Principi genetiPrincipi genetiččkih istrakih istražživanjaivanjaslosložženih osobinaenih osobina

genotipgenotip

�� Genotip u Genotip u šširem smisluirem smislu podrazumeva skup svih naslednih podrazumeva skup svih naslednih ččinilaca jednog organizma, tj. definiinilaca jednog organizma, tj. definišše se kao genetie se kao genetiččka ka konstitucija organizma.konstitucija organizma.

�� UU praksi se pod genotipom najpraksi se pod genotipom najččeeššćće podrazumeva samo e podrazumeva samo deo genetideo genetiččkog materijala, tzvkog materijala, tzv. genotip u u. genotip u užžem smisluem smislu, , koji predstavlja odreñenu koji predstavlja odreñenu kombinaciju naslednih kombinaciju naslednih ččinilacainilacapod pod ččijom se kontrolom nalazi neka osobina kao odlika ijom se kontrolom nalazi neka osobina kao odlika organizmaorganizma

�� Na osnovu pravila replikacije, Na osnovu pravila replikacije, deobe, kombinovanja i deobe, kombinovanja i prenoprenoššenja naslednog enja naslednog hromozoma i DNK molekula sa hromozoma i DNK molekula sa roditelja na potomke Oroditelja na potomke OČČEKUJU EKUJU se odredjeni ishodi se odredjeni ishodi ––genotipovi i genotipovi i fenotipovi u potomstvufenotipovi u potomstvu

�� DOBIJENI DOBIJENI genotipovi i genotipovi i fenotipovi rezultat su fenotipovi rezultat su najnajččeeššććeeefekta viefekta višše genae gena, njihove , njihove interakcije, delovanjainterakcije, delovanja sredinesredine

fenotipfenotip

�� fizifizi ččka ekspresija ka ekspresija osobine je fenotiposobine je fenotip�� ffenotipske osobine mogu da se registruju na razlienotipske osobine mogu da se registruju na različčitim itim

nivoima nivoima ((biohemijske, fiziolobiohemijske, fiziološške, morfoloke, morfološškeke,, ponaponaššajneajne))�� merljivamerljiva osobina jedinkeosobina jedinke

�� U najveU najveććem broju sluem broju sluččajeva, fenotip najeva, fenotip nijeije samo prostsamo prostaarealizaciju genotipa, verealizaciju genotipa, većć toto ukljuuključčuje brojne uje brojne interakcije interakcije gena i varijabilnih sredinagena i varijabilnih sredina kroz koje organizam prolazi kroz koje organizam prolazi tokom procestokom procesaa razvirazviććaa ii žživotaivota

�� DNK interaguje sa sredinomDNK interaguje sa sredinom i nastaju fenotipovii nastaju fenotipovipremise populacione genetikepremise populacione genetike�� Geni opstaju u vremenu Geni opstaju u vremenu ii prostoru prevaprostoru prevazilazezilazećći i

1 jedinku1 jedinku�� Evolutivna sudbina gena (i sposobnost Evolutivna sudbina gena (i sposobnost

replikovanja) zavisi od jedinki koje ih nose replikovanja) zavisi od jedinki koje ih nose –– osnova adaptivne evolucijeosnova adaptivne evolucije

�� Nasleñuje se odgovor na sredinu a ne osobina Nasleñuje se odgovor na sredinu a ne osobina per se. Od zigota interakcija sa sredinom GxEper se. Od zigota interakcija sa sredinom GxE

�� SLOSLOŽŽENA OSOBINA se (genetiENA OSOBINA se (genetiččki) naziva ki) naziva ona koja se ne moona koja se ne možže povezati samo sa e povezati samo sa promenom u pojedinapromenom u pojedinaččnom genunom genu

�� To je fenotip koji ne pokazuje oTo je fenotip koji ne pokazuje oččekivanu ekivanu mendelovsku segregaciju mendelovsku segregaciju dominantnih/recesivnih alela pojedinadominantnih/recesivnih alela pojedinaččnog nog genagena

�� Kada nema jednostavne, jednoznaKada nema jednostavne, jednoznaččne ne relacije genotiprelacije genotip--fenotipfenotip

�� POJEDINAPOJEDINAČČNI GENSKI LOKUSINI GENSKI LOKUSI�� POJEDINAPOJEDINAČČNI HROMOZOMINI HROMOZOMI�� POLIGENI KOMPLEKSI POLIGENI KOMPLEKSI I INTERAKCIJE GENAI INTERAKCIJE GENA�� GENI I SREDINAGENI I SREDINA

DETERMINACIJDETERMINACIJAA SLOSLOŽŽENIH ENIH FENOTIPOVA FENOTIPOVA

56 tritanopia49 deuteranopia37 protanopia

Najčešće posledica mutacija na X hromozomu, alimaprianje humanog genoma je pokazalo da mutacije koje dovode do slepila za boje poti ču sa najmanje 19 hromozoma i 56 razli čitih gena!

