Primena mikofenoliPrimena mikofenoliččne kiseline (MPA) ine kiseline (MPA) iplazmafereze u leplazmafereze u leččenju nefrotskog sindromaenju nefrotskog sindromaplazmafereze u leplazmafereze u leččenju nefrotskog sindroma enju nefrotskog sindroma

Prof. dr. Zoran KovačevićProf. dr. Zoran Kovačević

PREVALENCA PREVALENCA

KLASIFIKACIJA IMUNOSUPRESIVA

ANALOZI

GLIKOKORTIKOIDI

HLORAMBUCIL

ANALOZIVITAMINA D

REGULATORI GENSKE EKSPRESIJE

CIKLOFOSFAMID

HLORAMBUCIL

CIKLOSPORIN ALKILIRAJUĆI AGENSI

TAKROLIMUSTAKROLIMUS

INHIBITORI KALCINEURINAAZITIOPRINMIKOFENOLAT

MOFETIL

INHIBITORI SINTEZE PURINA

KLASIFIKACIJA IMUNOSUPRESIVA

S O SSIROLIMUS

ERTANECEPT INFLIKSIMAB

EVEROLIMUS

SIROLIMUSmTOR INHIBITORI ADALIMUMAB

RITUKSIMABANTI TNF-α AGENSI

EKULIZUMAB

ALEMTUZUMAB

MONOKLONALNA ANTITELA

IVIG

LEVAMISOL

IMUNOMODULIRAJUĆI AGENSI

PRIMARNI GLOMERULONEFRITISIPRIMARNI GLOMERULONEFRITISI--STANDARDNA IMUNOSUPRESIVNA TERAPIJASTANDARDNA IMUNOSUPRESIVNA TERAPIJA

•• kkortikosteroidiortikosteroidi •• TERAPIJSKI PROBLEM TERAPIJSKI PROBLEM

•• ciklofosfamidciklofosfamid•• ciklosporinciklosporin

JS OJS OSTANDARDNE STANDARDNE IMUNOSUPRESIVNE TERAPIJEIMUNOSUPRESIVNE TERAPIJE

•• ciklosporinciklosporin•• azatioprinazatioprin •• nedovoljna efikasnost nedovoljna efikasnost

•• neželjeni efektineželjeni efekti•• neželjeni efektineželjeni efekti

MycophenolMycophenolicicna kiselinana kiselina (M(MPAPA))MycophenolMycophenolicicna kiselina na kiselina (M(MPAPA))

1969 Immunosupresivni efekat MPA1969 Immunosupresivni efekat MPA (Mitsui A, Suzuki S.: J. Antibiotics, 1969)

1995 Potvrda Potvrda FDA FDA u SAD za prevenciju u SAD za prevenciju db i j l i b bdb i j l i b bodbacivanja u transplantiranom bubregu odbacivanja u transplantiranom bubregu

MIKOFENOLIČNA KISELINA MPA -mehanizam dejstva

Inhibitor Inhibitor de novode novo11

bi i tbi i tbiosinteze biosinteze purina purina --blokadom blokadom inozin inozin monofosfat monofosfat dehidrogenaze dehidrogenaze gg

Eugui EM and Allison AC. Ann NY Acad Sci 1993; 309Eugui EM and Allison AC. Ann NY Acad Sci 1993; 309––329329

UTICAJ MUTICAJ MPAPA NA PATOGENETSKE MEHANIZME ZNAČAJNE ZA NA PATOGENETSKE MEHANIZME ZNAČAJNE ZA PROGRESIJU PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISAPROGRESIJU PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA

Proliferacija TIB limfocitaProliferacija TIB limfocita

AntitelaAntitela

Glik il ij i k ijGlik il ij i k ijProgrProgresijaesija primarnih primarnih MPAMPAGlikozilacija i ekspresija Glikozilacija i ekspresija

athezivnih molekulaathezivnih molekula

Proliferacija glatkih miš ćelijaProliferacija glatkih miš ćelija

gg jj ppglomerulonefritisaglomerulonefritisaMPAMPA

Proliferacija glatkih miš. ćelija Proliferacija glatkih miš. ćelija krvnih sudovakrvnih sudova

Proliferacija mezangijalnihProliferacija mezangijalnihProliferacija mezangijalnih Proliferacija mezangijalnih ćelijaćelija

MMyforticyfortic®® MMFMMFMMyforticyfortic MMFMMF

MM f if i ®®MMyforticyfortic®®

Mikofenolat Natrijum Mikofenolat Natrijum -- sosoMMFMMF

Mikofenolat mofetil esterMikofenolat mofetil esterOdloženo oslobadjanje Odloženo oslobadjanje ––gastrorezistentna formula gastrorezistentna formula

