Prezentace aplikace PowerPoint - Katedra...Strategie optimalizace hitů Tvar křivky závislosti biologické odpovědi na počtu C A. Zvonovitá křivka – růst hydrofobní části

OPVK CZ.1.07/2.2.00/28.0184

Základní principy vývoje nových léčiv OCH/ZPVNL

Mgr. Radim Nencka, Ph.D.

ZS 2012/2013

Optimalizace hitu

Molekulární interakce - doplnění

Halogenová vazba – CLK1

Chemistry & Biology 2011, 67–76


Interakce nitrilů

• HBA – běžná vazba s backbone, NH2, vodou

• silně EWG – dipol-dipolové interakce a dipol-ion

interakce

a jejich použití jako bioisosterů

• bioisoster karbonylu

• bioisoster halogenů

• bioisoster vody

Strategie optimalizace hitů

Optimalizace hitu

• Známe farmakofor (důležité vazebné skupiny nezbytné

pro aktivitu a jejich relativní postavení v prostoru )

• Hity nejsou většinou ideální

• nízká aktivita

• nízká selektivita

• vedlejší účinky

• Nezbytná je optimalizace - nezbytná pro zvýšení

aktivity a selektivity

Obměna substituentů

Analogie

Homologie

• Homologní série – je série látek lišících se určitou

konstantní jednotkou – obecně CH2

1.Monoalkylované deriváty

• R-X R-CH2-X R-CH2-CH2-X …..

• Neuramidasové inhibitory

R = IC50(nM)

H 6300

CH3- 3700

CH3-CH2- 2000

CH3-CH2-CH2- 180

CH3-CH2-CH2-CH2- 300

(CH3)2-CH2-CH2- 200

CH3-CH2-CH(CH3)- 10

(CH3-CH2)2CH- 1

(CH3-CH2-CH2)2CH- 16

cyklopentyl 22

cyklohexyl 60

phenyl 530

Obměna substituentů

1.Monoalkylované deriváty – agonisté TLR7 (Toll-Like

Receptor 7) – terapie virových hepatitíd

R MEC (M)

H 10 CH2CH3 1

n-Bu 0,03 Ph 10

n-PrO 0,01 n-BuO 0,0001

n-C5H11O 0,01 n-BuNH 0,1 n-BuS 0,01


2. Cyklopolymethylenderiváty

• Zvětšující se velikost cyklu po CH2

• Analogy enalaprilatu

Size n IC50 (nM)

2 19.000

3 1.700

4 19

5 4,8

6 8,1


3. Otevřená, difunkční, polymethylenová serie

• X-(CH2)n-Y X-(CH2)n+1-Y • X a Y – různé funkční prvky – polární nebo

funkcializované cyklické systémy

• Symetrické i asymetrické

• X a Y – alkoholy, aminy, kyseliny, amidy, guanidiny

• X a Y – cyklické systémy – homocyklické i heterocyklické


J. Med. Chem. 2005, 48, 3816-3822


4. Substituované kationty

• Zvyšování objemu skupiny a vzestup lipofilicity v

homologní řadě


Tvar křivky závislosti biologické

odpovědi na počtu C

A. Zvonovitá křivka – růst hydrofobní

části má vliv na fyzikálně

chemické parametry jako logP,

rozpustnost ve vodě, Rf, kritická

micelární koncentrace

• Vrchol – optimální rozdělovací

koeficient = optimální přechod

přes biologické membrány – často methyl – pentyl až

nonyl = růst farmakologického efektu, tento jev je

způsoben vyšší propustností přes biologické

membrány = zvýšeným průnikem do buněk

– další prodlužování = vede ke strmému poklesu


A. Zvonovitá křivka – pokles je

způsoben snížením rozpustnosti

ve vodě nebo formováním micel –

v tom případě je pokles většinou

pozorován kolem C12 –

znemožnění přístupu léčiva k

biolog. cíli – farmakokinetické

důvody

• Může to mít také důvody

farmakodynamické – velikost lipofilní kapsy –

dosáhne maxima


B. Zdánlivě kontinuální růst – nebylo

ještě dosaženo potřebné délky

řetězce – „nic neroste do nebes“

C. Nesymetrické křivky s maximem

aktivity


R IC50 (nM)

n-Bu 56 n-C5H11 177 n-C6H13 1300

Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, 84-96.


