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aristide-leonard
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Prise en charge des anomalies métaboliques des patients sous
HAART
Type d’étude Nombres desujets
TG Chol total HDL LDL
Carr et al 1998 X Behrens et al 1999 Yanovski et al 1999 X Hadigan et al 1999 75 (F) Periard et al 1999 L 157 Petit et al 2000 L 91 Hatano et al 2000 L 26 (H) Tsiodras et al 2000 221 Shahamanesh et al 2001 X 57 Thiebaut et al 2001 L 925 Heath et al 2001 X 1035 Ratkotambinina et al 2001 L 175 Mauss et al 2001 L 172 Koppel et al 2001 X 363
Principales études de prévalence de la dyslipidémie des patients sous traitement antirétroviral (L= longitudinale, X =transversale)
0
1
2
3
4
5
rito indina nelfi
prepost
P<0.001
Periard et al. Circulation 1999
Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study
Evolution des taux de LDL après instauration d’un IP
LDL mmol/l
P<0.05
0
1
2
3
4
rito indina nelfi
avant IPsous IP
P<0.05
Periard et al. Circulation 1999
Atherogenic dyslipidemia in HIV-infected individuals treated with protease inhibitors. The Swiss HIV Cohort Study
Evolution des taux de triglycérides après instauration d’un IP
TG mmol/l
Petit et al Horm Metab Res 2000
0
1
2
3
4
5
6
CHOL TG HDL LDL
avant PI
apres PI
0.001
0.001
0.001
0.008
mmol/l
24%
22%
12%
20%
Evolution du bilan lipidique après introduction des IP pour unedurée d ’au moins 12 mois
Diabète et insulinorésistance
• Diabète: 7% HAART versus 0,5% contrôles
• Intolérance aux HC: 35% versus 5%
• Étude longitudinal RR de diabète 3.1 chez les patients sous HAART vs contrôles
• Rôle de l’infection VHC
Prévalence des FRCV dans la Cohorte D:A:D
Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.% de la cohorte D:A:D
0 10 20 30 40 50 60
Raised triglycerides
Raised total cholesterol
Diabetes mellitus
Obesity
Hypertension
Smoking
Previous CVD
Family history of CHD
Les recommandations concernant la prise en charge des facteurs de risques cardio-
vasculaires doit elle s’appliquer aux
patients sous HAART
Prédiction des IDM avec l’équation de risque deFramingham
Law MG, HIV Med 2006
MI
per
100
0 ye
ars
012345678
Durée de traitement par HAART (années)
< 1 1-2 2-3 3-4 4+0
ObservedPredicted
Facteurs de risque cardiovasculaire à prendre en compte pour l ’instauration d ’un traitement hypolipémiant
Stratégie d’utilisation des hypolipémiants
• Efficacité théorique sur les anomalies biologiques• Intégrer à la prise en charge des autres FRCV• Associée à la prise en charge hygiéno-diététique• Objectifs recherchés individualisés en fonction des
FRCV du patient• Prise en compte des interactions médicamenteuses
Principaux hypolipémiants
• 2 classes majeures = statines et fibrates• Efficacités différentes• Évaluation des bénéfices en prévention I et II dans
la population générale: résultats différents• Recours possibles à d’autres classes en fonction
du contexte (Ezétimibe, oméga 3, Niacine, résine…)
Mécanismes d’action des fibrates et sécurité
• Agoniste PPAR alpha• Hors population sous HAART: effet sur les
TG (- 40 à 50%), HDL (+ 10 à 15 %), LDL (-10 à 3O%)
• Pas de diminution de la mortalité en prévention I ou II
• Bonne tolérance chez les sujets sous HAART
Fenofibrate sous HAART
-60
-40
-20
0
20
LDL TG HDL
-16%
-40%
+15%
Badiou S, Atherosclerosis 2004
GEMFIBROZIL (600mg) sous HAART
• Inclusion: sujets avec TG > 3g/l
• Réduction modeste des TG = 18 %
• Pas d’effet sur le HDL
• Pas d’effet secondaire
Miller AIDS 2002
Statines
pravastatine simvastatine atorvastatine fluvastatine rosuvastatineDose maxi 40 80 80 40 40LDL (%) 34 47 60 24 63TG (%) 24 18 29 10 28HDL (%) 12 12 6 8 10Heures Optimales bedtime soir soir bedtime indifInfluence des repas Diminution
absorptionnon non non non
Métabolisme hépatique Cyt P450 3A Cyt P450 3A
- Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
- Nombreuses études de diminution du nombres d’événements CV et de mortalité en prévention I et II
Interactions statines-IP: IP sont des inhibiteurs du cytP450 3A
Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous ritonavir
-50
450
950
1450
1950
2450
2950
prava atorva simva
Fichtenbaum C, AIDS 2002
-50%
+300%
+3000%
Interaction NFV- Pravastatine: Le nelfinavir augmente l’élimination de la pravastatine
Concentration plasmatique de pravastatine en absence (trait continu) ou en présence (trait hachuré) de Nelfinavir
Aberg J, AIDS 2006
40 % de diminution