Oslobadja se u tankom crevu Oslobadja se u tankom crevu

Mikofenolat mofetil ester Mikofenolat mofetil ester

Aktivna supstanca Aktivna supstanca -- MPAMPA

O l b dj d hO l b dj d hjj

720 mg 2 x dnevno 720 mg 2 x dnevno Oslobadja se odmahOslobadja se odmah

1000 mg 21000 mg 2 xx dnevno dnevno

Bolest minimalnih promena Bolest minimalnih promena

Bolesnici 24 dece (relapsirajući MCD) Bolesnici 24 dece (relapsirajući MCD) I grupa MPA (2 g/dnevno)I grupa MPA (2 g/dnevno)II grupa CSA (4 do 5 mg/(kg/dnevno, ciljana vrednost 50II grupa CSA (4 do 5 mg/(kg/dnevno, ciljana vrednost 50--150 mg/l150 mg/lVreme praćenja 12 meseciVreme praćenja 12 meseci

Rezultati:Rezultati:II l i b lj l f k ij j ž lj ih f k tl i b lj l f k ij j ž lj ih f k tI grupa I grupa –– relapsi bolja renalna funkcija, manje neželjenih efekata relapsi bolja renalna funkcija, manje neželjenih efekata

¹¹Dorresteijn EM et al. Mycophenolate mofetil versus cyclosporine for remission maintenance in nephrotic Dorresteijn EM et al. Mycophenolate mofetil versus cyclosporine for remission maintenance in nephrotic syndrome Pediatr Nephrol 2008;23(11):2013syndrome Pediatr Nephrol 2008;23(11):2013 2020syndrome. Pediatr Nephrol 2008;23(11):2013syndrome. Pediatr Nephrol 2008;23(11):2013--2020

Fokalno segmentna glomerulosklerozaFokalno segmentna glomerulosklerozaFokalno segmentna glomeruloskleroza Fokalno segmentna glomeruloskleroza

MMA d t lj lt ti t ij k ijMMA d t lj lt ti t ij k ijMMA predstavlja alternativnu terapijsku opcijuMMA predstavlja alternativnu terapijsku opcijuobjavljeno je nekoliko nekontrolisanih i jedna randomizovana studija, objavljeno je nekoliko nekontrolisanih i jedna randomizovana studija, uglavnom kod pacijenata sa NS rezistentnim na konvencionalnu terapijuuglavnom kod pacijenata sa NS rezistentnim na konvencionalnu terapijuvećina ukazuje na komparabilnu stopu remisije u odnosu na standardnevećina ukazuje na komparabilnu stopu remisije u odnosu na standardnevećina ukazuje na komparabilnu stopu remisije u odnosu na standardne većina ukazuje na komparabilnu stopu remisije u odnosu na standardne terapijske režimeterapijske režimeu jedinoj randomizovanoj prospektivnoj studiji /u jedinoj randomizovanoj prospektivnoj studiji /¹¹Senthil Nayagam L et al./Senthil Nayagam L et al./ , , praćena su 33 odrasla pacijenta sa FSGS i rezistentnim NS tokom 6 praćena su 33 odrasla pacijenta sa FSGS i rezistentnim NS tokom 6 mesecimesecimesecimeseciprva grupa je bila na monoterapijii steroidima (1 mg/kg/d prva grupa je bila na monoterapijii steroidima (1 mg/kg/d --6 meseci ), dok 6 meseci ), dok je druga bila na kombinovanoj terapiji prednisolonom (0.5 mg/kg/d tokom je druga bila na kombinovanoj terapiji prednisolonom (0.5 mg/kg/d tokom 8 8 -- 12 sedmica) sa MMF (2 g/d12 sedmica) sa MMF (2 g/d-- tokom 6 meseci) tokom 6 meseci) ) ( g) ( g ))u rezultatima publikovanim 2008.g nije dokazana superiornost MMFu u rezultatima publikovanim 2008.g nije dokazana superiornost MMFu postizanju i održavanje remisije NS, odnosno postignuti su slični rezultati..postizanju i održavanje remisije NS, odnosno postignuti su slični rezultati..

¹¹¹¹Senthil Nayagam L et al. Mycophenolate mofetil or standard therapy for membranous nephropathy and focal segmental glomeruloscSenthil Nayagam L et al. Mycophenolate mofetil or standard therapy for membranous nephropathy and focal segmental glomerulosclerlerosis:a pilot osis:a pilot study. Nephrol Dial Transplant 2008;23(6):1926study. Nephrol Dial Transplant 2008;23(6):1926--3030