D. Cik-cak křivky (Zig-zag curves)


E. Specifické případy –agonisté a antagonisté

acetylcholinových receptorů

n ~ 5-6 –agonisté nikotinových receptorů na synaptických gangliích

n ~ 10 –parciální agonista muskulárních nikotinových acetylcholin.

receptorů



Inverze aktivity homologů

• Nižší analoga – jedna aktivita x vyšší jíná

• N-alkylované deriváty

noradrenalinu – vysvětleno

interakcí noradrenalinu s dvěma

typy receptorů

• a a b- adrenergní receptory

• Méně stericky bráněné deriváty

mohou interagovat s oběma typy

receptorů

• Více stericky bráněné – vyšší

homology – mohou interagovat

pouze s b-adrenergními

receptory


Vinyloga – zanedbatelný význam v MedChem

• Nevyzpytatelná aktivita

• Metabolická nestálost

• Často zvýšení toxicity – reaktivita konjugované

vazby

• Výjimečně přínosem – inhibitory COMT -

tolkapon – poškození jater x entakapon – nemá

tento nežádoucí účinek


Benzologa

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 3168–3171

Isosterie a bioisosterie

Isosterie

• Pojem zavedený Langmuirem

• Isostery – jsou atomy nebo skupiny atomů, které mají

stejné mocenství (valenční číslo, stejný počet elektronů

ve valenční vrstvě) a sdílejí obdobné fyzikálně-

chemické vlastnosti

• Isostery důležité pro medicinální chemii – často

podobnější na biologické úrovni než na fyzikálně-

chemické


Bioisosterie

•Pojem zavedl Friedman

•Dle Burgera – Bioisostery jsou látky nebo skupiny které

v podstatě mají ekvivalentní tvar a objem, přibližně

stejnou distribuci elektronů, a které mají podobné

fyzikálně-chemické vlastnosti jako je např. hydrofobicita.

Bioisosterní sloučeniny ovlivňují stejné biochemické

systémy jako agonisté a antagonisté a proto vyúsťují v

biologické vlastnosti, které jsou víceméně navzájem

příbuzné.

•Dle Thornbera jsou bioisostery látky nebo jejich skupiny,

které sdílejí fyzikální a chemické podobnosti a poskytují

značně podobné biologické efekty.


Bioisostery

• Co můžou ovlivnit?

• Velikost

• Konformaci

• Induktivní a mezomerní efekt

• Polarizovatelnost

• Formování vodíkových vazeb

• pKa

• logS

• logP

• Reaktivitu a stabilitu


Bioisostery

• Klasické bioisostery

• Neklasické bioisostery

• Klasické bioisostery

• Splňují původní vlastnosti pro isostery – stejný

počet valenčních elektronů, ale můžou mít

různý počet atomů (atomy, ionty, molekuly –

jejichž periferní elektronová slupka může být

považována za identickou)


Klasické bioisostery •Monovalentní atomy a skupiny

OH NH2 CH3 Cl F H

SH PH2

Br iPr

I tBu

•Bivalentní atomy nebo skupiny

-CH2- -NH- -O- -S-

-COCH2R -CONHR -COOR -COSR

•Trivalentní atomy nebo skupiny

-CH= -N=

-P= -As=


Klasické bioisostery • Tetravalentní atomy

• Ekvivalenty kruhů

-CH=CH- -S-

-CH= -N=

-O- -S- -CH2- -NH-


Klasické bioisostery – náhrada H za F

•Fluorouracil and derivatives

Avendano C., Menéndez J.C.