I naizgled “složeni” FENOTIPOVI mogu imatijednostavnu genetičku determinisanostu pogledu broja gena

...ali mogu imati isloženu genetičku osnovu u smislu interakcija medju genima i sa sredinom

ULOGA GENA I SREDINE U ODREðIVANJU ISHODA – STRUKTURE I FUNKCIJE ORGANIZMA

•ekološki faktori sredine, ishrana, starost, stil ž ivota, zdravstveno stanje, mogu uticati na formiranje fenotipa, pa i odgovor na lekove

�� postgenompostgenomskaska ereraa

�� vivišše nema tehnie nema tehniččkih barijera za kih barijera za dobijanje informacija o genomu dobijanje informacija o genomu -- izazov izazov –– razumevanje proteoma, razumevanje proteoma, transkriptoma, metaloboma...transkriptoma, metaloboma...

�� tetešško polje istrako polje istražživanja ivanja -- nedostaju nedostaju metode za potpuno deifnisanje metode za potpuno deifnisanje

�� Svaka Svaka ććelija ima isti genom, istu DNK elija ima isti genom, istu DNK sekvencu sa kojom se radja, ali svaka sekvencu sa kojom se radja, ali svaka ććelija u telu ima drugaelija u telu ima drugaččiji i vremenski iji i vremenski promenljiv transkriptom, proteom.promenljiv transkriptom, proteom.

�� Primer: Pri infekciji, proteom se menja u Primer: Pri infekciji, proteom se menja u ććelijama, kao imuni odgovor. Lekovi, elijama, kao imuni odgovor. Lekovi, vevežžbanje, ishrana..proteomi se menjaju banje, ishrana..proteomi se menjaju kao odgovor na fluktuacije i kao odgovor na fluktuacije i unutarunutarććelijskoj i medjuelijskoj i medjuććelijskoj sredini. elijskoj sredini.

�� Prelaz sa klasiPrelaz sa klasiččnog razminog razmiššljanja ljanja ““jedan jedan gen gen -- jedan protein jedan protein -- jedan fenotip na jedan fenotip na razumevanje slorazumevanje složženih fenotipovaenih fenotipova

....jednostavan ....jednostavan ““mendelovskimendelovski”” fenotip...fenotip...

�� Hemoglobin, autozomni Hemoglobin, autozomni HbHb lokuslokus, 2 alela, 2 alela zaza ββHbHb�� mutacija, na 6. mestu umesto Glu daje Val mutacija, na 6. mestu umesto Glu daje Val �� u homozigotnom stanju daje fenotip srpastu anemijuu homozigotnom stanju daje fenotip srpastu anemiju�� ddeluje kao jednostavan odnos G i F..eluje kao jednostavan odnos G i F..

�� ..da nije konteksta SREDINA..da nije konteksta SREDINA ((malarijamalarija, , niskiniski pritisakpritisak OO22……

FENOTIPFENOTIP--GENOTIP/ODNOS ALELAGENOTIP/ODNOS ALELA

�� elektroforetska mobilnost elektroforetska mobilnost -- A i S su A i S su kodominantnikodominantni

�� MeseMeseččasti oblik asti oblik eritrocita (SCT) S je u eritrocita (SCT) S je u nepotpunaoj dominansi, AS je manje nepotpunaoj dominansi, AS je manje izraizražžen fenotipen fenotip

�� Oboljenje srpasta anemija (SCD) Oboljenje srpasta anemija (SCD) -- S je S je recesivanrecesivan

�� Rezistentnost na malariju Rezistentnost na malariju -- S je S je dominantandominantan

�� PrePrežživljavanje ivljavanje -- S je u overdominansiS je u overdominansi

�� recesivnost, dominansa, kodominansa, recesivnost, dominansa, kodominansa, epistaza, plejotropija....epistaza, plejotropija....

