AgeAge

LDL-KolesterolLDL-Kolesterol

HDL-KolesterolHDL-Kolesterol

VLDL-KolesterolVLDL-Kolesterol

KvinnerKvinner

MennMenn

Polygenetisk og postmenopausal hyperkolesterolemi

Behandlingsmål

Veldig høy risiko Etablert HKS, diabetes

type 2, diabetes type 1 med målorganskade, kronisk nyresykdom, multiple risikofaktorer som gir SCORE 10%

Tilstrebe LDL C < 1,8 mmol/l

Høy - vanlig risiko Tilstrebe LDL C < 2,5

mmol/l hvis SCORE 5-10%

eller LDL C 3,0 mmol/l hvis SCORE <1-5%

Lipidsenkende legemidler

Kolesterolsyntesehemmere (statiner - flere)

– Simvastatin (toppdose: 40 mg)

– Atorvastatin (toppdose: 80 mg)

– Rosuvastatin (toppdose: 40 mg)

– Pravastatin (toppdose: 40 mg) Gallesyrebindede resiner (Questran, Lestid, Cholestagel) Kolesterolabsorpsjonshemmere (ezetimibe-Ezetrol) Nikotinsyre (Niaspan, Treadaptiv) Fiskeolje (Omacor og andre) Fibrater (ikke registrert i Norge)

Hvilken medisin til hvilken profil?

Triglyseridnivå bestemmer: Obs sekundære årsaker til økte triglyserider (alkohol, fedme, diabetes type 2, noen medikamenter)

Tg < 5 -bruk statin, evt. ezetimibe

Tg >5-10 - fibrat, nikotinsyre, fiskeolje (oftest henvises)

Endringer i LDL C ved dobling av statin-doser

Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C–57C.

0 10 30 50 80

Statin (mg)

Red

uks

jon

i L

DL

-C (

%)

20 40 7060

6% nedgang

6% nedgang6% nedgang

Mindre enn forventet eller fallende effekt av statiner

Tar pasienten medisinen? Til riktig tidspunkt? Sekundær hyperlipidemi?

– Hypothyreose– Leversykdom– Nyresykdom, spes. proteinuri– Diabetes type 2

Økning i vekt? Forandring i kostholdet? Andre medisiner? Bivirkninger (libido, muskel, psykiske plager)?

Bivirkninger av statiner

Myopati– Doseavhengig– Ikke forskjell mellom ulike

statiner i prinsippet– Vær på vakt hos elder, folk

med lav muskelmasse, ved utstrakt fysisk aktivitet, hypotyreose, diabetes, brukere av medikamenter som metaboliseres ved CYP3A4

– Trenger ikke å ha økning i CK

– Kan føre til rhabdomyolyse (svært sjeldent)

Økning i leverenzymer– Doseavhengig– Tilstrekkelig å følge ALAT – Reversibelt ved seponering– Mange med overvekt/fedme

har økning i ALAT på forhånd – blir ikke verre ved statiner, heller bedre

– FDA har bestemt at leverenzymer trenger ikke å følges opp hvis OK 6-8 uker etter behandlingsstart

Muskelsymptomer relatert til statiner

Vanderberg & RobinsonCurr Atheroscler Rep 2010

Spesielle pasientgrupper

Fertile kvinner Gravide og ammende Nyresvikt Transplanterte HIV

Kvinne f. 1984

Budsjettansvarlig, gift, 1 barn. Far døde 90, mor døde 54 av cancer, 2 av mors 3 søstre

hadde hjerteproblemer men døde sent. 2 brødre av mor døde 60, ukjent årsak. Mormor hjertedød 54, morfar døde 73

Ingen sykdommer/ medikamenter, normal mens Kolesterolverdier over 8 i 3 år, nå 8,3. HDL kolesterol 1,4,

triglyserider 1,0 Høyde 177, vekt 72, BT 120/70 Røyker 10/dag Flere prøver? Diagnose? Risiko?

Kvinne 67 år

Gift sekretær, BMI 33 BT 125/85 (på blodtrykksenkende medisiner) Røyker ikke og lite alkohol Tålte ikke atorvastatin Blodprøver

– Kolesterol 8,3, HDL kolesterol 1,4, triglyserider 3,5, LDL kolesterol 5,5

– HbA1c 7,0

Selvstendig næringsdrivende mann 48 år

Gift, datter 6 år. Mor døde 56 år gammel av hjerneblød. (Brufen). Ingen tidlig HKS eller hyperkolesterolemi i familien.

Røyker 20; alkohol: moderat. Høyde 168, vekt 83, BT 135/85, høy liv/hofte ratio (1,1) Total kolesterol 12, triglyserider 22 (før kol 10-11, trig. 13-

17).  Lipiddiagnose og CVD risiko Han tenker på røykeslutt. Gi ham råd.