1

Prof. Petras Zabiela

Kauno Medicinos Universiteto klinikos

2008-09-18

A R T E R I N Ė H I P E R T E N Z I J A IR

P R I E Š I R D Ž I Ų V I R P Ė J I M A S

2

PRIEŠIRDŽIŲ VIRPĖJIMO PIRMINĖS PRIEŽASTYS IR LYDIMOSIOS BŪKLĖS

(Dixon B. etc ., 2005)

Pirminės priežastys Lydimosios būklės n (%) n (%)

1. Hipertenzija 48 (35) 93 (69)2. Rūkymas 92 (68)3. Alkoholis 23 (17) 81 (60)4. Hiperlipidemija 50 (37) 5. Išeminė širdies liga 20 (15) 38 (28)6. Periferinių arterijų liga 27 (20)7. Cukrinis diabetas 26 (19)8. Lėtinė plaučių liga 25 (18)9. Vožtuvinės širdies ligos 17 (12) 21 (16)10.Dilatacinė kmp 13 (10) 13 (10)11.Hipertrofinė kmp 1 ( 1) 1 ( 1)12.Tirotoksikozė 4 ( 3) 4 ( 3)13.Idiopatinis 4 ( 3) 4 ( 3)14.Prieširdžių plazdėjimas 17 (13)15.VPV sindromas 1 ( 1)

3

Š I R D I ES L I G O S E S A N T PV (ALFA, 1999)

Širdies ligos

ParoksizminisPV (%)

Lėtinis PV (%)

Naujas PV (%)

Visipacientai (%)

Hipertenzija 35 38 45 39*

Hipertenzinėširdies liga

10 21 25 21*

IŠL 11 17 18 16

Širdiesydos

16 19 11 15

Dilatacinė kmp

2 12 8 9

*Manitoba studijoje (1998) net 53% ; AH didina PV riziką 1,42 karto. Framingemo studijoje (1982) AH didino PV riziką 1,7 karto. Kaune 63% (Žaliūnas R., 2003)

4

PRIEŠIRDŽIŲ VIRPĖJIMO RIZIKOS VEIKSNIAI (Kannel a.o., 1998)

Amžius (50-90 m. amžiuje kas 10 m. padažnėja 2 kartus: 50-59 m. - 0,5%, 80-89 m. -9%) Lytis (V 1,5 karto >M) Hipertenzija (↑ 1,42 karto) (AH + CD PV ↑ 3 kartus, Ostgren a.o., 2008) Kairiojo skilvelio masė (↑3-3,8 karto) arba kairiojo prieširdžio dydis – n < 40 mm) (trumpėja refrakterinis periodas, ilgėja laidumo laikas) arba P plotis V6 arba mažesnė A banga Cukraligė: PV, kai AH 2%, kai Cd 4%, kai AH+CD 6% (Ostgren c, 2004)

5

KAIRIOJO SKILVELIO HIPERTROFIJOS VEIKSNIŲ ĮRODYMŲ PATIKIMUMAS

(Oparil S., Weber M.A., 2005)

Veiksniai Poveikio įrodymų patikimumas

Arterinis kraujospūdis Labai didelis

Sistolinis tūris Labai didelis

Nutukimas Labai didelis

Lytis Didelis

Amžius Didelis

Augimo hormonas Didelis

Viduląstelinis kalcis Didelis

Rezistentiškumas insulinui Didelis

Angiotenzinas II Didelis

Alkoholis Reikalauja patvirtinimo

Kraujo klampumas Reikalauja patvirtinimo

Aldosteronas (kolageno sintezė) Reikalauja patvirtinimo

AKF geno polimorfizmas Duomenys prieštaringi

Plazmos renino aktyvumas Duomenys prieštaringi

Norepinefrinas Duomenys prieštaringi

6

↑AKS↑KS masė↑Amžius↑Išemija↑Angiotenzinas II↑KS sistolinė funkcija↑Kolageno atsidėjimas↑Miocito dydis, KSH