Idiopatska membranska nefropatija Idiopatska membranska nefropatija p p jp p j

MPA je poslednjih godina uvedena kao MPA je poslednjih godina uvedena kao ""spasavajućaspasavajuća"" terapijska terapijska opcija u lečenju IMN : opcija u lečenju IMN :

iskustva sa MPA uključuju brojne nekontrolisane retrospektivne iskustva sa MPA uključuju brojne nekontrolisane retrospektivne studije slučaja koje ukazuju na efikasnost MPA u postizanju i studije slučaja koje ukazuju na efikasnost MPA u postizanju i održavanju remisije IMN ali se moraju prihvatiti sa rezervom zbogodržavanju remisije IMN ali se moraju prihvatiti sa rezervom zbogodržavanju remisije IMN, ali se moraju prihvatiti sa rezervom zbog održavanju remisije IMN, ali se moraju prihvatiti sa rezervom zbog samog dizajna studijasamog dizajna studija

rezultati većine prospektivnih randomizovanih kontrolisanih studijarezultati većine prospektivnih randomizovanih kontrolisanih studijarezultati većine prospektivnih randomizovanih kontrolisanih studija rezultati većine prospektivnih randomizovanih kontrolisanih studija koje su relativno limitirane brojem pacijenata, ukazuju na koje su relativno limitirane brojem pacijenata, ukazuju na podjednaku efikasnost MPA sa ostalim terapijskim protokolima u podjednaku efikasnost MPA sa ostalim terapijskim protokolima u lečenju MNlečenju MNjj

Idiopatska membranska nefropatija j

u Francuskoj multicentričnoj randomizovanoj kontrolisanoj studiji (¹Dussol B i sar.) koja je obuhvatila 32 pacijenta u periodu( Dussol B i sar.) koja je obuhvatila 32 pacijenta u periodu praćenja tokom godinu dana MMF je korišćen kao inicijalni monoterapijski protokol komparativno sa renoprotektivnom terapijomrezultati su ukazali na podjednaku efikasnost oba terapijska režimaslični rezultati su dobijeni u prospektivnoj studiji ²Brantena i sar. k ji k i li MMF i ikl f f id t k i d ć jkoji su komparirali MMF i ciklofosfamid tokom perioda praćenja od 2 g.

¹ Dussol B et al. Mycophenolate mofetil monotherapy in membranous nephropathy: a 1-year randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2008;52(4):699-705controlled trial. Am J Kidney Dis 2008;52(4):699 705

²Branten AJ et al. Mycophenolate mofetil in idiopathic membranous nephropathy: a clinical trial with comparison to a historic control group treated with yclophosphamide. Am J Kidney Dis 2007;50(2):248-56

IgA nefropatija IgA nefropatija g p jg p j

Različiti terapijski protokoliRazličiti terapijski protokoliRazličiti terapijski protokoliRazličiti terapijski protokoliMMA primenjen u 4 randomizovane kontrolisane studije i 2 kohortne MMA primenjen u 4 randomizovane kontrolisane studije i 2 kohortne studije (kao studije (kao ""spasavajućaspasavajuća"" terapija)terapija)¹¹Chen i sar uChen i sar u u studiji sa 62 odrasla pacijenta sa pHu studiji sa 62 odrasla pacijenta sa pH¹¹Chen i sar.uChen i sar.u u studiji sa 62 odrasla pacijenta sa pH u studiji sa 62 odrasla pacijenta sa pH uznapredovalom IgA sa proteinurijom preko 2,0g/24h, primenili su uznapredovalom IgA sa proteinurijom preko 2,0g/24h, primenili su MMF(1MMF(1--1.5 g/d) u odnosu na kontrolnu grupu sa oralnim 1.5 g/d) u odnosu na kontrolnu grupu sa oralnim prednizonom (0 8 mg/kg/d)prednizonom (0 8 mg/kg/d)prednizonom (0.8 mg/kg/d)prednizonom (0.8 mg/kg/d)nakon jednogodišnjeg tretmana sa MMA ova grupa je pokazala nakon jednogodišnjeg tretmana sa MMA ova grupa je pokazala značajnu redukciju proteinurije kao i pH regresiju intersticijskih značajnu redukciju proteinurije kao i pH regresiju intersticijskih promenapromena u odnosu na kontrolnu grupuu odnosu na kontrolnu grupupromenapromena u odnosu na kontrolnu grupuu odnosu na kontrolnu grupu

¹¹Chen X et al.A randomized control trial of mycophenolate mofeil Chen X et al.A randomized control trial of mycophenolate mofeil treatment in severe IgA nephropathy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi treatment in severe IgA nephropathy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002;82(12):7962002;82(12):796--801801( )( )

IgA nefropatija IgA nefropatija g p jg p j

¹¹Maes i sarMaes i sar u studiji sa 34 pacijenta a tokom periodau studiji sa 34 pacijenta a tokom periodaMaes i sar.Maes i sar.u studiji sa 34 pacijenta, a tokom perioda u studiji sa 34 pacijenta, a tokom perioda praćenja od 36 meseci, nisu evidentirali superiornost praćenja od 36 meseci, nisu evidentirali superiornost MMF na stopu redukcije proteinurije i prezervacije renalne MMF na stopu redukcije proteinurije i prezervacije renalne funkcije u odnosu na kontrolnu grupu sa placebom (obefunkcije u odnosu na kontrolnu grupu sa placebom (obefunkcije u odnosu na kontrolnu grupu sa placebom (obe funkcije u odnosu na kontrolnu grupu sa placebom (obe grupe bile na renoprotektivnoj terapiji)grupe bile na renoprotektivnoj terapiji)