Medicinal chemistry of anticancer

drugs, Elsevier 2008


Klasické bioisostery – náhrada H za F

•Fluorouracil and derivatives

Avendano C., Menéndez J.C. Medicinal

chemistry of anticancer drugs, Elsevier

2008


Klasické bioisostery – náhrada dvojmocných atomu a

skupin

• O, S, NH, CH2 – antagonisté Smoothened (Smo) receptoru -

„Hedgehog“ signalizační dráhy – důležitá embryonální dráha regulující

diferenciaci kmenových buňek

J. Med. Chem., 2012, 55 (4), 1559–

1571


Neklasické bioisostery

•Nemusejí mít stejný počet atomů a nesplňují sterické

a elektronové požadavky na klasické bioisostery


1. Neklasické bioisostery – náhrada karboxylových

kyselin

•Karbonylová funkce s může obměnit za účelem změny

kyselosti nebo modifikace lypofilicity za zachování pKa

•Přímé deriváty – zůstává kyselý vodík i HBA



kyselin –hydroxamová kyselina resp. ester •Raf-activated MAP/ERK kinasa (MEK) inhibitory – proliferující onemocnění

jako je rakovina




kyselin

•Karbonylová funkce s může obměnit za účelem změny

kyselosti nebo modifikace lypofilicity za zachování pak

•Přímé deriváty – zůstává kyselý vodík i HBA

•Neplanární kyselé deriváty síry a fosforu



kyselin



kyselin


Schering-Plough


2. Neklasické bioisostery – náhrada esterů


Schering-Plough


2. Neklasické bioisostery – náhrada esterů

J. Med. Chem. 2007, 50, 3314-3321


3. Neklasické bioisostery – náhrada amidů





Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 6017-6021


4. Neklasické bioisostery – náhrada karbonylové

skupiny



skupiny

• HCV NS5B polymerasový inhibitor – alosterický

J. Med. Chem. 2009, 52, 4099–4102



skupiny

• HCV NS5B polymerasový inhibitor – alosterický

J. Med. Chem. 2009, 52, 4099–4102


J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917

4. Neklasické bioisostery –Nitrily jako bioisostery

karbonylových sloučenin



skupiny za oxetan


5. Neklasické bioisostery – náhrada močovinové a

thiomočovinové části


5. Neklasické bioisostery – náhrada močovinové a

thiomočovinové části – kličková diuretika

torsemid

Eur. J. Med. Chem. 2000, 923–929


6. Neklasické bioisostery – náhrada hydroxylu v

alkoholech a fenolech



alkoholech a fenolech – inhibitory HIV proteasy



alkoholech a fenolech

Bioorg. Med. Chem. 2010, 2037–2048



fenolech – antagonisté D1/D5 receptoru – vykazují stejnou nebo

vyšší aktivitu jako fenolový analog – lepší selektivitu k D2-D4 a lepší in

vivo pharmakokinetiku


7. Neklasické bioisostery – náhrada katechol

8. Neklasické bioisostery – náhrada halogenů

-X -CF3 -CN -N(CN)2 C(CN)3


J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917

Nitrily jako bioisostery halogenů – HIV-1 NNRTI


9. Neklasické bioisostery – náhrada thioetherů

10. Neklasické bioisostery – náhrada fosfátů


10. Neklasické bioisostery – náhrada fosfátů a

fosfonátů


J. Med. Chem. 2010, 53, 7902–7917

11. Neklasické bioisostery - Nitrily jako bioisostery

vody – p38a MAP kinasové inhibitory

Ki = 3.7 nM Ki = 0.057 nM

Documents

Prezentace aplikace PowerPoint - Katedra...Strategie optimalizace hitů Tvar křivky závislosti biologické odpovědi na počtu C A. Zvonovitá křivka – růst hydrofobní části