KELIAS NUO HIPERTENZIJOS LINK DUSULIO(Diamond J., 2005)

↑KS standumas ↓KS relaksacija

↑KS diastolinis slėgis ir KP slėgis

Dusulys Gyvenimo kokybė↓ Fizinis pajėgumas

7

Kuo didesnis kairiojo skilvelio prieširdis tuo dažniau išsivysto lėtinis PV

8

Kariojo prieširdžio remodeliavimasis – adaptacinis atsakas į stresorių poveikį.Dažniausi kairiojo prieširdžio miocitų stresoriai – tachikardija ir perkrovimas slėgiu ir tūriu.

KP remodeliavimosi išraiškos:1. Struktūrinės2. Funkcinės3. Elektrinės4. Metabolinės5. Neurohormoninės

9

STRUKTŪRINIS REMODELIAVIMASIS:

1. Prieširdžio dilatacija;2. Prieširdžio intersticinė fibrozė;3. Miocitų hipertrofija;4. Miocitų degeneracija (ląstelės edema, branduolio piknozė, miolizė - ląstelės žūtis).

10

METABOLINIS REMODELIAVIMASIS:

1. Pagrindinis energijos šaltinis tampa ne riebalų rūgščių beta oksidacija, o glikolizė. Lėtinio PV atvejais energijos poreikis padidėja dėl aktyvios miolizės ir paties remodeliavimosi, o energijos gamyba būna sumažėjusi.

2. Energijos stoka dar tik padidina remodeliavimasi.

3. Aritmogeninės kilmės remodeliavimasis lydimas glikogeno atsidėjimo (o širdies nepakankamumo sukeltas remodeliavimasis – struktūrinių baltymų pokyčio – poslinkio nuo greitųjų alfa sunkiųjų grandinių link lėtųjų beta sunkiųjų grandinių izomerų).

4. Didėja mitochondrijų ilgis ir kiekis.

5. Sutrinka kalcio judėjimo ląstelėse ciklas.

11

I tipo kolageno C-terminalinio PROPEPTIDO serume, esant PV, yra daugiau nei esant sinusiniam ritmui.

I tipo kolagenas – pagrindinis širdies fibroplastų produktas.

Tad minėto propeptido padidėjimas netiesiogiai gali atspindėti miokardo fibrozės vystymosi intensyvumą.

12

NEUROHORMONINIS REMODELIAVIMASIS:

1. Didėja angiotenzino II (vazokonstriktorius, skatina trombogenezę, fibrozę).2. Didėja aldosterono (skatina fibrozę).3. Didėja simpatinė hiperinervacija.4. Aktyvuojasi proteinkinazės — stimuliuojami transkripcijos baltymai — specifinių genų aktyvacija — ląstelių augimo ir proliferacijos skatinimas.5. Didėja prieširdinio ir smegenų natriurezinio peptido. ANP sukelia vazodilataciją, mažina renino, endotelino sekreciją, kolageno sintezę; ilgainiui dėl fibrozės šis adaptacinis mechanizmas išsenka. Kuo daugiau BNT, tuo didesnis kairysis prieširdis, tuo didesnė PV atsiradimo rizika.

13

Kairiojo prieširdžio remodeliavimasis kurį laiką gali būtigrįžtamas (mažėja grąžinus sinusinį ritmą, gydant AKF inhibitoriais ar ARB tipo blokatoriais.Pvz., po vienų metų gydymo kvinapriliu KP tūris sumažėjo 9,7 ml/m2

(Tsang TS etc. 2006)

14

PV EIGOS ĮTAKA IŠGYVENAMUMUI

15

GYDYMO STRATEGIJŲ EFEKTYVUMAS, KAI YRA HIPERTENZIJA IR PERSISTENTINIS PV

(RACE substudija, Rienstra a.o., 2007, Niderlandai)

• 522 lig. su persistensiniu PV (256 AH, 266 be AH) stebėti 2-3 m.

