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Progetto FBK Salute

Tecnologie e metodologie per la Salute nella visione della

System(s) Medicine

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Hanno contribuito alla stesura del documento i partecipanti al gruppo Progetto FBK per la Salute (in ordine alfabetico): Giuliano Brunori, Marco Clerici, Stefano Forti, Cesare Furlanello, Gianfranco Gensini, Antonella Graiff, con il contributo specifico del paragrafo sulla Trentino Biobank di Mattia Barbareschi e il supporto organizzativo di Nadia Oss Papot. Coordinamento a cura di Gianfranco Gensini e Antonella Graiff

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INDICE

1 Premessa ................................................................................................................................ 6

2 Le competenze tecnologiche per la salute in FBK .......................................................................8 2.1 Piattaforme di e/m Health ......................................................................................................... 8 2.2 Piattaforme per la biomedicina ...............................................................................................10 2.3 Altre competenze ....................................................................................................................12

3 Il nuovo paradigma: la Systems Medicine ................................................................................ 16 3.1 Complessità e Systems Medicine .............................................................................................16 3.2 Dal punto di vista del medico di medicina generale ...............................................................19 3.3 Dal punto di vista del medico ospedaliero ..............................................................................20 3.4 Il focus: la continuità della gestione clinica .............................................................................21

4 Le aree e le prospettive di sviluppo in FBK ............................................................................... 24 4.1 Azioni di e/m Health a supporto dei nuovi modelli di prevenzione e cura .............................24 4.2 Azioni per la Predictive Systems Medicine...............................................................................24 4.3 Il supporto formativo ...............................................................................................................26 4.4 La simulazione in medicina per una “formazione transformativa” .........................................26

5 Verso una piattaforma per la Systems Medicine in Trentino .................................................... 30 5.1 Esperienze in Italia: la Biobanca dell’IRCSS San Raffaele Pisana ............................................31 5.2 L’esempio della “Trentino BioBank” ........................................................................................32

6 Conclusioni…………………………………………………… ........................................................................ 34

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1 Premessa

Questo documento nasce dal desiderio di mettere a fuoco, a decenni dall’avvio dell’attività della Fondazione Bruno Kessler, quelle aree di ricerca specifiche che si sono sviluppate al suo interno e che possono rappresentare elementi utili e adatti ad affrontare le problematiche cliniche, tecnologiche e organizzative che la medicina moderna e la sua evoluzione ci propongono al momento attuale. E’ inoltre finalizzato a comprendere al meglio il supporto in termini di formazione che la Fondazione può offrire su questi temi al territorio.

L’evoluzione della medicina negli ultimi decenni ha visto i progressi clinici, tecnologici ed organizzativi della sanità confrontarsi in modo molto consistente con due fenomeni, generatisi nel secolo scorso e che caratterizzano il secolo attuale: la transizione epidemiologica, con il progressivo prevalere delle malattie cronico degenerative non trasmissibili rispetto alle patologie trasmissibili, infettive ed acute, e la transizione demografica, con il continuo incremento della speranza di vita per i nuovi nati, in un contesto di denatalità, con conseguente progressivo rapido aumento della ampiezza delle classi di età più avanzata.

La transizione demografica, per gli aspetti correlati all’espressione dei bisogni sanitari, ha polarizzato l’attenzione sull’invecchiamento della popolazione e il correlato aumento delle patologie croniche degenerative, patologie che ad oggi interessano circa il 25% della popolazione e il 75% dei costi e dei volumi di attività svolti dal SSN.

Entrambi questi fenomeni hanno cooperato nel condizionare la necessità di un più ampio angolo di visuale di fronte ai problemi di salute, che si distaccasse da ed evolvesse rispetto a quello limitato di malattia-cura-guarigione, applicabile, almeno in parte, alle malattie trasmissibili ma del tutto inadatto ad affrontare le malattie cronico-degenerative, la frequentissima multimorbilità, la loro complessità, la necessità di individuare strategie di trattamento articolate per fronteggiarle. In questo senso assumono importanza concettuale e rilevanza operativa le competenze maturate nella Fondazione e in particolare quelle relative alla progettazione e realizzazione di piattaforme tecnologiche per la Sanità elettronica e il mobile e in generale per la biomedicina.