Slične rezultate u izostanku benefita primenjenog MMF u Slične rezultate u izostanku benefita primenjenog MMF u odnosu na grupu sa placebom, publikovali su odnosu na grupu sa placebom, publikovali su ²²Frisch i Frisch i sar. sar. koji su u duplo slepoj kontrolisanoj studiji sa 32 koji su u duplo slepoj kontrolisanoj studiji sa 32 j p p j j jj p p j j jvisokorizična pacijenta sa IgA u periodu praćenja od 24 visokorizična pacijenta sa IgA u periodu praćenja od 24 meseca (predhodno godinu dana primenjen MMF 2g/d) meseca (predhodno godinu dana primenjen MMF 2g/d) evidentirali pogorsanje bubrežne funkcije u grupi sa MMFevidentirali pogorsanje bubrežne funkcije u grupi sa MMFevidentirali pogorsanje bubrežne funkcije u grupi sa MMF evidentirali pogorsanje bubrežne funkcije u grupi sa MMF u 30% u 30% pacpacijenata u odnosu na 13% iz kontrolne grupe ijenata u odnosu na 13% iz kontrolne grupe ¹¹Maes BD et al. Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3Maes BD et al. Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3--year prospective placeboyear prospective placebo--controlled randomized study. Kicontrolled randomized study. Kidney dney Int 2004;65(5):1842Int 2004;65(5):1842--99²²Frisch G al Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a doubleFrisch G al Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a double blind randomiblind randomized controlled trial Nephrol Dialzed controlled trial Nephrol Dial²²Frisch G al. Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a doubleFrisch G al. Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a double--blind randomiblind randomized controlled trial. Nephrol Dial zed controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2005;20(10):2139Transplant 2005;20(10):2139--4545

Mycophenolate Mofetil in HighMycophenolate Mofetil in High--Risk Risk Patients with PrimaryPatients with PrimaryPatients with Primary Patients with Primary Glomerulonephritis: Glomerulonephritis:

Results of a 1Results of a 1--Year Prospective StudyYear Prospective Studyp yp y

Nada Dimkovic a Dragan Jovanovic b Zoran Kovacevic b Violeta Rabrenovic b Vidosava Nesic c gMarina Savin c Branka Mitic e Marina Ratkovic h Slobodan Curic f Igor Mitic f Steva Pljesa g Gordana Perunicic-Pekovic g Jelena Marinkovic d Jovan Popovic a Danica Vujic a

a Center for Renal Diseases, Zvezdara University Medical Center, b Clinic for Nephrology, Military Academy, I tit t f U l d N h l Cli i l C t S bi d d I tit t f M di l St ti ti dc Institute for Urology and Nephrology, Clinical Center Serbia, and d Institute of Medical Statistics and

Informatics, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, e Institute for Nephrology, Clinical Center Nis, Nis, f Clinic for Internal Medicine, Clinical Center Novi Sad, Novi Sad, and g Clinic for Internal Medicine, University Teaching Hospital Zemun, Zemun, Serbia; h Clinic for Internal Medicine, Clinical Center Montenegro, Podgorica , Montenegro g , g , g

Nephron Clin Pract 2009; 111:c189–c196

KRITERIJUMI : uključujućiKRITERIJUMI : uključujući

bbolesnici stariji od 18 god.olesnici stariji od 18 god.j gj gph potvrđenim PGN /osim IgA GN/ph potvrđenim PGN /osim IgA GN/steroidno zavisnisteroidno zavisnisteroidna rezistencija steroidna rezistencija progresija bub. slabostiprogresija bub. slabostip g jp g jispoljavanje než. efekataispoljavanje než. efekata

KRITERIJUMI : isključujući

ostala bubrežna oboljenja i sekundarni GNCre /s > 350 mol/l ili GFR < 25 ml/min;ulkusna bolest , hepatitis B i C , HIV .bolesti zavisnosti Alergija na MMF

DIZAJN STUDIJEDIZAJN STUDIJE

Kompletna remisija Parcijalna remisija

Smanjenje proteinurije Proteinurija < 0.5 g/l/24 h

Smanjenje proteinurije za 50% ili više od početne vrednosti

i/iliodnos proteinurije i kreatinina (Up/c)

dok je GFR nepromenjena ili u poboljšanjukreatinina (Up/c)

< 0.3.ili u poboljšanju

Cilj studije : ispitivanje efikasnosti i bezbednosti MMF u lečenju bolesnikasa prim .glomerulonefritisima koji su