Utilisation d’association IP/ statines contre-indiquées en pratique clinique
Hulgan T et coll, JAIDS 2005
Sécurité d’utilisation des statines chez les patients sous Efavirenz
Gerber J et al, JAIDS 2005
Efficacité des statines avec et sans Efavirenz
Gerber J et al, JAIDS 2005
Fluvastatine(40mg) et HAART
0
1
2
3
4
5
6
7
8
chol HDL TG
avant
apres
p<0.01
Doser N, AIDS 2002
Comparaison Pravastatine- Fluvastatine sous HAART
0
5
10
15
20
25
30
35
Prava Fluva
Pourcentage de réduction du LDL-cholestérol
Benesic A, infection 2004
Rosuvastatine sous HAART
Calza L, AIDS 2005
0
5
10
15
20
25
30
35
CHOL TG LDL
Pourcentage de réduction des paramètres lipidiques
Efficacité d’un switch (NVP ou EFV) ou de la prescription d’un hypolipémiant
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
LDL TG HDL
NVPEFVpravabeza
Calza L et al, AIDS 2005
% de variationÀ 12 mois
Comparaison statines et fibrates
Comparaison Fénofibrate (200mg) et Pravastatine (40mg): Aberg J AIDS res 2005
0
5
10
15
20
25
30
35
LDL TG
PravaFeno
% de diminution LDL et TG
0
2
4
6
8
10
12
HDL
prava
Feno
% d’augmentation HDL
Pourcentage de patients dans l’objectif à 12 semaines de TTT: Prava =5%; Feno 1%
Association Prava- Fenofibrate
• A 48 semaines plus de 90 % des patients ne sont pas dans l’objectif
• Pas d’effet secondaire
• Association possible mais surveillance +++
Effet de la pravastatine sur la lipodystrophie
• 33 patients sous HAART randomisés pour recevoir pravastatine (40mg) ou un placebo
• Evaluation des paramètres lipidiques, de la composition corporelles (DEXA, CT)
• Pas de modifications significatives des paramètres lipidiques
0
0.3
0.6
0.9
prava PCB
P<0.04
Variation de la graisse sous cutanée
Mallon PW, AIDS 2006
Recours si Statine et/ou fibrate insuffisant sur les troubles lipidiques
• Ezétimibe
• Niacine
• Huile de poisson• résines (interactions médicamenteuses, augmentation
des TG)
EZETIMIBE
• Inhibiteur de l’absorption du cholestérol
• 10 mg/j, en association avec statines ou seul si intolérance aux statines
• LDL –19%, TG –8%, HDL +3%
• Bonne tolérance, pas de précaution avec les ARV
• Peu d’étude chez les sujets sous HAART
Efficacité de l’ézétimibe sur les paramètres lipidiques des patients sous HAART
Coll B, AIDS 2006
Eztimibe réduit le LDLDe 20% comparable à 80mgDe fluvastatine.
Pas d’effet significatif sur leHDL et les TG
Indication principale: association Aux statines si objectif LDLNon atteint
Utilisation de l’acide nicotinique
• inhibe la libération d ’AGL par le tissu adipeux, diminue la synthèse des VLDL
• Augmente le HDL, diminue les TG• Effets secondaires: flush (aspirine), augmente
l’insulinorésistance, hépatotoxicité
Evaluation de la niacine en essai ouvert chez des patients sous HAART (Gerbert M et al , CID 2004)
Altération HOMA
Efficacité oméga 3
Wohl D, CID 2005
ACTG 5188: combinaison Omega 3 + fenofibrate sous HAART (objectif TG < 2g/l)
• 75/87 (86%) échec du TTT initial : combinaison omega3 + fenofibrate
• 17/75 (22.7%) répondent à l’association fibrate – oméga 3– 65% diminution des TG à la semaine 18 – Pas d’ effet des huiles de poisson sur la concentration d’IP
Fish oil capsules3 g BID with meals
n = 47
Fenofibrate160 mg QD
n = 48
Sujets sous HAARTTG > 4g/L (moyenne 6,7g/l)
LDL ≤ 160 mg/dL
8 semaines
si TG > 2 g/L
Fish oil capsules3 g BID with
meals+
Fenofibrate160 mg QD
Gerber J, et al. CROI 2006. Abstract 146.
Utilisation des hypolipémiants
• En prévention primaire avec LDL au dessus de la norme (adaptée aux autres FRCV) avec TG < 4 g = statines
• Statines:– privilégier pravastatine, fluvastatine, CI de la simvastatine.– Si IP ou EFV augmenter progressivement la dose de pravastatine– Place de la rosuvastatine?
• Si objectif de LDL non atteint sous statines: association statines ézétimibe
• Si intolérance aux statines : Ezetimibe ou fibrates• Si LDL atteint mais TG élevés sous statine peuvent se discuter
– Statine + fibrate (risque de rabdhomyolyse)– Statine + Niacine (flush, insulinorésistance, hépatoxicité)
Utilisation des hypolipémiants (2)
• En cas d’hypertriglycéridémie– Vérifier les 12 h de jeûn
– Tenter 8 jours d’arrêt d’OH avec un nouveau contrôle des TG
– Attention aux consommations excessives de fruits
– Si diabète:• Amélioration équilibre glycémique
• Metformine ou pioglitazone
• Si TG supérieur à 4 g/l fibrates: fibrates
• Si résultats insuffisants sous fibrate: adjonction oméga 3
• Si échec essai Niaspan