PROFİLAKTİK HPV AŞILARINDA GÜNCEL DURUM

İlkkan DÜNDERİstanbul Bilim ÜniversitesiFlorence Nightingale Hastaneleri

< 16.1 < 32.6< 9.2

Dünya çapında 493,243 vaka

< 87.3*< 26.2

Kuzey Amerika14,670

Orta-Güney Amerika71,862

Afrika78,897

Avrupa59,931

Asya265,884

* 100,000 başına. Parkin DM & Bray F. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S11–S25.

CB

SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI

Servikal Kanserin yaşa göre standardize edilmiş insidans oranları;

Ulusal tarama programı olan ülkelerde 10/100.000

Tarama programı olmayan ülkelerde 50/100.000

TAM 5 KAT BİR ARTIŞ

SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI

Düşük gelirli ülkeler ya da gelirin homojen dağılmadığı ülkelerde (Afrika, Latin Amerika, Asya, Güneydoğu Asya ve Ortadoğu) insidans ve mortalite yüksek

Yıllık 500.000 yeni servikal kanser olgusunun büyük çoğunluğu bu gibi ülkelerde tespit edilmekte

Bu ülkeler Dünyadaki kanser hizmetlerinin % 5’inden azına ulaşabilmekte

SERVİKS KANSERİ İNSİDANSI

Servikal Kanser Önlenmesi

İkincil Korunma ( Toplum Tarama ?) Birincil Korunma ( Aşılama ?)

Ya daHer ikisi birden?

Servikal Kanserin İkincil Önlenmesi

Servikal tarama; var olan servikal anormallikleri ve kanser

öncesi hastalığı saptamada kullanılmakta

Tarama programları ülkeler arasında büyük oranda farklılık göstermekte ve uygulama maliyeti nedeniyle gelişmekte olan ülkelerde tamamen yok olabilir

HPV DNA testi, var olan HPV enfeksiyonunu

saptamak için kullanılabilir. 1. Sankaranarayanan R, et al. Int J Gynaecol Obstet 2005; 89(Suppl 2):S4–S12;

Servikal Kanser Tarama Programları

Orta Düzey Ülkelerdeki ;○ Yarışan diğer sağlık ihtiyaçları○ Yoksulluk○ Düşük kalitedeki sağlık sistemi altyapısı○ Bilgilendirilmemiş ya da motive edilmemiş kadın nüfusu○ Bölgesel siyasi ve çevresel sorunlar, istikrarsızlık

Organize tarama programlarının oturtulmasını güçleştirir

Servikal Kanser Tarama Programları

İyi organize edilmiş tarama programları için servikal skuamöz hücreli karsinomun kümülatif insidansındaki tahmini azalma

Her yıl tarama = % 93Her 3 yılda bir tarama = % 91Her 5 yılda bir tarama = % 84

Servikal Kanserde Taramanın Mevcut Durumu

Gelişmekte olan ülkeler :

Çoğu gelişmekte olan ülke sınırlı taramaya sahiptir veya hiçbir tarama yapmamaktadır4,5

Bazı gelişmekte olan ülkeler tarama programlarına geçmekte, ancak bu yeterli derecede planlanmamış ve düşük kalitede4

1. Advisory Committee on Cancer Prevention. Eur J Cancer 2000; 36:1473–1478; 2. Anttila A, et al. Br J Cancer 2004; 91:935–941; 3. Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2002; 52:342–362; 4. Bradley J, et al. Int J Gynaecol

Obstet 2005; 89:S21–S29; 5. Gakidou E, et al. PLoS Med 2008; 5:e132. doi:10.1371/journal.pmed.0050132.

Bu programları başlatmak ve sağlıklı olarak sürdürmek ciddi kararlılık ve maddi kaynak gerektirmekte

Kişi başına düşen sağlık harcamasının 10 $/yıl olduğu gelişmemiş ülkeler ile, 5000 $/yıl olduğu ABD ;

Yöntem - sonuç ve tecrübeler yönünden karşılaştırılmamalı

Sitoloji Bazlı Tarama Programları

21.5 milyon

Türkiye’de Taranması Gereken 20-70 Yaş Kadın

Türkiye’de Patolog - Sitolog

1120

Bruni L, J Infect Dis, 2010

Normal Sitolojili Kadınlarda HPV

Prevalansı Global %11.7Afrika %21.1Amerika %11.5Avrupa %14.2Asya %9.4

HPV

En yaygın seksüel geçişli hastalık Dünyada 630 milyon enfekte insan ! Tüm seksüel aktif kişilerin % 75’i

yaşamlarının bir döneminde enfekte oluyor

Benign Lezyonlar

Deride yaygın siğiller anogenital siğiller

oral, faringeal papilloma verespiratuvar papillomatozis

Prekanseröz ve Kanseröz Lezyonlar

VIN VAIN CIN Serviks CA Vajen CA Vulva CA

HPV ve Serviks Kanseri

Klinik, epidemiyolojik ve moleküler çalışmalar HPV infeksiyonunun serviks kanserinin bilinen en önemli ve en yaygın etyolojik faktörü olduğunu ortaya koymaktadır