.....su svojstva G i F .....su svojstva G i F u nekoj srediniu nekoj sredinia ne svojstva alela a ne svojstva alela per seper se

UzroUzroččnost i rizik (nost i rizik (nature nature vsvs nurturenurture))

�� Fenotip (F) je karakteristika jedinke, Fenotip (F) je karakteristika jedinke, variranje fenotipa (Vvariranje fenotipa (VFF) je karakteristika ) je karakteristika populacije i odredjuje rizik pojave fenotipa populacije i odredjuje rizik pojave fenotipa na pojedinana pojedinaččnom nivounom nivou

�� Uzroci Uzroci variranja fenotipa na nivou variranja fenotipa na nivou populacije su razlipopulacije su različčiti od uzroka variranja iti od uzroka variranja na pojedinana pojedinaččnim nivou, jedinki, jer na nim nivou, jedinki, jer na nivou populacije je bitna interakcija Vg i nivou populacije je bitna interakcija Vg i Vs.Vs.

�� ...fenilketonurija (PKU) i skorbut.....fenilketonurija (PKU) i skorbut..

fenilketonurijafenilketonurija ((PKU),PKU), jednostavna jednostavna ““mendelovskamendelovska”” osobinaosobina�� enzim enzim fenilalaninhidroksilazafenilalaninhidroksilaza (PAH) pretvara vi(PAH) pretvara viššak fenilalaninaak fenilalanina (Phe)(Phe)

u tirozinu tirozin�� LossOffFunction mutacija (sa gubitkom funkcije) u PAH, recesivnaLossOffFunction mutacija (sa gubitkom funkcije) u PAH, recesivna. .

Homozigoti ne mogu katalizovati viHomozigoti ne mogu katalizovati viššak Phe, nakuplja se u vidu ak Phe, nakuplja se u vidu fenilketonafenilketona

�� Ostali fenotipovi...epistatiOstali fenotipovi...epistatiččke interakcije sa drugim lokusima ke interakcije sa drugim lokusima --mentalni zastoj; plejotropni efekat nedostatka tirozinamentalni zastoj; plejotropni efekat nedostatka tirozina--svetla kosvetla kožža.a.

�� Fenilalanina Fenilalanina ima skoro u svakoj hrani, viima skoro u svakoj hrani, višše ili manjee ili manje�� IshranaIshrana je sredinski uticajje sredinski uticaj�� Ne nasledjuje se fenotip,Ne nasledjuje se fenotip,npr.npr. mentalna retardacijamentalna retardacija,, vevećć odgovor na odgovor na

ishranuishranu

SkorbutSkorbut--izaziva ga nedostatak VitC u ishrani, izaziva ga nedostatak VitC u ishrani, bitan za sintezu kolagenabitan za sintezu kolagena

�� ččovek, kao vrsta, ne sintetiovek, kao vrsta, ne sintetišše e vvitaminitamin CC�� sskorbut je fenotip korbut je fenotip koji nastaje koji nastaje kao kao

odgovor na sredinu bez C vitaminaodgovor na sredinu bez C vitamina

�� fenilketonurija (PKU) i skorbut imaju, na nivou fenilketonurija (PKU) i skorbut imaju, na nivou jedinke slijedinke sliččnu uzronu uzroččnost (genotip i ishrana), ali nost (genotip i ishrana), ali kod skorbuta je genetikod skorbuta je genetiččka komponenta ka komponenta univerzalna a sredinska retka, a kod PKU univerzalna a sredinska retka, a kod PKU obrnutoobrnuto

�� Q: Q: ššta uzrokuje F ta uzrokuje F (PKU i skorbut)?(PKU i skorbut)?–– A: interakcija genotipa i sredineA: interakcija genotipa i sredine

�� Q: Q: ššta uzrokuje Vta uzrokuje VFF ((da neke osobe dobiju PKU ili da neke osobe dobiju PKU ili skorbut a neke ne)?skorbut a neke ne)?–– A: Vg je uzrok Vf za PKUA: Vg je uzrok Vf za PKU a Vs je uzrok Vf za skorbuta Vs je uzrok Vf za skorbut

pprimer rimer studije studije –– gregrešška u zakljuka u zaključčivanjuivanjuzzavisnost uavisnost uzzroroččnosti variranja od unosti variranja od uččestalosti uzroestalosti uzroččnih nih

komponenti u populacijikomponenti u populaciji

�� oboljenje zavisi od interakcije 2 komponente A i B, koje nezavisoboljenje zavisi od interakcije 2 komponente A i B, koje nezavisno no varirajuvariraju