• n = 51 bol / 47 b l

rezistentni na standardne IS protokole Ili steroid-zavisni ili steroid rezistentni.

bolMPGN 15 / 13

FSGS 13 / 13• Prosečne starosti

41,2 ± 13,6 god

FSGS 13 / 13

MGN 12 / 1141,2 ± 13,6 god

30 ♂ 21 ♀

MzPGN 10 / 9

MCD 1 / 1• 30 ♂ , 21 ♀ MCD 1 / 1

Dimkovic N, Jovanovic D,Kovacevic Z, Rabrenovic V, Nesic V,Savin M et al. Mycophenolate Mofetil in High-Risk Patients with Primary Glomerulonephritis: Results of a 1-Year Prospective Study Nephron Clin Pract 2009; 111:c189–c196

P t i P t i ćć j j Parametri praParametri praććenja :enja :

Dimkovic N, Jovanovic D,Kovacevic Z, Rabrenovic V, Nesic V,Savin M et al. Mycophenolate Mofetil in High-Risk Patients with Primary Glomerulonephritis: Results of a 1-Year Prospective Study Nephron Clin Pract 2009; 111:c189–c196

Mycophenolate Mofetil in HighMycophenolate Mofetil in High--Risk Patients with Primary Glomerulonephritis: Risk Patients with Primary Glomerulonephritis: Results of a 1Results of a 1--Year Prospective Study Year Prospective Study

Nada Dimkovica Dragan Jovanovic b Zoran Kovacevic b Violeta Rabrenovicb Vidosava Nesic c Marina Savin c Branka Mitic e Marina Ratkovich Slobodan Curicf Igor Mitic f Steva Pljesa g Gordana Perunicic-Pekovic g Jelena Marinkovicd Jovan Popovic a Danica Vujic a aCenter for Renal Diseases, Zvezdara University Medical Center, bClinic for Nephrology, Military Academy, cInstitute for Urology and Nephrology, Clinical Center Serbia, and dInstitute of Medical Statistics and Informatics, School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, eInstitute for N h l Cli i l C t Ni Ni fCli i f I t l M di i Cli i l C t N i S d N i S d d Cli i f I t l M di i U i itNephrology, Clinical Center Nis, Nis, fClinic for Internal Medicine, Clinical Center Novi Sad, Novi Sad, and gClinic for Internal Medicine, University Teaching Hospital Zemun, Zemun, Serbia; hClinic for Internal Medicine, Clinical Center Montenegro, Podgorica , Montenegro icture slide

Nephron Clin Pract 2009;111:c189–c196

Fig. 1. Up/c in patients with different types ofGN during treatment period

p < 0 001

Fig. 2. Mean AUC for proteinuria in patients with differenttypes

p < 0 001 / između 4 / 5 vizitep < 0.001 p < 0.001./ između 4 / 5 vizite

GFR (MDRD) kod bolesnika sa različitim GFR (MDRD) kod bolesnika sa različitim GFR (MDRD) kod bolesnika sa različitim GFR (MDRD) kod bolesnika sa različitim

tipovima GN u toku lečenja sa MMFtipovima GN u toku lečenja sa MMF

Dimkovic N, Jovanovic D,Kovacevic Z, Rabrenovic V, Nesic V,Savin M et al. Mycophenolate Mofetil in High-Risk Patients with Primary Glomerulonephritis: Results of a 1-Year Prospective Study Nephron Clin Pract 2009; 111:c189–c196

ZakljZaklj ččakakZakljuZaključčakak

• MMF je pokazao efikasnost u 70% bolesnika sa PGN, koji su postigli parcijalnu ili kompletnu remisiju u periodu praćenja.

• Kod 8 (17%) bolesnika smanjena je proteinurija i popravila se bubrežna funkcija

• Povoljan efekat MMF morao bi da se potvrdi u dužem vremenskom periodu praćenja posebno nakon prekida terapije

• Potrebne su prospektivne i dobro dizajnirane studije koje bi p p j j jpotvrdile da je MMF alternativa lečenja kod bolesnika sa PGN koji nisu povoljno odreagovali na standardnu terapiju.

INDIKACIJE ZA MPAINDIKACIJE ZA MPAINDIKACIJE ZA MPA INDIKACIJE ZA MPA DOPUNSKA ili MONOTERAPIJADOPUNSKA ili MONOTERAPIJA

steroid steroid ––rezistentnih NS rezistentnih NS steroidsteroid--zavisnih NS zavisnih NS cikosporincikosporin--zavisni NSzavisni NSciklosporinciklosporin--rezistentnih NSrezistentnih NSciklosporinciklosporin--rezistentnih NSrezistentnih NSkod ispoljenih neželjenih efekata Thkod ispoljenih neželjenih efekata Thpogoršenje renalne funkcije pogoršenje renalne funkcije progresije bubrežne insuficijencije progresije bubrežne insuficijencije

KOMPLIKACIJE MPAKOMPLIKACIJE MPA

GastrointerstinalniGastrointerstinalniGastrointerstinalniGastrointerstinalni

LeukopenijaLeukopenija

InfekcijeInfekcije

Malignitet ? Malignitet ?