• Dvi gydymo strategijos: ritmo kontrolė ir dažnio kontrolė

• Galutiniai taškai – mirtis, embolija, širdies nepakankamumas, kraujavimas, proaritmija, EKS implantacija.

• Rezultatai: AH Be AH

• Galutiniai taškai 25% 15% (mirė vienodai) P=0,01

 

• Pašaliniai AA vaistų efektai 5% 0,4% P=0.01

• Sinusinis ritmas 35% 41% 

• Tromboembolijų 10% 4% P=0.09

16

RACE ir AFFIRM studijos nepatvirtino, kad sinusinio ritmo palaikymo strategija pagerintų išgyvenamumą.O kaip esant širdies nepakankamumui?

DIAMOND studija parodė, jog sinusinio ritmo palaikymas dofetilido pagalba sumažina mirštamumą pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio disfunkcija (2003).

O kaip esant arterinei hipertenzijai?Tikslinių tyrimų dar neatlikta.

17

ANTIARITMINIŲ VAISTŲ PARINKIMAS PAGAL LIGAS

Ligos Dažnio kontrolė Ritmo kontrolė

Vaistų grupė 1-os eilės 2-os eilės 3-ios eilės

Hipertenzija,kai KSH<14mm

Beta blokatoriaiKalcio antagonistai

Flekainidas,Propafenonas, Sotalolis

Amiodaronas,Dofetilidas,Sotalolis

Disopiramidas,Chinidinas,Prokainamidas

Hipertenzija,kai KSH>14mm

Beta blokatoriaiKalcio antagonistai

Amiodaronas - -

IŠL Beta blokatoriai Amiodaronas Dofetilidas Disopiramidas,Chinidinas,Prokainamidas

Širdiesnepakankamumas

Beta blokatoriai(kiek toleruoja),Digoksinas

Amiodaronas,Dofetilidas

- -

Adrenerginis PV,nėra organinėsširdies ligos arba ji minimali

Beta blokatoriaiKalcio antagonistai

Flekainidas,Propafenonas, Sotalolis

Amiodaronas,Dofetilidas

Disopiramidas,Chinidinas,Prokainamidas

18

RITMO KONTROLĖS STRATEGIJOS

RIZIKA – PROARITMIJA SPAF I studija (Flaker G.c. etc., 1992)

Sergantiems širdies nepakankamumu ritmo kontrolė antiaritminiais vaistais santykinę širdinės mirties riziką per 2 metus padidina 4.7 karto (p<0.001)

Retrospektyvinė analizė parodė, jog gydant chinidinu pacientų mirštamumas buvo 2.8 %, gi placebo grupėje mirė tik 0,8 % (Coplen S.A. etc. 1990)

19

PAGRINDINIAI PROARITMIJOS VEIKSNIAI

1. Esant kairiojo skilvelio hipertrofijai (ypač dominuojant KS pertvaros hipertrofijai) labai padidėja skilvelinių aritmijų rizika.

AKF inhibitoriai mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją;jai sumažėjus, sumažėja ir skilvelinių aritmijų rizika.

2. Sumažėjus KS išmetimo frakcijai arba atsiradus širdies aritmijoms, pavojingų skilvelinių aritmijų rizika labai išauga.

3. Miokardo išemija yra svarbiausias pavojingų skilvelinių aritmijų rizikos veiksnys.

 4. Didžiausia staigios mirties dėl skilvelinių aritmijų rizika yra esant visiems trims

veiksniams. Tada šią riziką dar labiau padidina ir dažnos skilvelinės ekstrasistolės.