�� svaka ima po 2 pojave: A1svaka ima po 2 pojave: A1,,A2, B1A2, B1,,B2 i javljaju se B2 i javljaju se u razliu različčitim itim uuččestalostimaestalostima

�� Fenotipski: 91% nema oboljenje, 9% ima. Fenotipski: 91% nema oboljenje, 9% ima. �� Oboljenje nastaje samo ako se nadju komponente B1 i A1 zajednoOboljenje nastaje samo ako se nadju komponente B1 i A1 zajedno

B1 (0,1) B2 (0,9) A1 (0,9) oboljenje (0,09) ne (0,81) A2 (0,1) ne (0,01) ne (0,09)

Ako je bi se istraAko je bi se istražživanje obavilo samo na komponenti A: ivanje obavilo samo na komponenti A: ��verovatnoverovatnoćća oboljevanja osobe sa A1 je 0,1 (samo ako je i B1, a oboljevanja osobe sa A1 je 0,1 (samo ako je i B1, ššto ne to ne znamo) Dakle, samo malo iznad incidence za celu populaciju. znamo) Dakle, samo malo iznad incidence za celu populaciju. ��zakljuzaključčili bi da je A1 minorni uzrok oboljenjaili bi da je A1 minorni uzrok oboljenja

Ako bi se istraAko bi se istražživanje obavilo samo na komponenti B: ivanje obavilo samo na komponenti B: ��verovatnoverovatnoćća oboljevanja osobe sa B1 je 0,9 (samo ako je i A1, a oboljevanja osobe sa B1 je 0,9 (samo ako je i A1, ššto ne to ne znamo). znamo). ��zakljuzaključčili bi da je B1 jako asociran sa oboljenjem, i da daje 10x veili bi da je B1 jako asociran sa oboljenjem, i da daje 10x većći i rizik od incidence za celu populaciju!rizik od incidence za celu populaciju!

��Uzroci variranja za rizik oboljevanja u populaciji je razliUzroci variranja za rizik oboljevanja u populaciji je različčit koncept od it koncept od uzrouzroččnosti na individualnom nivounosti na individualnom nivou

B1 (0,1) B2 (0,9) A1 (0,9) oboljenje (0,09) ne (0,81) A2 (0,1) ne (0,01) ne (0,09)

nature nature vsvs nurture?nurture?

�� Kada postoji fenotipsko variranje u populaciji Kada postoji fenotipsko variranje u populaciji (Vf) treba razlikovati: (Vf) treba razlikovati: –– uuččestalost estalost // uzrouzroččnostnost–– zavisnost uzavisnost uččestalosti od uzroestalosti od uzroččnostinosti

�� kada uzrokada uzroččnost, nost, na nivou jedinkena nivou jedinke potipotičče od e od interakcija (GxE), tada redja komponenta u toj interakcija (GxE), tada redja komponenta u toj interakciji, interakciji, na nivou populacijena nivou populacije, ima ja, ima jačču u asocijaciju sa Vfasocijaciju sa Vf

�� sskorbut je korbut je tzv. tzv. sredinskosredinsko oboljenje jer je oboljenje jer je komponenta sredine retka a genotikomponenta sredine retka a genotippska ska ččestaesta

OPOPŠŠTE METODE OTKRIVANJA GENETITE METODE OTKRIVANJA GENETIČČKE OSNOVE SLOKE OSNOVE SLOŽŽENIH ENIH FENOTIPOVAFENOTIPOVA

�� CITOGENETICITOGENETIČČKE KE –– asocijacije hromozomske varijabilnosti i fenotipaasocijacije hromozomske varijabilnosti i fenotipa

�� Od 1913..drozofila, nematode, miOd 1913..drozofila, nematode, mišš, kvasci, , kvasci, ...pra...praććenje nasledjivanja odredjenog enje nasledjivanja odredjenog hromozomskog regiona hromozomskog regiona ili celih ili celih hromozoma hromozoma u kontrolisanim u kontrolisanim ukrukršštanjimatanjima((nemogunemogućće kod e kod ččovekaoveka))

�� markeri su vidljivi fenotipski markeri su vidljivi fenotipski �� mapirani hromozomi mapirani hromozomi

� BIOHEMIJSKE – asocijacija nedostatka ili smanjene aktivnosti nekog

enzima i fenotipa

enzimopatije– Metabilički poremećaji , npr ugljenih hidrata

(dijabetes, galaktozemija), masti (Tay-Sachs iliNiemann-Pick), amiho kiselina (alkaptonuria).