P i l f l č jP i l f l č jPrimena plazmafereze u lečenju Primena plazmafereze u lečenju primarnih glomerulonefritisaprimarnih glomerulonefritisap gp g

PRIMENA PLAZMAFEREZE U LEČENJU PRIMENA PLAZMAFEREZE U LEČENJU PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA PRIMARNIH GLOMERULONEFRITISA

ppostupak odvajanja plazme pomoću selektivnoostupak odvajanja plazme pomoću selektivnoppostupak odvajanja plazme pomoću selektivno ostupak odvajanja plazme pomoću selektivno propustljive membrane ili procesom centrifugiranjapropustljive membrane ili procesom centrifugiranjassusbstitucioni rastvoriusbstitucioni rastvori-- albumini, SSP, plazma albumini, SSP, plazma ekspanderiekspanderieeliminacija patogenih supstanciliminacija patogenih supstanci-- cirkulišući imuni cirkulišući imuni k l k i t tit l i l b li i t k i ik l k i t tit l i l b li i t k i ikompleksi, autoantitela, imunoglobulini, toksini, kompleksi, autoantitela, imunoglobulini, toksini, citokini, medijatori sepse, lipoproteinicitokini, medijatori sepse, lipoproteinipprimena u brojnim oblastima medicinerimena u brojnim oblastima medicinepprimena u brojnim oblastima medicinerimena u brojnim oblastima medicine

ANTI GBM GLOMERULONEFRITISANTI GBM GLOMERULONEFRITISANTI GBM GLOMERULONEFRITIS ANTI GBM GLOMERULONEFRITIS

podaci preko 20 nekontrolisanih studija ukazuju da primena PF upodaci preko 20 nekontrolisanih studija ukazuju da primena PF upodaci preko 20 nekontrolisanih studija ukazuju da primena PF upodaci preko 20 nekontrolisanih studija ukazuju da primena PF ukombinaciji sa kombinaciji sa imunosupresivnomimunosupresivnom terapijom obezbeđuje stoputerapijom obezbeđuje stopupreživljavanja preko 80% kao i očuvanje bubrežne funkcije preko 45% preživljavanja preko 80% kao i očuvanje bubrežne funkcije preko 45% ¹¹

PF su bile manje efikasne kod oliguričnih pacijenata, sa PF su bile manje efikasne kod oliguričnih pacijenata, sa ss--kreatininomkreatininom>>600 600 µµmol/L, kod dijalizno zavisnih mol/L, kod dijalizno zavisnih

dve kontrolisane studije su evaluiraledve kontrolisane studije su evaluiraleefikasnost PF u odnosu na konvencionalnu IS terapijuefikasnost PF u odnosu na konvencionalnu IS terapiju², ali su iste², ali su istelimitirane malim brojem pacijenatalimitirane malim brojem pacijenatalimitirane malim brojem pacijenatalimitirane malim brojem pacijenata

rana dijagnoza i pravovremeni terapijski pristup presudni su za ishod rana dijagnoza i pravovremeni terapijski pristup presudni su za ishod lečenjalečenja³³jj

potrebnepotrebne prospeprospekktivtivnne randomize randomizovane ovane kkontroontrolisane studijelisane studije

¹¹Vinen CSVinen CS et all. Acute glomerulonephritis. Postgrad Med J. 2003 Apr;79(930):206et all. Acute glomerulonephritis. Postgrad Med J. 2003 Apr;79(930):206--13; 13; ² ² Madore FMadore F et all.Plasmapheresis. Technical aspects and indications. Crit Care Clin. 2002 Apr;18(2):375et all.Plasmapheresis. Technical aspects and indications. Crit Care Clin. 2002 Apr;18(2):375--92.92.³³Hirayama KHirayama K et all. Antiet all. Anti--glomerular basement membrane antibody disease in Japan: part of the nationwide rapidly glomerular basement membrane antibody disease in Japan: part of the nationwide rapidly

progressive glomerulonephritis survey in Japan. Clin Exp Nephrol. 2008 Oct;12(5):339progressive glomerulonephritis survey in Japan. Clin Exp Nephrol. 2008 Oct;12(5):339--47. 47.