Nei capitoli che seguono verranno analizzate le competenze e le capacità operative attuali, con precisa attenzione anche a quelle oggi potenziali, e verrà valutata la loro utilità, singolarmente o in associazione o in sinergia, per affrontare il complesso problema di cure di qualità, eque e sostenibili, per quella prevalente area di impiego di cure che è legata alla multimorbilità e alla complessità delle condizioni cliniche, delle cure e delle necessità organizzative correlate.

Lo scopo del documento dunque è quello di studiare le modalità con cui, nell’ottica delle necessità della sanità esposte in premessa, e cioè la necessità di fronteggiare la transizione epidemiologica, con la crescente prevalenza delle malattie cronico degenerative non trasmissibili, e la transizione demografica, con il progressivo aumento della ampiezza delle classi di età più avanzata, caratterizzate da ampia necessità di cure e da frequente e intenso ricorso alle risorse del servizio sanitario. L’impegno è fare sì che le competenze della Fondazione possano essere valorizzate, espresse ed utilizzate da sole, in connessione con altre, o con la creazione di vere sinergie, in modo da mettere a fattor comune skill tecnici e non tecnici a favore di una risposta integrata ed organica alle molte domande poste dalla ystems medicine alla medicina attuale. Nel documento sono indicate dunque una serie di possibili azioni, consonanti fra loro, volte alla conoscenza più approfondita possibile delle caratteristiche della singola persona, il cosiddetto fenotipo, unico per ciascun individuo e variabile nel tempo in relazione ad una ampia serie di fattori quali ambiente, nutrizione, abitudini di vita, età, stato di salute, malattie

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trasmissibili e non trasmissibili. La saldatura a questi dati di quelli ottenibili con l’analisi del genoma e dei diversi “omi” può consentire la realizzazione di piattaforme per la cronicità adatte a un reale approccio di systems medicine, in cui la personalizzazione delle cure riconosce oltre all’apporto degli elementi rilevabili con la medicina narrativa l’analisi di ciascuno degli elementi rilevabili con metodiche biochimiche, genetiche, strumentali e comportamentali.

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2 Le competenze tecnologiche per la salute in FBK

La Fondazione vanta più di quindici anni di acquisizione e sviluppo di competenze e di progetti nell’area delle Scienze per la salute umana, incluse attività di ricerca, sviluppo e progettazione di dispositivi applicativi innovativi in ambito medico e sensoristico e analisi delle proprietà di interfaccia dei materiali in funzione della biocompatibilità.

In particolare nel settore delle ICT sono attive aree di ricerca e progetti nei seguenti ambiti:

- sanità elettronica, con progetti ‐ locali e nazionali ‐ di cartella clinica digitalizzata (incluso il Fascicolo Sanitario Elettronico - FSE), cartella per il cittadino, telemedicina, telemonitoraggio /teleassistenza, domotica e housing sociale di marcato interesse sanitario e per la Comunità, più recentemente sviluppo di apps per la clinica, orientate alla messa a punto di strumenti interattivi medico-paziente di supporto a strategie diagnostiche avanzate;

- trattamento e analisi di dati e processi, inclusi i più recenti dati genomici e farmacogenomici a grande risoluzione (big data analytics), sviluppo e implementazione di metodi bioinformatici geo-referenziati per il monitoraggio epidemiologico e l’identificazione di biomarker molecolari, con l’obiettivo di collegare salute umana ed ambiente;

- tecnologie e metodologie per la creazione di interfacce uomo computer, da utilizzare in ambito socio‐sanitario e clinico;

- neuroinformatica, per lo sviluppo di metodi e strumenti per l'elaborazione e l'interpretazione di dati neuro scientifici quali aMRI, fMRI, dMRI, EEG, MEG (in collaborazione con Il Centro Mente e Cervello - CIMEC dell’Università di Trento);

- tecnologie di rilievo e modellizzazione 3D in ambito medico.