– 500 tipova, neke heterogene u ispoljavanju ,

�� MOLEKULARNO GENETIMOLEKULARNO GENETIČČKEKE–– Utvrdjivanjem veze nasledjivanja Utvrdjivanjem veze nasledjivanja DNKDNK

markeramarkera (sekvence, ponovka, itd) (sekvence, ponovka, itd) i odredjenih i odredjenih fenotipovafenotipova

–– analiza mutacija u kandidatanaliza mutacija u kandidat--genima prisutnim genima prisutnim kod odredjenih fenotipovakod odredjenih fenotipova

�� ..od 1970tih...rekombinantna DNK..od 1970tih...rekombinantna DNKotkrivanje lokacija genaotkrivanje lokacija gena koji se nasledjuju sa koji se nasledjuju sa

odredjenom osobinom (oboljenjem) bez odredjenom osobinom (oboljenjem) bez poznavanja prethodne biohemijske, poznavanja prethodne biohemijske, fiziolofiziološške ili morfoloke ili morfološške uloge ke uloge

�� poziciono kloniranje,poziciono kloniranje, rutinsko za rutinsko za Drosophila, C.elegansDrosophila, C.elegans

�� tetešško kod ko kod ččoveka, nedostatak markeraoveka, nedostatak markera

varijabilnost na nivou DNK sekvencivarijabilnost na nivou DNK sekvenci�� visoko polimorfne sekvence kao markerivisoko polimorfne sekvence kao markeri�� momožže u laboratorijskim ukre u laboratorijskim ukršštanjima ali i u tanjima ali i u

rodoslovima da se prati nasledjivanje rodoslovima da se prati nasledjivanje odredjenih sekvenci i pojave osobineodredjenih sekvenci i pojave osobine

�� nagli razvoj mapiranja gena za stotine nagli razvoj mapiranja gena za stotine ooččekivano segregirajuekivano segregirajuććih, ih, ““mendelovskihmendelovskih””osobinaosobina

�� veveććina osobina u medicini nije jednostavno ina osobina u medicini nije jednostavno genetigenetiččki determinisana: hipertenzija, dijabetes, ki determinisana: hipertenzija, dijabetes, srsrččana oboljenja, ponaana oboljenja, ponaššanje,kancer, osetljivost anje,kancer, osetljivost na infekcije..na infekcije..

�� Takodje, i kod Takodje, i kod žživotinja i biljaka....razviivotinja i biljaka....razvićće je e je slosložženo, poremeeno, poremeććaji, osobine poljoprivrednih aji, osobine poljoprivrednih kultura (prinos, npr)kultura (prinos, npr)

�� potreba za posebnim pristupima (DIZAJN) u potreba za posebnim pristupima (DIZAJN) u istraistražživanjuivanju

�� KOMBINOVANJE METODAKOMBINOVANJE METODA

�� bez bez ““merenjamerenja”” genotipovagenotipova–– indirektno,metode kvantitativne genetikeindirektno,metode kvantitativne genetike

�� sa sa ““merenjemmerenjem”” genotipovagenotipova–– genotipizacija, genomika, kandidat geni genotipizacija, genomika, kandidat geni

Metode merenjem genotipova� mapiranje genoma

– preko vezanosti – preko neravnoteže vezanosti– GWAS..studije asocijacije koje obuhvataju ceo genom– studije mešanih populacija

� nalaženje kandidat lokusa� kombinacija oba

�� TeTešško je nako je naćći markere u genomu koji i markere u genomu koji ćće idealno e idealno koko--segregirati sa nekom slosegregirati sa nekom složženom osobinom enom osobinom

�� Neki razlozi za to su:Neki razlozi za to su:–– nnekompletna penetrabilnostekompletna penetrabilnost i fenokopijei fenokopije–– ggenetienetiččka heterogenostka heterogenost–– ppoligena determinacijaoligena determinacija, medjugenska interakcija, medjugenska interakcija–– vanjedarni mehanizmi prenosa, imprinting, vanjedarni mehanizmi prenosa, imprinting,

anticipacije trinukleotidnih ponovaka anticipacije trinukleotidnih ponovaka –– vvisoka uisoka uččestalost uzrokujuestalost uzrokujuććih alela u populacijiih alela u populaciji

nnekompletna penetrabilnostekompletna penetrabilnost i fenokopijei fenokopije

�� nnasledi seasledi se predispozicija predispozicija ––uuzzrokujurokujućći alel, ali se ne i alel, ali se ne ispolji kod svihispolji kod svih