20

Naujo PV prevencija gydant arterinę hipertenziją ar širdies nepakankamumą

(Aksnea T et al., J Hypert. 2007, 25(1):16-23)

CHARRM ir Val-Heft širdies nepakankamumo studijos ir LIFE ir VALUE hipertenzijos studijos įrodė, jog angiotenzino-II blokatoriai (lozartanas,valsartanas, kandesartenas, irbesartanas ne tik mažina AKS bet ir palankiai veikia naujo PV atžvilgiu:

1.Gali apsaugoti nuo prieširdžių dilatacijos; 2. Gali sumažinti prieširdžių fibrozės vystymasi; 3. Stabdyti laidumo prieširdžiuose lėtėjimo vystymasi; 4. LIFE studija rodo galimą tiesioginį antiaritminį poveikį:

4,8 m. gydant lozartanu naujo PV santykinė rizika sumažėjo iki 0,67, lyginant su atenololiu (atitinkamai 6,8 ir 10,1 1000 asmenų- metų.Labiausiai sumažėja naujo PV rizika pacientams, kuriems sumažėja KS hipertrofija.

21

AKF INHIBITORIŲ POVEIKIO Į ANGIOTENZINO IR BRADIKININO SINTEZĘ PASEKMĖS

(Ferrari R .)

Sumažėjus AGII, mažėja Padidėjus bradikininui, padidėja

Endotelio disfunkcija Endotelio NO sintazės aktyvumas

Užląstelinio matrikso degradacija

Antiremodeliacinis aktyvumas

Laisvųjų radikalų gamyba

Antioksidacinis aktyvumas

PAI-1 ir trombogenezė T-PA ir fibrinolizė

Vazokonstrikcija Vazodilatacija

22

TRIJŲ VAISTŲ EFEKTYVUMAS APSAUGANT NUO PRIEŠIRDŽIŲ VIRPĖJIMO RECIDYVŲ

(Foger R. etc., 2008)

- 49,3**

- 49,7**

Serumo prokologeninių

peptidų

- 11,2 msek**16,1% ligonių*Valsartanas, 123 lig.

- 4,2 msek**27,9% ligonių*Ramiprilis, 124 lig.

47,4% ligonių*Amlodipinas, 122 lig.

P bangosdispersija

PV recidyvavoper 1 metus

VAISTAI

* p<0.01 **p<0.05

23

AKF INHIBITORIŲ AFINITETO AUDINIAMS PALYGINIMAS

Ferrari R., 2004

24

AKF inhibitorių poveikis santykiniam bradikinino ir Ag-1 selektyvumui audiniuose

Cecoro etc., 2007

25

DAŽNIO KONTROLĖ ESANT ARTERINEI HIPERTENZIJAI

Vaistai Dažnio kontrolės efektyvumas Esant KS disfunkcija

Metaprololis Labai efektyvus IndikuotinasBetaksololis Labai efektyvus Kartais indikuotinasVerapamilis Efektyvus KontraindikuotinasDiltiazemas Gana efektyvus Neskirti, jei IF<40% Digoksinas Mažiau efektyvus Indikuotinas

26

KRAUJOSPŪDŽIO SUMAŽĖJIMO POVEIKIS KORONARINEI KRAUJOTAKAI

Esant kairiojo skilvelio hipertrofijai AKS mažinimas

gali padidinti miokardo išemiją: jiems sumažėjus perfuziniam slėgiui vainikinėse arterijos iki 70 mmHg ir mažiau, koronarinė kraujotaka ženkliai mažėja.

(pagal Polese A. etc.,1991)

27

Esant kairiojo skilvelio hipertrofijai sutrinka koronarinė autoreguliacija

(Polese A. etc. 1991)

28

Be PV - 0,81/100 pacientų per metus

Paroksizminis PV - 2,7/100 pacientų per metus

Lėtinis PV - 4,6/100 pacientų per metus

INSULTAI SERGANT ARTERINE HIPERTENZIJA

(Wredacia etc., 2003)

29

METINĖ SMEGENŲ INSULTO RIZIKA ESANT NE REUMATINIAM PV

Rizikos veiksnys Insultų per metus % Santykinė rizika Buvęs insultas ar TIA 11,8 % 2,5