Nel settore dei Materiali e Microsistemi, la Fondazione ha costituito assieme all’Università di Trento e alla sezione trentina dell’Istituto di Biofisica del CNR, il Laboratorio congiunto di Sequenziamento e di Analisi Strutturale Biomolecolare per la Salute - LaBSSAH (acronimo di Laboratory of Biomolecular Sequence and Structure Analysis for Health), dedicato allo studio e alla ricerca di tecniche e metodologie sperimentali avanzate nell’ambito delle scienze della vita. Grazie inoltre alla collaborazione con il Dipartimento Salute e Solidarietà Sociale dell’Ente Provincia Autonoma di Trento e l’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari, la Fondazione offre competenze sul versante della valutazione delle tecnologie medico-sanitarie.

Nei paragrafi che seguono presentiamo una panoramica sintetica delle attività e dei gruppi di ricerca coinvolti, partendo dalle competenze che possono giocare un ruolo importante nell’approccio alla Systems medicine.

2.1 Piattaforme di m/eHealth

I paesi industrializzati si trovano a dover affrontare in ambito sanitario sfide legate a diversi cambiamenti, tra cui:

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- l’invecchiamento della popolazione, - il conseguente aumento delle malattie croniche, - l’aumento dei costi dei servizi sanitari, - la richiesta sempre maggiore di prestazioni sanitarie di elevata qualità, - la crescente richiesta da parte dei cittadini di un maggiore coinvolgimento e di un ruolo più

attivo nella gestione della propria cura e salute.

Occorre quindi implementare nuovi modelli per l’erogazione di servizi sanitari di prossima generazione riguardanti sia la dimensione della cura (soprattutto la cura rivolta ad anziani e malati cronici), che quella della prevenzione (stili di vita, alimentazione, attività fisica, etc.) in un paradigma di sanità personalizzata. Tale implementazione deve tenere conto di una condizione necessaria: il coinvolgimento del cittadino nella gestione della propria salute attraverso la sua opportuna istruzione sui problemi sanitari (patient empowerment) e la delega al paziente di un ruolo attivo nel processo di cura (self-care). Mettere la persona al centro della gestione della propria salute e cura è il cuore di una nuova vision in cui sistemi e applicazioni ICT aiutano il cittadino/paziente a diventare da un lato ‘gestore’ della propria salute (soprattutto in un contesto di prevenzione) e dall’altro “partner attivo” informato e consapevole nella gestione condivisa della cura con gli operatori sanitari. Il coinvolgimento del cittadino richiede innanzitutto la presenza di una infrastruttura di servizi che consentano al cittadino di entrare in rete, favorendo la comunicazione e lo scambio di informazioni tra il singolo cittadino e i propri famigliari, gli operatori sanitari ed altri cittadini. In generale, le tecnologie dell’informazione e della comunicazione possono supportare la creazione dell’infrastruttura digitale di servizi sanitari innovativi (e-care), mettendo a disposizione del cittadino strumenti tecnologici che lo aiutino e lo accompagnino nella gestione della propria salute nella vita di tutti i giorni, con facilità, attraverso vari dispositivi (computer, smartphone, televisione, etc.), ovunque esso si trovi (casa, lavoro, vacanza), e comunque nel momento del bisogno (pervasive e-care).

In questo scenario le attività dell’Unità eHealth si pongono sul piano della ricerca applicata della ICT in ambito sanitario, con una forte valenza di innovazione sul territorio e di coinvolgimento degli attori interessati. L’obiettivo principale del gruppo di ricerca è quello di studiare il ruolo della ICT di sviluppare applicazioni ICT a supporto della pratica clinica, in un contesto di servizi sanitari innovativi di prossima generazione (vedi mobile apps e consumer-controlled personal health management systems); l’approccio metodologico si basa sull’implementazione della filiera che va dalla progettazione di sistemi prototipo secondo metodologie user-centered, alla realizzazione e validazione sia in laboratorio che sul campo (living lab) di servizi innovativi di pervasive eHealth. Le competenze presenti spaziano dunque dalle metodologie qualitative e quantitative per l’analisi dei fabbisogni e la definizione dei requisiti, allo sviluppo di applicazioni prototipo (web e mobile), alla messa a punto di metodi formali per la rappresentazione della conoscenza in medicina (organizzativa e clinica) e di sistemi di classificazione e terminologie mediche, per finire con l’applicazione di metodologie per lo studio dell’usabilità e dell’impatto (esperienza d’uso) in laboratorio e sul campo.

