Problemas diagnosticos actuales del injerto renal.

¿qué le exige el clinico al patólogo en la biopsia del

trasplante?

Jose Maria Morales

Hospital 12 de Octubre

Madrid

CURSO DE PRIMAVERA

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ANATOMIA PATOLOGICA Y

DIVISION ESPAÑOLA DE LA ACDEMIA INTERNACIONAL

DE PATOLOGIA

Madrid 17-18 de Mayo de 2012

Vida media proyectada: Tx renal

standard vs Tx con donantes

“expandidos”vs lista de espera

0

5

10

15

20

25

30

35

20-39 40-59 60-74

Tx standard

ECD

WL

Pro

ject

ed y

ears

of

life

Age group UNOS 2002

Improvements in acute rejection and

graft survival are associated with more

efficient immunosuppression

Acu

te r

eje

cti

on

/Gra

ft s

urv

iva

l ra

tes (

%)

100

80

60

40

20

0

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Year of transplantation 1yr graft

survival Acute rejection

Azathioprine

Antilymphocyte Antibodies

Prednisone

Radiation

Cyclosporine

Tacrolimus

Mycophenolate mofetil

Rapamycine

Thymoglobuline

Daclizumab

Basiliximab

95%

10%

Graft Survival

Acute Rejection

Cortesia Dr H Ekberg

12.5

21.8

Long-term Graft Survival Improvements Half-life (years): Europe

Forum Renal: 2600 pacientes (2000-2002, España)

Graft loss during 60 months

< 40 40 - 60 > 60 total

Vascular/Thrombosis 22

33 18 73

Exitus (graft function) 9 73 75 157

Acute Rejection 20 32 19 71

CAN 38 48 42 128

Non primary fuction 2 10 12 24

de novo GN 2 0 1 3

Recurrent GN 7 4 1 12

Others* 24 39 32 32

Total graft loss 124 239 200 563

•Included: surgical, infecction,

• lost follow-up

Acute rejection 12 m (14.8%)

Morales et al, ESOT Glasgow 2011

30%

23%

Fallecimientos cinco primeros años

Forum Renal n: 2600 pacientes (200-2002)

n=2592 1er año 2º año 3º año 4º año 5º año

Patología

cardiovascular*

32 (36%) 11 (36.7%) 13 (39.4%) 7 (24,3%) 14 (31%)

Infección 30 (33.7%) 4 (13.3%) 2 (6,1%) 5 (16,6%) 11(24.4%)

Otras 15 (16.9%) 3 (10%) 3 (9,1%) 8 (26.6,1%) 9(20%)

Neoplasias 5 (5.6%) 8 (26.7%) 7 (21.2%) 3 (10%) 6 (13.3%)

Desconocida /

Incierta

4 (4.4%) 4 (13.3%) 6 (18.2%) 6 (20%) 4(8.8%)

Hepática 2 (2.2%) 0 2 (6.1) 1 (3,3%) 1(2.2%)

Accidental 1 (1.1%) 0 0 0 0

Total 259*

(10%)

89 30 33 30 45

* Incluye cardiopatía isquémica, muerte súbita, otras causas cardíacas y ACVA

* 32 ausencias, fecha fallecimiento pero sin causa

Documento de consenso

Español (Nefrologia 2008)

%GS* ci ct cv ah

* Score 0; 0% Score 1: 1-10%, Score 2; 2:11-20%; Score 3: > 20%

Transplantation if global score ≤7

Actitud clinica Información

clínica

Información

macrocópica

Información

microscópica

Donante >60 años

Cr sérica normal

Extracción renal

Examen macroscópico

Anormal

Riñones

desechados Riñones

desechados

Normal

Biopsia de

ambos riñones

<20%

glomeruloesclerosis

>20%

glomeruloesclerosis

>50%

glomeruloesclerosis

TX riñón

único

TX riñón

doble

Tamaño, superficie y vasos

Valorar intersticio y vasos

Morales, Andres, Pallardó y col, Nefrologia1998

Doble trasplante renal con

donantes adultos

Diaz Gonzalez R

Transplant Proc 2009; 41: 2376-2378

Transplantation better survival than WL/HD

Cronologia de las lesiones histologicas

mas frecuentes en el trasplante renal

• Posperatorio inmediato…..NTA

• 1-3 meses……..Rechazo agudo celular o humoral o ambos

• 3-6 meses… BK virus

• Mas de 6 meses:

– IFTA

– Recidiva de la enfermedad original

– GN de novo

– Rechazo cronico humoral

Diagnóstico diferencial de la evolución clínica tras el trasplante renal

Morales JM , Manual de Tx 2005

KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney

transplant recipients (AJT 2009)

Kidney allograft biopsy

• 9.3 We suggest kidney allograft biopsy

every 7-10 days during delayed graft

function (2C)

• 9.4 We suggest kidney allograft biopsy if

expected kidney function is not achieved

within the first 1-2 months after

transplantation (2D)

Necrosis tubular aguda/retraso en la funcion del injerto

Plan de biopsias

• La incidencia de rechazo agudo durante la

NTA es mayor que la observada en los

pacientes sin NTA. (Mikhalski et al, Transplantation 2008)

• Biopsias recomendadas cada 7-10 días

(Qureshi et al, Transplantation 2002)

• Biopsia no necesaria si aumenta la

diuresis rapidamente o la creatinina serica

disminuye. (KDIGO)

DIAGNÓSTICO

- Biopsia no relevante porque las alteraciones son parcheadas.

- Ausencia o no detección de C4d (daño no es dependiente de complemento).

- Ausencia o no detección de Ac Anti-HLA (absorción por parte del tejido, niveles

excesivamente bajos o presencia de Ac no anti-HLA).

Cronologia de las lesiones histologicas

mas frecuentes en el trasplante renal

• Posperatorio inmediato…..NTA

• 1-3 meses 3-6 meses ……..Rechazo

agudo celular o humoral o ambos

• 3-6 meses … BK virus

• Mas de 6 meses:

– IFTA

– Recidiva de la enfermedad original

– GN de novo

– Rechazo cronico humoral

KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney

transplant recipients (AJT 2009)

Kidney allograft biopsy

• 9.1 We recommended kidney allograft

biopsy if there is a persistent, unexplained

increase in serum creatinine (1C)

• 9.2 We suggest kidney allograft biopsy

when serum creatinine has not returned to

baseline after treatment of acute rejection

(2D)

Less Biopsy Proven Acute Rejection

with Low-dose Tac

(ITT, Excluding Borderline)

26% 24%

12%

37%

p<0.0001

p<0.0001

0

10

20

30

40

50

12 months post-Tx

BP

AR

(%

of

pa

tie

nts

)

Standard-dose CsA

Low-dose CsA

Low-dose TAC

Low-dose SRL

Ekberg H et al NEJM 2007; 357: 2562.

Rechazo agudo (clínico y biopsia) y NTA

n: 2600 Tx

(Forum Renal, España)

0-6 meses 1

2

3 ó más

363 (14.1%) 12.3 %

1.5 %

0.2 %

6-12 meses 39 (1.7 %)

Tasa de RA a 12 meses 384 (14.8 %)

NTA 739 (28.6%)

Morales et al, Kidney Int 2008

M Crespo, JM Morales en Manual de Tx renal 2012,

Rechazo vascular (grado III) con necrosis fibrinoide (ver flecha). Tricrómico de Masson

Rechazo agudo humoral

Acute humoral rejection: prognosis

Death-censored graft survival

Months post-transplant

60483624120

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

(Cosio FG et al, Transplantation, 2010)

No rejection

AMR, C4d+

AR, C4d- with capillaritis

AR, C4d- no capillaritis

DeKAF study: Antibody-mediated injury

(DSA / C4d+) was associated with graft loss

Cross-sectional cohort (n=173) entry biopsies

Gra

ft s

urv

ival

0 6 12 18 24

Months from biopsy

100

75

50

25

0

p<0.001

Gaston RS et al. Transplantation 2010;90:68.

