PRIRUČNIK PROTOKOLA SISTEMSKE TERAPIJE ZA … · 2020. 4. 6. · • Postoperativna terapija za uznapredovali karcinom jajnika 11 • Rekurentni karcinom jajnika 12 • Platina senzitivni

PRIRUČNIK PROTOKOLA

SISTEMSKE TERAPIJE ZA

GINEKOLOŠKE MALIGNITETE

Sadržaj:

• Autori - radna grupa UGOS i UMOS: 4

• Predgovor 4

• Karcinom grlića materice, vulve, vagine 5

• Tumori tela materice karcinom endometrijuma 6

• Sarkomi tela materice 7

• Tumori jajnika 8

• Adjuvantna terapija za rani karcinom 9

• Postoperativna terapija za uznapredovali karcinom jajnika 11

• Rekurentni karcinom jajnika 12

• Platina senzitivni karcinom jajnika 13

• Platina rezistentni/refraktarni 14

• Ne-epitelijalni karcinom jajnika 14

- Bep protokol 16

- Ep protokol 16

• Appendix 1. 21

• Appendix 2. 22

4

PRIRUČNIK PROTOKOLA SISTEMSKE TERAPIJE ZA GINEKOLOŠKE MALIGNITETE

Primena citostatika i bioloških lekova prema Listi lekova odobrenih od RFZO

Autori - radna grupa UGOS i UMOS:

- prof. dr sci. med. Aljoša Mandić, Institut za onkologiju Vojvodine- prim. dr sci. med. Ljiljana Stamatović, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije- prim. dr sci. med. Marijana Milović-Kovačević, Institut za onkologiju

i radiologiju Srbije

- prim. mr sci. med. Suzana Vasović, Institut za onkologiju i radiologiju Srbije- dr sci. med. Jasmina Nedović, Klinički centar Kragujevac- mr sci. med. Ilinka Todorovska, Klinički centar Niš

Predgovor

Poštovani,

Udruženja ginekologa onkologa i medikalnih onkologa Srbije, UGOS i UMOS, izradom ovog priručnika žele da pomognu zdravstvenim centrima u Srbiji koji se bave sistemskim lečenjem ginekoloških maligniteta da na jednom mestu, objedi-njeno, dobiju informacije o tome šta je trenutno moguće primeniti u našim usta-novama u odnosu na pozitivnu Listu lekova za ovu oblast od strane RFZO-a.

U ovom Priručniku se neće predstavljati suportivna i antiemetska terapija tj. pre-medikacija za pojedine protokole budući da je to standardizovana i opšte pozna-ta terapija za interniste onkologe.

Ovaj Priručnik ne predstavlja Vodič niti Preporuku za lečenje ginekoloških ma-ligniteta jer postoje Nacionalni i Evropski vodiči koji se mogu pronaći na web sajtovima Ministarstva zdravlja Republike Srbije i ESMO/ESGO zvaničnim web sajtovima.

Priručnik protokola sistemske terapije za ginekološke malignitete

5

KARCINOM GRLIĆA MATERICE, VULVE, VAGINE

Metastatska bolest, prva linija:

Citostatik Doza IntervalCisplatin 50-100 mg/m2 D1

Interval na 21 dan

ILI

Citostatik Doza IntervalCisplatin 70 mg/m2 D1

Ifosfamid 1,5 g/m2 D1-3

Interval na 21 dan

Napomena: Vulva / vagina


5-FU 1000 mg/m2 D1-5

Interval na 21 dan

Neuroendokrini karcinom grlića materice:

1.


Etoposid 100 mg/m2 D1-3

Interval na 21 dan

6


TUMORI TELA MATERICEKARCINOM ENDOMETRIJUMA

Sistemska hemioterapija prva linija ili primena sistemske hemioterapije 3-4 ciklusa u sekvenci sa RT, ako je u pitanju III stadijum ili II stadijum visokog rizika

Napomena: Endometrioidni / Clear cell


Doxorubicin 60 mg/m2 D1

Interval na 21 dan

Rekurentna bolest

1.


Interval na 21 dan

2.

Citostatik Doza IntervalCarboplatin 5-6 AUC D1

Interval na 21 dan

3. Hormonska terapija

Globalni vodiči predviđaju primenu hormonske terapije: tamoksifen, gestagene ili inhibitore aromataze za metastatski/rekurentni karcinom tela materice. U ovom momentu navedeni terapijski režimi nisu na pozitivnoj listi RFZO za navedene indikacije.