PAUCIPAUCI-- IMUNI GLOMERULONEFRITIS IMUNI GLOMERULONEFRITIS

••prognoza je generalno lošaprognoza je generalno loša¹¹ (80% razvija terminalnu bubreznu (80% razvija terminalnu bubreznu i fi ij ij )i fi ij ij )insuficijenciju)insuficijenciju)••pet randomizovanih kontrolisanih studija su komparirale pet randomizovanih kontrolisanih studija su komparirale efikasnost PF u donosu na IS terapiju efikasnost PF u donosu na IS terapiju ²²re ltati tri st dije s ka ali na s periornost PF s bgr pi sare ltati tri st dije s ka ali na s periornost PF s bgr pi sa••rezultati tri studije su ukazali na superiornost PF u subgrupi sa rezultati tri studije su ukazali na superiornost PF u subgrupi sa

ss--kreatininom kreatininom >> 800 800 µµmol/L u odnosu na grupe sa umerenom mol/L u odnosu na grupe sa umerenom kliničkom formom bolestikliničkom formom bolesti••ostale dve studije su ukazale na podjednaku efikasnost grupe saostale dve studije su ukazale na podjednaku efikasnost grupe sa••ostale dve studije su ukazale na podjednaku efikasnost grupe sa ostale dve studije su ukazale na podjednaku efikasnost grupe sa PF u odnosu na standardnu IS terapiju, sto se slaže sa PF u odnosu na standardnu IS terapiju, sto se slaže sa rezultatima 12 nekontrolisanih studija slučajarezultatima 12 nekontrolisanih studija slučaja••nijedna od navedenih studija nije evidentirala benefit nanijedna od navedenih studija nije evidentirala benefit nanijedna od navedenih studija nije evidentirala benefit na nijedna od navedenih studija nije evidentirala benefit na preživljavanje pacijenatapreživljavanje pacijenata••odsustvo prospektivnih randomizovanih kontrolisanih studija sa odsustvo prospektivnih randomizovanih kontrolisanih studija sa vecim brojem pacijenatavecim brojem pacijenata

¹¹Chen MChen M et all. ANCAet all. ANCA--negative paucinegative pauci--immune crescentic glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol. 2009 Jun;5(6):313immune crescentic glomerulonephritis. Nat Rev Nephrol. 2009 Jun;5(6):313--8.8.²Hitoshi Yoko ama et all Ad ances in apheresis therap for glomer lar diseases Clin E p Nephrol (2007) 11 122²Hitoshi Yoko ama et all Ad ances in apheresis therap for glomer lar diseases Clin E p Nephrol (2007) 11 122²Hitoshi Yokoyama et all.Advances in apheresis therapy for glomerular diseases. Clin Exp Nephrol (2007) 11:122²Hitoshi Yokoyama et all.Advances in apheresis therapy for glomerular diseases. Clin Exp Nephrol (2007) 11:122––127127

IMUNOKOMPLEKSNI KREŠČEND IMUNOKOMPLEKSNI KREŠČEND GLOMERULONEFRITIS GLOMERULONEFRITIS

IgA nefropatijaIgA nefropatija--iako su IgA At detektabilna u 33iako su IgA At detektabilna u 33--55% pacijenata55% pacijenatanjihov titar ne korelira sa težinom bolestinjihov titar ne korelira sa težinom bolestinjihov titar ne korelira sa težinom bolestinjihov titar ne korelira sa težinom bolestine postoje čvrsti dokazi o efikasnosti ne postoje čvrsti dokazi o efikasnosti nekoliko nekontrolisanih studija sa malim brojem pacijenatanekoliko nekontrolisanih studija sa malim brojem pacijenata¹²¹²Nicholls i sarNicholls i sar ³³ su evidentirali benefit primene PF u progresivnimsu evidentirali benefit primene PF u progresivnimNicholls i sar.Nicholls i sar.³³ su evidentirali benefit primene PF u progresivnim su evidentirali benefit primene PF u progresivnim formama, ali bez znacajnijeg efekta na prolongiranu prezervaciju formama, ali bez znacajnijeg efekta na prolongiranu prezervaciju bubrežne funkcijebubrežne funkcije

h d kti k t li t dijh d kti k t li t dijneophodne prospektivne kontrolisane studije neophodne prospektivne kontrolisane studije

¹¹ Fujinaga et all.Plasma excange combined with immunosupresive treatment in child with rapidly progresive IgA nephropathy.PediaFujinaga et all.Plasma excange combined with immunosupresive treatment in child with rapidly progresive IgA nephropathy.Pediatrtr Nephrology 2007 Nephrology 2007 Jun;22(6):899Jun;22(6):899--902.902.

²²Chambers MEChambers ME, et all. Plasmapheresis for crescentic IgA nephropathy: a report of two cases and review of the literature. J Clin Apher. 19, et all. Plasmapheresis for crescentic IgA nephropathy: a report of two cases and review of the literature. J Clin Apher. 1999;99;14(4):18514(4):185--7.7.³³Nicholls K et al. Plasma exchange in progressive IgA nephropathy. J Clin Apheresis 1990;5:128 Nicholls K et al. Plasma exchange in progressive IgA nephropathy. J Clin Apheresis 1990;5:128 –– 32.32.