neither

both

DSA+

C4d+

C4d+

DSA+

Cronologia de las lesiones histologicas

mas frecuentes en el trasplante renal

• Posperatorio inmediato…..NTA

• 1-3 meses 3-6 meses ……..Rechazo agudo

celular o humoral o ambos

• 3-6 meses … BK virus

• Mas de 6 meses:

– IFTA

– Recidiva de la enfermedad original

– GN de novo

– Rechazo cronico humoral

Curso clínico Nefropatía por BK

1. VIURIA = reactivación viral citología en orina “decoy cells”

1. PCR BK en orina positiva

2. VIURIA > 107 + VIREMIA > 104 = patognomónico de afectación

parenquimatosa (NBK)

3. VIREMIA MANTENIDA = factor predictivo de deterioro de fx renal con

correlación con lesión histológica

Histología Nefropatía por BK

PATRONES HISTOLÓGICOS Nickeleit et al. Transplant Int 19; 960-73 (2006)

Identifying specific causes of kidney allograft loss

MAYO Clinic 153 grafts lost

• Acute rejection 11.7%

• Glomerular disease 36.6%

– Transplant glomerulopathy 15.0%

• IFTA 30.7%

– Polyoma nephropathy 7.1% • Medical-surgical conditions 16.3%

ZM El-Zoghby et al, AJT 2009

Diagnóstico Nefropatía por BK

Nefropatía por BK

Epidemiología

- Estudio de Casos-Control

- TRASPLANTES 2002-2005

CASOS (33) CONTROLES (66)

- Todos con histología confirmada

- No diferencias entre las caracte-

rísticas basales ni del Trasplante.

Tratamiento Nefropatía por BK

DISMINUIR INMUNOSUPRESI

ON

Cidofovir Leflunomida

Inmunoglobulina inespecífica Fluorquinolonas

Escasas posibilidades terapéuticas

Cronologia de las lesiones histologicas

mas frecuentes en el trasplante renal

• Posperatorio inmediato…..NTA

• 1-3 meses 3-6 meses ……..Rechazo agudo celular o humoral o ambos

• 3-6 meses … BK virus

• Mas de 6 meses:

– IFTA

– Recidiva de la enfermedad original

– GN de novo

– Rechazo cronico humoral

Mayo Clinic 1996–2006; causes of IF/TA

(n=47)

Adapted from El-Zoghby ZM et al. Am J Transplant 2009;9:527–535

Follow up 50 ± 33 months

Polyoma

nephropathy

11 (23.4%)

Immunologic

(recurrent rejections)

13 (27.6%) Recurrent

pyelonephritis

7 (14.8%)

Poor allograft quality

4 (8.5%)

Ureteral stenosis

2 (4.2%)

CNI toxicity

1 (2.1%)

Idiopathic

9 (19.1%)

Temporal evolution of histologic lesions

1. Nankivell BJ et al. N Engl J Med 2003; 349:2326–2633;

2. Nankivell BJ et al. Transplantation 2004;78:557–565

Glomerulosclerosis

Subclinical

rejection

Interstitial

fibrosis/tubular

atrophy

0 1

Years after transplantation

2 3 4 5 6-7 8-10

1.5

1.0

0.5

0.0 Mean

Ban

ff s

co

re

Banff interstitial infiltrate

Banff tubulitis

0

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0 Mean

Ban

ff s

co

re

2 4 6 8 10

Years after transplantation

Chronic interstitial fibrosis

Tubular atrophy

Arteriolar hyalinosis

Fibrointimal thickening

Chronic glomerulopathy

50

40

30

20

10

0

Bio

psy

sp

ecim

en

s (

%)

0 2 4 6 8 10

Years after transplantation

Totally sclerosed

glomeruli

Periglomerular

fibrosis

Partial

glomerulosclerosis

961 biopsies from 119 kidney-pancreas and 1 kidney transplant patients with Type 1 diabetes mellitus