7

SARKOMI TELA MATERICE

LEIOMIOSARKOM

Citostatik Doza IntervalDoxorubicin 60-75 mg/m2 D1

Interval na 21 dan

KARCINOSARKOM1.

Citostatik Doza IntervalCisplatin 20 mg/m2 D1-4

Ifosfamid 1,5 g/m2 D1-4

Interval na 21 dan

2.


Doxorubicin 60 mg/m2 D1

Interval na 21 dan

3.

Citostatik Doza IntervalIfosfamid 1,5 g/m2 D1-5

Interval 21 dan

4.

Citostatik Doza IntervalDakarbazin 1,2 g/m2 D1

Interval 21 dan

8


TUMORI JAJNIKA

EPITELIJALNI KARCINOM JAJNIKA

Napomena: U lečenju ranog karcinoma jajnika I-IIA indikovana je adjuvantna he-mioterapija, osim kod kompletno stadiranih pacijentkinja sa:

- Low grade serozni FIGO: IA- Grade 1 i 2 endometrioidni FIGO: IA- Grade 1 i 2 mucinozni FIGO: IA (ekspanzilna invazija-nedestruktivna invazija

strome)

Mucinozni karcinomi koji poseduju nedestruktivnu invaziju strome imaju značajno niži rizik od metastaziranja u odnosu na mucinozne tumore koji pokazuju osobine infiltrativne invazije.

Nejasna je korist adjuvantne hemioterapije kod pacijentkinja kompletno stadiranih:

- Clear cell IA i FIGO: IB/C- Grade1 i 2 endometrioidni FIGO: IB/C- Low grade serozni FIGO: IB/C- Grade 1 i 2 mucinozni FIGO: IC (nedestruktivna invazija strome)- Mucinozni FIGO IA (infiltrativna invazija)


9

ADJUVANTNA TERAPIJA ZA RANI KARCINOM1.


Interval na 21 dan; 6 ciklusa

2.


Paclitaxel 175 mg/m2 D1

Interval na 21 dan; Napomena: minimum 3 ciklusa. U slučaju high grade sero-znog karcinoma ili stadijuma IC bilo kog histološkog tipa, 6 ciklusa je obavezno.

Šematski prikaz indikacija za adjuvantnu terapiju kod ranog epitelijalnog karcino-ma jajnika:

Shema 1. 1

* Smatra se da adjuvantna hemioterapija nije potrebna, samo kod pacijentkinja koje su kompletno hirurški stadirane

ENDOMETRIOIDNI HISTOLOŠKI TIP

Stadijum IB/IC1 Stadijum IC2-3

Adjuvantna hemioterapija



(opciono*)


Stadijum IIAStadijum IA*

Gradus 1-2 Gradus 3

Bez adjuvantne hemioterapije


Gradus 1-2 Gradus 3

10


Shema 2. 1

* Razmotriti nedavanje adjuvantne hemioterapije samo za pacijentkinje koje su komplet-no hirurški stadirane

** Opciono hemioterapija za stadijum IA mucinoznog infiltrativnog karcinoma

Shema 3. 1

* Razmotriti nedavanje adjuvantne hemioterapije samo za pacijentkinje koje su komplet-no hirurški stadirane.

MUCINOZNI TIP

Stadijum IB/C1 Stadijum IC2-3


(opciono*)


(opciono*)


Stadijum IIAStadijum IA

Ekspanzivna Gradus 1-2

Ekspanzivna Gradus 1-2

Infiltrativna

Infiltrativna** Bez adjuvantne

hemioterapije



SVETLOĆELIJSKI HISTOLOŠKI TIP

Stadijum IB/C1


(opciono*)

Stadijum IC2-3



Stadijum IIA


(opciono*)

Stadijum IA


11

Shema 4. 1

* Razmotriti nedavanje adjuvantne hemioterapije samo za pacijentkinje koje su komplet-no hirurški stadirane

POSTOPERATIVNA TERAPIJA ZA UZNAPREDOVALI KARCINOM JAJNIKA1.




2.



Bevacizumab 7,5 mg/kg D1


Napomena: Indikacija za administraciju bevacizumaba u adjuvantnoj terapiji i terapiji održavanja prema registraciji:

SEROZNI HISTOLOŠKI TIP

Stadijum IB/C1 Stadijum IC2-3





(opciono*)


(opciono*)

Stadijum IA

Low grade High grade

Bez adjuvantne hemioterapije


Low grade Low gradeHigh grade High grade

Stadijum IIA

1. N. Colombo i saradnici Int J Gynecol Cancer 2019;29:728–760.

12


Službeni glasnik (uslovi koje propisuje Republički fond za zdravstveno osiguranje):

Bevacizumab je odobren uz standardnu hemioterapiju karboplatinom i paklitakse-lom za ovarijalne karcinome FIGO stadijuma IIIC (suboptimalno operisani i inope-rabilni) i FIGO stadijuma IV, karcinome jajovoda i primarne peritonealne karcino-me, za pacijentkinje dobrog opšteg stanja PS 0-1, bez značajnih komorbiditeta i bez infiltracije crevnih vijuga, a potom kao monoterapija u odstustvu progresije do ukupno godinu dana (C56; C57; C48).