Cukraligė 8,6 % 1,7

Širdies nepakankamumas 6,8 % 1,4

Arterinė hipertenzija 5,6 % 1,5

30

CHADS2 BALAI

1. Širdies nepakankamumas 1 Balų suma Insulto tikimybė (%)

2. Arterinė hipertenzija 1 0 1,9

3. Amžius >75 m. 1 1 2,8

4. Cukraligė 1 2 4,0

5. Buvusi tromboembolija ar PSI priepuolis 2 3 5,9

Jei balų suma ≥ 2, skiriami VitKA. 4 8,5Jei 1 balas ir amžius >65 m., moteris ar IŠL -aspirinas ar VitKA. 5 12,5 Jei 0 balų ir amžius >65 m., aspirinas ar VitKAo jei amžius < 66 m., nieko ar aspirinas 6 18,2

31

INSULTO RIZIKOS VEIKSNIAI ESANT PV

Didelė rizika Vidutinė rizika Maža - rizika CHADS2 2-6 balai CHADS2 1-2 balai CHADS2 0 balų Arterinė hipertenzija Amžius 66-75 Amžius < 66 m. be didelės ar

mažos rizikos veiksnių

Kairiojo skilvelio IF Cukraligė sumažėjimas

Amžius > 75 m. IŠL be KS disfunkcijos

32

Pacientų amžius Insulto rizikos Prevencijos veiksniai būdas

65 m. Nėra Aspirinas65-75 m. Nėra Aspirinas arba antikoaguliantai

Bet kurio amžiaus Bent vienas Antikoaguliantai rizikos veiksnys*

*Anamnezėje insultas, PSI, MI, KS disfunkcija, amžius >75 m., hipertenzija (net ir gerai koreguota)

TROMBOEMBOLIJŲ PREVENCIJA, KAI YRA HIPERTENZIJA IR PRIEŠIRDŽIŲ VIRPĖJIMAS

33

OMA PrabudimasMiego sutrikimai

HipoksemijaReoksigenacija

Hiperkapnija

Ligos mechanizmai

Endotelio disfunkcija

Sisteminis uždegimasHiperkoaguliacija

Simpatinė aktyvacijaMetabolinė disfunkcija

KP padidėjimas

Širdies ir kraujagyslių

ligos

Miokardo infarktas

Insultas

HipertenzijaAritmijosŠirdies

nepakankamumas

Staigi mirtissustojus širdžiai

OBSTRUKCINĖS MIEGO APNĖJOS KARDIOVASKULINĖS PASEKMĖS

AHA, 2008

Intratorakalinis slėgis

34

I Š V A D O S - 1

1. Hipertenzija yra svarbiausias prieširdžių virpėjimo rizikos veiksnys. PV didina kardiovaskulinį ligotumą ir mirštamumą, ir ypatingai embolinio insulto riziką.

2. Kairiojo skilvelio masės ir kairiojo prieširdžio padidėjimas yra nepriklausomi PV atsiradimo veiksniai. Jiems esant labai svarbu intensyviai gydyti hipertenziją.

3. Esant kairiojo skilvelio hipertrofijai, AKS mažinimas gali padidinti miokardo išemiją: sumažėjus perfuziniam slėgiui vainikinėse arterijos iki 70 mm Hg ir mažiau, koronarinė kraujotaka ženkliai mažėja.

35

4. Hipertenzijos kontrolė AKF inhibitoriais arba angiotenzino receptorių blokatoriais gali sumažinti naujo bei grįžtamojo PV priepuolių dažnį.

5. Dažnio kontrolė nėra blogesnis PV gydymo metodas, lyginant su ritmo kontrole. Esant permanentiniam PV, beta blokatoriai ar verapamilis padeda kontroliuoti skilvelių dažnį.

6. Gydomiems nuo AH pacientams prieširdžių virpėjimą gali provokuoti dihidropiridino grupės kalcio antagonistai, saliuretikai, hipokalemija, alkoholio vartojimas, staigus arterinio kraujospūdžio pakilimas.

I Š V A D O S - 2