Prevalence of CNI nephrotoxicity after

transplantation

1. Nankivell BJ et al. N Engl J Med 2003;349:2326–2333; 2. El-Zoghby ZM et al.

Am J Transplant 2009;9:527–535

Nankivell BJ et al = 96.8%

El-Zoghby ZM et al = 0.6%

(Incidence of CNI nephrotoxicity)

(Graft loss due to CNI nephrotoxicity)

Dos visiones

Tiziano Van der Weyden

Cross-sectional cohort (n=173) G

raft s

urv

ival

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Months from biopsy

CNI+: 53 51 47 46 39 19 17 13 13

CNI–: 108 97 83 72 64 51 42 28 22

100

80

60

40

20

0

p=0.0424

DeKAF study: Biopsy diagnosis of

CNI nephrotoxicity did not predict graft loss

Gaston RS et al. Transplantation 2010;90:68.

“CNI nephrotoxicity”

No “CNI nephrotoxicity”

What are the clinical implications of

over-diagnosing CNI nephrotoxicity?

Over-diagnosis of CNI

nephrotoxicity

Inappropriate reduction in

immunosuppressive therapy

Deteriorating graft function

Graft biopsy misinterpretatio

n of CNI nephrotoxicity

1. Matas AJ. Am J Transp 2011;11:687–692; 2. Einecke G et al. Am J Transplant 2009;9:2520– 2531; 3. Gaston RS et

al. Transplantation 2010;90:68–74; 4. Sellares J et al. Am J Transplant 2012;12:388–399

Opelz G et al. Transplantation 2008;86:371–376

What are the consequences of dose

reduction/withdrawal of tacrolimus?

Kidney graft survival; p<0.001 for both comparisons

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

0 1 5 7

0

100

65

80

85

90

3 2 4 6

70

75

95

Years post-transplantation

Withdrawal, n=296

Continuation, n=1736

Dose reduction, n=352

KDIGO clinical practice guidelines for the care of kidney

transplant recipients (AJT 2009)

Kidney allograft biopsy

• 9.5 We suggest kidney allograft biopsy

when there is:

– New onset of proteinuria (2C)

– Unexplained proteinuria g/g creatinine or 3.0

g per 24 hours (2C)

Rx crónico mediado

por células T

Rx crónico

mediado por Ac

+ Ac anti-donante

específicos

C4d

Chronic humoral rejection (CHR)

• Histologic patterns:

– Transplant glomerulopathy

– Peritubular capillaropathy (PTCBMML)

– Transplant arteriopathy

• Early CHR:

– Peritubular capillaritis

– Glomerular subendothelial lucency & early GBM

duplication by electron microscopy

Wavamunno, Am J Transplant. 2007 Dec;7(12):2757-68.

Transplant glomerulopathy: prognostic

implications of C4d in PTC

Months of follow up

483624120

Gra

ft s

urv

ival

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

(Issa N et al Transplantation 86:681, 2008)

No TG

TG C4d –

(70%)

TG C4d +

(30%; Ab

levels) p<0.0001

Pattern of transplant glomerulopathy

Pattern of transplant glomerulopathy

Recurrent MPGN in tx

HCV infection is an independent risk factor for

Transplant glomerulopathy

Acute rejection, HCV+ and Anti-HLA antibodies are risk

factors for TG.

Gloor et al, AJT 2007

High incidence of HCV antibody (Cosio Am J Kid Dis 1996)

•Representan el 2% de las pérdidas de los injertos

• GN recurrentes GN novo

– H SyF* GN Membranosa

– GN IgA GN MP

– GN MP tipo I, II, III

– GN Membranosa

Lesiónes glomerulares en

pacientes con trasplante renal

Berthoux et al. EBPG, NDT 2000

KDIGO 2009

* idiopatica

PERDIDA DEL INJERTO: GN, RECHAZO AGUDO, MUERTE

Y RECHAZO CRONICO: Kaplan-Meier

Briganti et al, NEJM 2002

Analisis de la perdida del injerto

acorde al tipo de GN recurrente

• Briganti et al, NEJM 2002

MPGN

HSF

IgA MGN

Biopsias de protocolo

Controversias • A favor:

– Diagnostico del rechazo agudo subclinico

– Diagnostico de “inflamacion” asociado o no a fibrosis

– Diagnostico precoz del rechazo humoral agudo, GN de novo o de recidiva, BK

– Diagnostico precoz del Rechazo humoral cronico (“glomerulitis, capilaritis”)

• En contra: – Con Tacro+MMF la presencia de RA subclinico es insignificante

– Falta de consenso en los diagnosticos

– Infraestructura potente

– En centros con gran numero de Tx es practicamente imposible en nuestro medio

– No son inocuas. Riesgos

– Posiblemente indicadas en pacientes de alto riesgo inmunologico

Inflammation and IF/TA

1. Shishido S et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:1046–1052; 2. Cosio FG et al. Am J

Transplant 2005;5:2464–2472; 3. Moreso F et al. Am J Transplant 2006;6:747–52

Group I

Group II

Normal

1 year protocol Bx

SCR + IF/TA SCR + IF/TA 1 year protocol Bx

Fibrosis only

Fibrosis and moderate to severe

inflammation

0 2 4 6 8 10 12

Years after transplantation

100

90

80

70

60

50

40

Gra

ft s

urv

ival (%

)

P<0.01

12

Gra

ft s

urv

ival

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3 24 36 48 60

Months post-transplant

86

122

32

16

75

107

26

12

40

55

12

6

18

28

9

3

Normal

Fibrosis

Fib & i=I

Fib & i>I

SCR + IF/TA

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 150 200 Months after transplantation

Normal=186

SCR=74

IF/TA=110

IF/TA+SCR=65

<6 month protocol Bx

Fra

cti

on

su

rviv

ing

No fibrosis

Fibrosis and mild

inflammation

AR and BK nephropathy as a risk factors for IF

and inflammation

Gago M et al. Am J Transplant 2012;doi 10.1111/j.1600-6143.2011.03911.x (Epub

ahead of print)

PVAN

ACR

None

Normal=322

IF=222

IF+i=79

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 Cu

mu

lati

ve i

nc

ide

nce

of

GIF

wit

h IF

in

are

as w

ith

ou

t G

IF

60 48 36 24 12 0

Month

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Pro

po

rtio

n o

f fu

ncti

on

ing

gra

fts

120 96 72 48 24 0

Months of follow-up

GIF: graft interstitial fibrosis; PVAN: BK nephropathy

Treatment inflammation and fibrosis

Nankivell BJ et al. Transplantation 2004;78:242–249

3

2

1

0

Pre

vale

nce a

t

3 m

on

ths (

%)

1-y

ear

Ban

ff

sco

res

80

60

40

20

0 CsA-S & AZA CsA-ME & AZA CsA-ME & MMF TAC & MMF

***

*** *

Subclinical rejection – acute

Subclinical rejection – borderline

CsA-S & AZA CsA-ME & AZA CsA-ME & MMF TAC & MMF

Chronic interstitial fibrosis

Tubular atrophy

Immunosuppression

***

*

*p<0.05

***p<0.001

Ojo, A. O. et al. N Engl J Med 2003;349:931-940

Cumulative Incidence of Chronic Renal Failure among 69,321 Persons Who Received Nonrenal Organ Transplants in the United States between January 1, 1990, and December 31, 2000

26 PACIENTES

30,8% (8) NAE

15,4% (4) ND

7,7% (2) ND+NAE

30,8% (8) GN

2 GNMP II

4 GN IgA

7,7% (2): CsA 1 SHU 1 Amiloidosis 2ª

2 HSF

Enfermedad renal en Tx hepaticos

Patologo y clinico

Comunicacion y colaboracion

El roto expresa nuestro sentimiento

Muchas gracias por su

atención

Muchas gracias por su atención