3.

U prvoj liniji terapije paclitaxel-carboplatin ± bevacizumab je standard lečenja, ali se može primeniti nedeljna aplikacija platine i/ili paclitaxela u navedenoj indikaciji.

REKURENTNI KARCINOM JAJNIKAŠta definiše platina senzitivnost?

Platina-senzitivnost se koristi za planiranje terapije u rekurentnoj bolesti epitelijal-nog karcinoma jajnika.

PFI (platinum-free interval) je najvažniji indikator u klasifikovanju tumora na plati-na–senzitivne ili rezistentne bazirano na cut–off periodu od 6 meseci u odnosu na datum poslednje platina-bazirane terapije, odnosno pacijentkinje koje relapsiraju unutar platina-bazirane hemioterapije ili nakon iste do ukupno 6 meseci nakon poslednje primenjene platine, se smatraju rezistentnim na platinske režime.

Ukoliko je do relapsa ili progresije došlo nakon više od 6 meseci u odnosu na datum poslednje hemioterapije bazirane na platini, pacijentkinje se smatraju pla-tina-senzitivnim i kod navedenih pacijentkinja bi trebalo da se primeni neki od platinskih režima u daljem toku lečenja.

Navedena definicija platina-senzitivnosti se donekle izmenila 2015. tokom održa-vanja “The Fifth Ovarian Cancer Consensus Conference (OCCC) of the GCIG”, ali se ona i dalje koristi u kliničkoj praksi.

Pacijentkinje koje su tretirane platina-baziranom terapijom u 2. i narednim lini-jama bi trebalo da primaju olaparib, kao terapiju održavanja nakon postignutog odgovora na hemioterapiju, ukoliko su zadovoljena dva kriterijuma:

- dokazana mutacija BRCA1 ili BRCA2 gena- parcijalni ili kompletan odgovor na primenjen retretman platina-bazirane

terapije – minimum 4 ciklusa


13

PLATINA SENZITIVNI KARCINOM JAJNIKA1.




Opciono:

1A.


Interval na 21 dan; 6 ciklusaNapomena: Osim ova dva najčešće primenjivana režima (1 i 1A), opcija može biti i cisplatin-bazirana terapija.

2.

Lek Doza Interval

Olaparib 2 × 400 mgKontinuitet do progresije ili neprihvatljive toksičnosti

Napomena: Indikacija za administraciju olapariba u terapiji održavanja do pro-gresije bolesti prema registraciji.

Službeni glasnik (uslovi koje propisuje Republički fond za zdravstveno osiguranje):

Kao monoterapija u terapiji održavanja kod odraslih pacijentkinja sa relapsiraju-ćim, osetljivim na platinu, BRCA-mutiranim (germinativnim i/ili somatskim) sero-znim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarno peritonealnim karcino-mom, visokog stepena, koji su postigli odgovor (potpun ili delimičan odgovor) na hemioterapiju zasnovanu na platini (C56; C57; C48).

Platinasenzitivni

Platinarefraktarni/rezistentni

PFI > 6 meseciPFI < 6 meseci

Platinaretretman

Ne-platinski tretman(mono agens)

14


Preporuka je da se započne terapija održavanja olaparibom unutar 8 nedelja od poslednje doze hemioterapije bazirane na platini.

PLATINA REZISTENTNI/REFRAKTARNI1.

Citostatik Doza IntervalPaclitaxel (nedeljni) 80 mg/m2 D1 D8 D15

Interval na 21/28 dan; 4 ciklusa

2. AC protokol

Citostatik Doza IntervalCiklofosfamid 500 mg/m2 D1 q 3 weeks

Doxorubicin 60 mg/m2 D1 q 3 weeks

Interval na 21 dan

Citostatik Doza IntervalEtoposid i.v. 100 mg D1-5

Na 21 dan. Napomena: Otežano podnošenje per os načina primene.

3.