Serviks kanserli hastaların neredeyse %100’ü HPV infeksiyon bulguları taşımaktadır

ACS report on cervix cancer-2006

Persistan onkogenik HPV infeksiyonu uterin serviksin prekanseröz ve kanseröz lezyonları için en kuvvetli risk faktörüdür

The SGOncologists Educ Res Panel. Gyn Oncol 2006

Doğal enfeksiyonun ardından antikor cevabı

Kadınların yaklaşık %50'si HPV enfeksiyonunun ardından ölçülebilir hiçbir antikor cevabı geliştirmemektedir1,2

Doğal enfeksiyonun ardından saptanabilir antikor düzeyleri olan kadınlarda antikor düzeyleri düşüktür*1

Düşük antikor düzeyleri yeniden enfeksiyona veya yeniden aktivasyona karşı koruyucu olmayabilir1

1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327;2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.* Aşılama sonrası düzeylerle karşılaştırıldığında.

Neden Aşı ? Primer korunma sekonder ve tersiyer

korunmadan daima daha başarılıdır Aşılama tıpta en effektif ve maliyet-etkin

korunmadır Aşılama programları daha geniş topluluklara

kolayca erişebilir HPV aşıları Cx Ca’dan korunmada yüksek

etkinliğe sahiptir (Tip 16 ve 18’e karşı %95-99)

Kirnbauer R, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Chichester, United

Kingdom: John Wiley & Sons Inc, 2000

Viral DNA

Infectious HPVNoninfectious HPV VLP

Capsid proteins:L1

L2Lacks viral DNA

LacksL2 protein

• Güçlü etkili• Viral DNA

olmadığından⁻ Enfeksiyon yapamaz⁻ Kanser yapamaz

HPV Virus-like Particles (VLPs)

+ Alüminyum tuzu(amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat

[AAHS])HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler HPV 6 VLP'ler HPV 11 VLP'ler

Antijenler

Cervarix® ve Gardasil®ilaçlarının bileşimi

+HPV 16 VLP'ler HPV 18 VLP'ler

Antijenler AS04 adjuvanı

AS04 içeren aşı

AAHS içeren aşı

Adjuvan

+Alüminyum tuzu

(Al(OH)3)MPL

İmmünostimülan

Cervarix®

Gardasil®

MPL = monofosforil lipid A.

Cervarix® ‘in CIN3’e Karşı Etkinliği

Grup N n

Aşı etkinliği (96.1% CI)

% LL UL p-değeri

CIN3+ HPV 16/18

Aşı 7,344 0

100 36.4 100 0.0038Kontrol 7,312 8

CIN3+ HPV 16

Aşı 6,303 0

100 8.8 100 0.0146Kontrol 6,165 6

CIN3+ HPV 18

Aşı 6,794 0

100 –170.5 100 0.1236Kontrol 6,746 3

Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314.

HPV tipi atama analizi (ATP-E)

Gardasil®’in HPV 6/11/16/18 İlişkili CIN ve

AIS Etkinliği Per-protocol grup; ortanca takip 3.7 yıl (16–26 Yaş)

Hedef* Gardasil® olguları(n = 9,075)

Plasebo olguları(n = 9,075)

Aşı etkinlik,%

95% CI

HPV 6-/11-/16-/18-ilişkili CIN veya AIS

9 225 96 92–98

Tipe göre HPV 6-ilişkili

HPV 11-ilişkili HPV 16-ilişkili HPV 18-ilişkili

0081

4712

13761

1001009498

92–10065–10089–98

91–100

Hastalığa göre CIN1 CIN2/3 AIS

72†

0

1701107

9698

100

91–9893–10031–100

AIS = adenocarcinoma in situ.

Gardasil®’in HPV Tip ilişkili Genital

Hastalıklara Etkinliği

PPE grubu 16-26 Yaş kızlar ve kadınlarFDA 9883613, 06/2010

Avustralya’da Doğmuş <21 Yaş kadınlarda Genital Siğillerin Görülüş

Dağılımı

2004

a20

04b20

05a20

05b20

06a20

06b20

07a20

07b20

08a20

08b20

09a20

09b20

10a20

10b20

11a20

11b

02468

101214161820

Perc

ent

Donovan B, Lancet Infect Dis 2011

Aşılama programı başlangıcı

qHPV Sonrası Kaliforniya’da Genital

Siğil İnsidansı

Bauer HM, Am J Public Health 2012

Sonuçlar Servis alan yıllık ortalama birey sayısı:

>1,754,000 kadın > 258,000 erkek

Genital siğil overall tanısı: Kadınlarda %0.7 Erkeklerde %3.3

Hem kadınlarda hem erkeklerde en yüksek oran 21-25 yaş genç erişkinlerde görülmektedir En düşük hız >30 Y

<21 Y kadınlarda, genital siğil tanısı %0.94’ten %0.61’e düşmüştür (Ptrend < 0.001)

Düşüş aynı zamanda 21-25 Y kadınlar, <21 Y erkekler ve 21-25 Y erkeklerde de görülmüştür