Fokalnosegmentna glomerulosklerozaFokalnosegmentna glomerulosklerozaFokalnosegmentna glomeruloskleroza Fokalnosegmentna glomeruloskleroza

kod dece predstavlja uzrok 7kod dece predstavlja uzrok 7--15% idiopatskog nefrotskog 15% idiopatskog nefrotskog sindromasindromasindromasindromapostransplantaciono rekurencija preko 30% i gubitak grafta postransplantaciono rekurencija preko 30% i gubitak grafta preko 50%preko 50%pplazmafereza značajna za eliminaciju faktora permeabilnostilazmafereza značajna za eliminaciju faktora permeabilnostipplazmafereza značajna za eliminaciju faktora permeabilnostilazmafereza značajna za eliminaciju faktora permeabilnostiredukuje proteinuriju i stabilizuje renalnu funkcijuredukuje proteinuriju i stabilizuje renalnu funkciju¹¹ssmanjuju stopu posttransplantacione rekurencijemanjuju stopu posttransplantacione rekurencije**

¹¹Skálová SSkálová S, Plasmapheresis, Plasmapheresis--induced clinical improvement in a patient with steroidinduced clinical improvement in a patient with steroid--resistant nephrotic syndrome due to podocin (NPHS2) generesistant nephrotic syndrome due to podocin (NPHS2) gene mutationActa mutationActa Medica (Hradec Kralove). 2010;53(3):157Medica (Hradec Kralove). 2010;53(3):157--9.9.¹¹P i i PP i i P t ll C t i l i i th Gi l It li di N f l i h t t t ti t ith f l t l l lt ll C t i l i i th Gi l It li di N f l i h t t t ti t ith f l t l l l ll i G It l N f l 2009i G It l N f l 2009¹¹Passerini PPasserini P et all. Controversial issues in the Giornale Italiano di Nefrologia: how to treat patients with focal segmental glomerular scet all. Controversial issues in the Giornale Italiano di Nefrologia: how to treat patients with focal segmental glomerular sclelerosis. G Ital Nefrol. 2009 rosis. G Ital Nefrol. 2009 SepSep--Oct;26(5):563Oct;26(5):563--76.76.** Moroni GMoroni G et all. Longet all. Long--term outcome of renal transplantation in adults with focal segmental glomerulosclerosis. Transpl Int. 2010 Feb;23(term outcome of renal transplantation in adults with focal segmental glomerulosclerosis. Transpl Int. 2010 Feb;23(2):2082):208--16.16.Gungor OGungor O et all. Plasmapheresis therapy in renal transplant patients: fiveet all. Plasmapheresis therapy in renal transplant patients: five--year experience. Transplant Proc. 2011 Apr;43(3):853year experience. Transplant Proc. 2011 Apr;43(3):853--7. 7. Tsagalis GTsagalis G et all. Combination treatment with plasmapheresis and rituximab for recurrent focal segmental glomerulosclerosis after renal et all. Combination treatment with plasmapheresis and rituximab for recurrent focal segmental glomerulosclerosis after renal trtransplantation. ansplantation. Artif Artif Organs. 2011 Apr;35(4):420Organs. 2011 Apr;35(4):420--5.5.

Primena mikofenolične kiseline (MPA) i Primena mikofenolične kiseline (MPA) i plazmafereze u lečenju primarnihplazmafereze u lečenju primarnihplazmafereze u lečenju primarnih plazmafereze u lečenju primarnih

glomerulonefritisa glomerulonefritisa

iskustva u primeni MPA u lečenju primarnih glomerulopatija su iskustva u primeni MPA u lečenju primarnih glomerulopatija su p j p g p jp j p g p jograničenaograničenarezultati dosadasnjih studija ukazuju na bezbednu i efikasnu rezultati dosadasnjih studija ukazuju na bezbednu i efikasnu primenu MPA u lečenju pre svega MCD, kao i FGS i MN. Kod IgA primenu MPA u lečenju pre svega MCD, kao i FGS i MN. Kod IgA p j p g , gp j p g , gnefropatije rezultati su kontroverzninefropatije rezultati su kontroverznineophodna su dalja istraživanja radi implementacije MPA u neophodna su dalja istraživanja radi implementacije MPA u terapijske protokole primarnih glomerulopatijaterapijske protokole primarnih glomerulopatijaterapijske protokole primarnih glomerulopatijaterapijske protokole primarnih glomerulopatijaplazmafereze imaju značajnu ulogu u lečenju rapidoprogresivnih plazmafereze imaju značajnu ulogu u lečenju rapidoprogresivnih formi GN kao i FGSformi GN kao i FGSneophodne su prospektivne kontrolisane randomizovane studije saneophodne su prospektivne kontrolisane randomizovane studije saneophodne su prospektivne, kontrolisane randomizovane studije sa neophodne su prospektivne, kontrolisane randomizovane studije sa većim brojem pacijenatavećim brojem pacijenata