Citostatik Doza IntervalMelfalan 12 mg per os D1-5

Pronison 50 mg per os D1-5

Interval na 28 dana

NE-EPITELIJALNI KARCINOM JAJNIKA

Tabela 1. WHO , 2014 klasifikacija Germ cell tumora

DysgerminomaYolk sac tumourEmbryonal carcinomaNon-gestational choriocarcinomaMature teratomaImmature teratomaMixed germ cell tumour

GCT, germ cell tumour; WHO, World Health Organization.


15

Tabela 2. WHO, 2014 klasifikacija sex-cord stromal tumora i steroid cell tumora

Pure stromal tumoursFibromaCellular fibromaThecomaLuteinized thecoma associated with sclerosing peritonisisFibrosarcomaSclerosing stromal tumourSignet-ring stromal tumourMicrocystic stromal tumourLeydig cell tumourSteroid cell tumourSteroid cell tumour, malignantPure sex cord tumoursAdult granulosa cell tumourJuvenile granulosa cell tumourSertoli cell tumoursSex cord tumour with annular tubulesMixed sex cord-stromal tumoursSertoli–Leydig cell tumours

Well differentiatedModerately differentiated

With heterologous elementsPoorly differentiated

With heterologous elementsRetiform

With heterologous elementsSex cord-stromal tumours, NOS

NOS, not otherwise specified; SCST, sex cord-stromal tumour; WHO, World Health Organization.

Dysgerminoma

Stadijum IA disgerminoma bi trebalo tretirati isključivo hirurgijom [III, A]. Stepen recidiva u ovoj grupi pacijentkinja je relativno nizak (15%–25%). Potreba za adju-vantnom hemioterapijom u stadijumima IA G2–G3 i IB–IC je još uvek kontroverzna.

Sex cord-stromal tumours (SCSTs)

Većina SCSTs (60%–95%) su dijagnostikovani u ranom stadijumu bolesti. Stadi-jum IA granulosa cell tumora ima odličnu prognozu nakon primenjene hirurgije i ne zahteva primenu adjuvantne terapije [III, A]. Neki autori sugerišu primenu adju-vantne terapije za juvenilne granulosa cell tumore IC [IV, B]; Istovremeno većina

16


relapsa nastaje kod pacijentkinja sa adultnim granulosa cell tumorima (AGCT) stadijuma IC2 u odnosu na IC1, te se kod njih primena adjuvantne hemioterapije može razmotriti. Najčešće korišćen protokol je BEP kombinacija [III, A].

BEP PROTOKOL

Citostatik Doza IntervalCisplatin 20 mg/m2/dan D1-5

Etoposid 100 mg/m2/dan D1-5

Bleomycin 30 units/wk IV D12, D8, D15

Interval na 21 dan, 3 ciklusa ili 4 za pacijentkinje koje imaju bulky rezidualnu bolest nakon hirurgije

EP PROTOKOL

Citostatik Doza IntervalCisplatin 20 mg/m2 D1-5

Etoposid 100 mg/m2 D1-5

Interval na 21 dan; Napomena: preporuke terapijskih opcija za dysgerminoma pogledati na shemi 1A - Tretman Germ cell tumora na strani 17.

Taxol/Karboplatin protokol:





17

Šematski prikaz indikacija za adjuvantnu terapiju kod ne-epitelijalnih tumora jajnika:

Shema 1 A. Tretman Germ cell tumora2

Shema 1 B. Tretman Germ cell tumora2

DYSGERMINOMA

Stage IA Stage IIA-IVStage IB-IC

Active surveillance Standard follow-up

Properly-staged patients

Yes No ≤ 40 years > 40 years or with PD

Fertility-sparing surgery Surgical staging

[III, A]

Fertility-sparing surgery Surgical staging

[III, A]

BEP × 3–4 cycles [III, A]

EP × 3-4 cycles [III, A]

Debulking/Staging [III, A] or Fertility-sparing surgery

when indicated [IV, B]

Fertility-sparing surgery when indicated Surgical staging

[III, A]

Debulking/Staging [III, A] Fertility-sparing surgery

in some cases [IV, B]

IMMATURE TERATOMA

Stage IA G1 Stage IA G2-G3 Stage IB-IC Stage IIA-IV

Active surveillance Standard follow-up

BEP × 3–4 cycles [III, A]Properly-staged patients with

negative postoperative tumour markers

Selected cases

Cytoreductive surgery if residual disease [III, A]

18


Shema 1 C. Tretman Germ cell tumora2

Shema 2 A. Tretman SCST2

Debulking/Staging [III, A] or Fertility-sparing surgery

Staging [IV, B]

Fertility-sparing surgery Staging [III, A]