HPV aşılamasının tarama uygulamaları üzerine etkisi

Belirlenmiş tarama programları olan ülkelerde Tarama ile birlikte HPV aşılamasının servikal kanser ve servikal kanser

öncesinin önlenmesi için tek başına taramadan daha etkili olduğu tahmin edilmektedir1,2

Taramaya ek olarak HPV aşılamasının aynı zamanda tek başına taramaya kıyasla maliyet-etkili olduğu düşünülmektedir3

Aşı olmayan HPV türleriyle ilgili hastalığı saptamak amacıyla taramaya devam edilmelidir Lokal tarama uygulama kılavuzlarının takip edilmeye devam edilmesi

önerilmektedir Geniş çapta aşılama gerçekleştirildiğinde tarama aralıkları artma eğilimindedir

Var olan tarama programları olmayan ülkelerde Modelleme çalışmaları, aşılamanın servikal kanser insidansını düşürmek için

en etkili seçenek olma olasılığının yüksek olduğunu varsaymaktadır2,4

1. Garnett GP, et al. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):S178–S186; 2. Goldie SJ, et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96:604–615; 3. Elbasha EH, et al. Emerg Infect Dis 2007; 13:28–41; 4. Goldie SJ, et al. Int J Cancer 2003; 106:896-904.

Bir HPV 16/18 aşısının potansiyel etkisi

LSIL

HSIL

ICCICC

HSIL

LSIL

ASCUS

On yıl

Yıl

AyASCUS

LSIL

HSIL

ICC

6–27%

Potansiyel azalma

ICC

LSIL

HSIL

16–32%3

ICC

HSIL ~52%2

ASCUS = belirlenmemiş önemde atipik skuamöz hücreler; ICC = invazif servikal kanser; L/HSIL = low/high-grade skuamöz intraepitel lezyon.

1. Muňoz N, et al. Int J Cancer 2004; 111:278–285; 2. Smith JS, et al. Int J Cancer 2007; 121:621–632 3. Clifford

GM, et al. Vaccine 2006; 24S3:26–34; 4. Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301-314.

~70%1ICCICCÇapraz koruma, servikal kansere karşı %11-16 ilave koruma sağlayabilir4

ICC

Varılan sonuçlar Aşıların bulunmadan önce servikal tarama,

servikal kanserin önlenmesinde temel yöntemdi Etkili tarama ile bile, servikal kanserden ölümler hala gerçekleşmektedir

Taramaya ek olarak aşılama, servikal kanser insidansının düşürülmesine yönelik en etkili yaklaşımdır

Modelleme çalışmaları, yüksek antikor titrelerinin on yıllar boyunca sürekli olabileceğini öngörmektedir

Gerçek koruma süresi yalnızca uzun süreli etkililik çalışmalarıyla belirlenecektir

Sonuç Metaanaliz sonucuna göre:

Aşı içeriğindeki tipe göre HPV enfeksiyonu koruması yüksek derecede etkin, HPV 16 ve 18 için koruma en başarılı

Cinsellik olmayan genç hastalarda yarar en fazla

Geçmişte geçici enfeksiyon, ya da aşı anında aktif enfeksiyon olan kişiler de yarar görmekte

ABD’de HPV nedenli hastalıkların toplam maliyeti 5 milyar USD

Prekanseröz ya da kanseröz lezyonların azaltılmasındaki en ufak yararlı etki bile ciddi mali yarar sağlayacaktır

Sonuç

HPV AŞILAMASINDA GÜNCEL DURUM

• Haziran 2006 – Mayıs 2013 arasında uygulanan doz sayısı : 56 milyon

• Dozu tamamlama oranı : % 33.4• 14-19 yaş arası yeni HPV enf. görülme

oranındaki azalma : % 50

( MMWR vol.62, no 29 )

HPV AŞILAMASINDA GÜNCEL DURUM (Türkiye)

2007 – 2013Gardasil veya Cervariks

uygulanan kişi sayısı 75.000

HPV AŞILARINDA AMACA-HEDEFE ULAŞILDI MI ?

Mevcut iki aşı için; HPV Tip 16 ve 18’e karşı amaca ulaşıldığı kesin, ancak ideali tüm onkojenik HPV tiplerine karşı geliştirilmiş % 100 koruyucu aşı

Mevcut iki aşı için hedefe ulaşılmadığı kesin, dünyada yeterince yaygın kabul görmesine rağmen, yeterince kişi aşılan-a-madı…

NEDEN ?

HPV AŞILARINDA HEDEFE ULAŞILAMADI ?

PROFİLAKTİK AŞIDA HEDEFE ULAŞMA

Jinekoonkologların bakışı : Çok olumlu Jinekologların bakışı : Olumlu - Müphem Sağlık Bakanlığının bakışı : Olumlu - Temkinli Aşı firmalarının bakışı : Azimkar - Yetersiz Medyanın bakışı : Karışık Toplumun bakışı : Parayla Barışık

ÖNLEM ALMADIĞIMIZ HERŞEY BİZİ GÖZYAŞLARI İÇİNDE BOĞACAKTIR