�� nema nasledjenog alela za nema nasledjenog alela za predispoziciju ali neki predispoziciju ali neki drugi faktordrugi faktor dovede do dovede do oboljenjaoboljenja

�� negenetinegenetiččki faktori mogu ki faktori mogu biti starost, pol, sredinabiti starost, pol, sredina

ggenetienetiččka heterogenostka heterogenost

� lokusna– različite mutacije više lokusa istog ili odvojenog biohemijskog

puta (epistaze,) uzrokuju isti fenotip kod različitih osoba

� alelska– više različitih mutacija jednog istog gena uzrokuju isto oboljenje

(fenotip) kod različitih osoba mnoga oboljenja pokazuju i lokusnu i alelsku heterogenost

� klinička– mutacije istog gena uzrokuju različita oboljenja kod različitih

osoba (nije plejotropija!)– EX:mutacije u HPRT genu uzrokuju ili neki oblik gihta ili Lesch-

Nyhan sindrom

Primer za lokusnu heterogenost� odredjeni region hromozoma se javlja udruženo sa

oboljenjem u nekim porodicama a u drugim ne i to smeta mapiranju

� policistično oboljenje bubrega, rani Alzajmer, nasledni polipozni kancer debelog creva, ataksija telangiektazija, kseroderma pigmentozum, retinitis pigmentoza (14 mogućih lokusa)

� Ex: kongenitalna gluvoća...radi se o mutacijama, na različitim lokusima, dovoljan po 1 dominanti alel, na svakom od 2 lokusa da se NE ispolji osobina

vvisoka uisoka uččestalost uzrokujuestalost uzrokujuććih alela u populacijiih alela u populaciji

�� ViViššestruke nezavisne kopije nekog alela A koji uzrokuje osobinu estruke nezavisne kopije nekog alela A koji uzrokuje osobinu mogu segregirati u rodoslovima, pa neke osobe mogu biti mogu segregirati u rodoslovima, pa neke osobe mogu biti homozigotne za taj alel (imati ga na oba homologa)homozigotne za taj alel (imati ga na oba homologa)

�� tada se ne motada se ne možže primetiti vezanost izmedju alela A i specifie primetiti vezanost izmedju alela A i specifiččnog nog alela na bliskom markeru, jer bilo koji od 2 homologa hromozoma alela na bliskom markeru, jer bilo koji od 2 homologa hromozoma momožže da se prenese na potomstvoe da se prenese na potomstvo

�� U rodoslovima, inaU rodoslovima, inačče recesivni alel se iskazuje kao e recesivni alel se iskazuje kao ““dominantno dominantno prisutna osobinaprisutna osobina””

vanjedarni mehanizmi prenosa, imprinting, anticipacije vanjedarni mehanizmi prenosa, imprinting, anticipacije

trinukleotidnih ponovakatrinukleotidnih ponovaka

�� mutacije na DNK mitohondrijamutacije na DNK mitohondrija--heteroplazmiheteroplazmiččnostnost

�� razlirazliččiti obrazac aktivacije/utiiti obrazac aktivacije/utiššavanja avanja roditeljskih kopija genaroditeljskih kopija gena

�� varijabilna stopa transmisije varijabilna stopa transmisije -- ekspanzija ekspanzija trinukleotidnih ponovakatrinukleotidnih ponovaka

ppoligena determinacijaoligena determinacija�� za ispoljavanje neke osobine neophodno je za ispoljavanje neke osobine neophodno je

simultano funkcionisanje visimultano funkcionisanje višše genae gena�� te osobine mogu biti kao diskretne kategorije te osobine mogu biti kao diskretne kategorije ““sa sa

pragompragom”” (infarkt miokarda) ili kontinualno da (infarkt miokarda) ili kontinualno da variraju (hipertenzija)variraju (hipertenzija)

�� ““nokautnokaut”” mimišševi su pogodan model za studijeevi su pogodan model za studije�� tetežže kod e kod ččoveka, ali ako se radi o samo 2oveka, ali ako se radi o samo 2--3 3

simultane mutacije, laksimultane mutacije, lakššee