YOLK SAC TUMOUR

Stage IA-IB Stage IC-IV

Active surveillance [GoR C] Standard follow-up

Properly-staged patients with negative postoperative

tumours markers BEP × 3–4 cycles [III, A]

GRANULOSA CELL TUMOUR

Stage IA


TAH/BSO Staging

Debulking or Fertility-sparing surgery

in selected cases [III, A]

TAH/BSO Staging

Debulking or Fertility-sparing surgery

in selected cases [III, A]

TAH/BSO Staging

Debulking [III, A]

Adjuvant ChT [III, A] BEP × 3 cycles EP if > 40 years

or Carboplatin/paclitaxel × 6 cycles

Adjuvant ChT [IV, C] BEP × 3 cycles EP if > 40 years

[III, A] or Carboplatin/paclitaxel

× 6 cycles [III, B]

or Platinum agent alone [III, A]

Stage IC1 Stage IC2-3 Stage IIA-IV

Active surveillance

Standard follow-up


19

Shema 2 B. Tretman SCST2

SERTOLI-LEYDIG CELL TUMOUR

Stage IA > Stage IA

Young patients

Selected cases

With poorly differentiated or heterologous elements

TAH/BSO Staging [III, A]



TAH/BSO Staging

Debulking [III, A]

Adjuvant ChT [IV, B] BEP

EP if > 40 years [III, A]

or Carboplatin/paclitaxel

× 6 cycles [III, B]

Adjuvant ChT [III, B] BEP × 3–4 cycles EP if > 40 years

or Carboplatin/paclitaxel × 6 cycles

No

No

Yes

Yes

Standard follow-up

20


Shema 3. Tretman Small cell carcinomas of the ovary hypercalcemic type2

TAH/BSO/Staging [IV, A]

TAH/BSO/Staging [IV, A]

SCCOHT

Stage I-II Stage III-IV

Debulking feasible

Complete response/resection

Debulking [IV, A]

Adjuvant ChT [III, B] Cisplatin-etoposide-based

HDCT + ASCT in selected cases [II, C]

Neoadjuvant ChT [IV, C] Cisplatin-etoposide-base

Debulking [IV, A]

Pelvic RT [IV, C]

Pelvic RT [IV, C]

No

No

To be discussed

Yes

Yes

HDCT + ASCT in selected cases

[II, C]

RELAPSE: Cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine [V, B]

Topotecan [V, C] Phase I trial

Adjuvant ChT [III, B] Cisplatin-etoposide-based

2. I. Ray-Coquard i saradnici Annals of Oncology 00:1–18, 2018


21

APPENDIX 1.

Emetogeni potencijal citostatika

Intravenska hemioterapija

Oralna hemioterapija

Visoko emetogeni

Kombinacija antraciklina/ciklofosfamidaKarmustinCisplatin

Ciklofosfamid >1500 mg/m2

DakarbazinMehloretamineStreptozin

HeksametilmelaminProkarbazin

Umereno emetogeni

AlemtuzumabAzacitidinBendamustinKarboplatinKlofarabinCiklofosfamid 1000 mg/m2

DaunorubicinDoksorubicin

EpirubicinIdarubicinIfosfamidIrinotekanOksaliplatinRomidepsinTemozolomidTiotepaTrabektedin

BosutinibCeritinibKrizotinibCiklofosfamidImatinibTemozolomidVinorelbin

Nisko emetogeni

AfliberceptBelinostatBlinatumomabBortezomibBrentuksimabKabazitekselKarfilzomibKatumaksumabCetuksimabCitarabin

22


Intravenska hemioterapija

Oralna hemioterapija

Minimalnoemetogeni

BevacizumabBleomicinBusulfan2-hlorodeoksiadenozinKladribinFludarabinNivolumabOfatumumab

PembrolizumabPiskantronPralatreksatRituksimabTrastuzumabVinblastinVinkristinVinorelbin

HlorambucilErlotinibGefitinibHidroksiureaMelfalanMetrotreksatL-fenilalanin mustardPomalidomidRuksolitinibSorafenib6 - tioguaninVemurafenibVismodegib

APPENDIX 2.

Protokoli koji su registrovani u Evropi i regionu za ginekološke malignitete – ESMO 2019 na linku:

https://oncologypro.esmo.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines

Izradu priručnika podržala:

Documents

PRIRUČNIK PROTOKOLA SISTEMSKE TERAPIJE ZA … · 2020. 4. 6. · • Postoperativna terapija za uznapredovali karcinom jajnika 11 • Rekurentni karcinom jajnika 12 • Platina senzitivni