Il Progetto TreC

TreC (Cartella Clinica del Cittadino) è un progetto di ricerca ed innovazione di eHealth finanziato dalla Provincia Autonoma di Trento e gestito dalla Fondazione Bruno Kessler in collaborazione con l’Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari. L’obiettivo del progetto TreC è di realizzare e sperimentare in laboratorio e sul campo una piattaforma di servizi sanitari online che supportano da un lato il cittadino nella gestione della propria salute e cura e dall’altro le istituzioni socio-sanitarie nell’erogazione di nuovi modelli di servizi socio-sanitari basato sul coinvolgimento attivo dei cittadini. Le applicazioni

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della piattaforma possono essere raggruppate nel seguente modo:

- accesso e gestione online dei propri documenti sanitari prodotti presso le strutture del servizio sanitario provinciale (es. referti, lettere di dimissione, esiti di visite specialistiche);

- scheda sanitaria personale relativa alla propria storia clinica (farmaci, allergie, vaccinazioni, storia clinica personale e famigliare) e alle osservazioni sanitarie personali della vita di tutti i giorni (sintomi, parametri vitali, dolore, etc.);

- sistemi di telemonitoraggio di malati cronici basati su un ecosistema di applicazioni (diari digitali) e di dispositivi (PC, tablet, smartphone, internet TV, etc.) accessibili ai cittadini ovunque si trovino e nel momento del bisogno.

Il sistema è stato progettato e sviluppato attraverso un approccio inter-istituzionale e partecipativo (PAT, APSS, Istituzioni di Ricerca, Ordine dei Medici, operatori sanitari cittadini utenti/pazienti) e una partnership pubblico-privato.

2.2 Piattaforme per la biomedicina

Modelli predittivi

Obiettivo dell’Unità di ricerca Modelli Predittivi per la Biomedicina e l’Ambiente (MPBA) è contribuire con modelli matematici predittivi e piattaforme computazionali a nuove soluzioni basate sulla convergenza digitale tra dati ad alta risoluzione di salute umana ed ambientale. I continui progressi delle biotecnologie, ed in particolare l’introduzione del sequenziamento di nuova generazione (NGS), hanno rivelato l’importanza della variabilità individuale in tutti gli aspetti della biomedicina, dalle differenze nella risposta ai farmaci alle relazioni tra microbiota e salute umana. Proprio in corrispondenza alle sfide scientifiche più rilevanti e di più elevato valore sociale emergono inoltre fenomeni di regolazione complessa e network di relazioni che evolvono nel tempo e sono modulati dalle strutture spaziali. Si deve quindi essere in grado di trattare fino a milioni di variabili che evolvono temporalmente, integrando scale multiple di risoluzione spaziale, ad esempio collegando processi molecolari e interazione con l’ambiente (esposoma). Da un punto di vista pratico, la realizzazione di analisi predittive in questo contesto costituisce una sfida non solo per i costi di produzione di dati multi-omici, ma per quelli della loro gestione e della loro associazione a fenotipi complessi riferiti spazialmente e temporalmente. Dal punto di vista del fenotipo, se una mappatura globale ad alta risoluzione dell’esposizione ambientale sembra irrealistica, l’emergere delle tecnologie dei sensori personali per fitness e salute (quantified self-tracking di flussi di dati fisiologici) sta fornendo una digitalizzazione della salute e dei comportamenti che può divenire un elemento finora impensabile di innovazione, anche industriale, in biomedicina. Nell’area ora emergente come “Big Data Analytics”, MPBA si concentra sull’applicazione sistematica del machine learning predittivo a dati complessi, sviluppando metodi per individuare pattern emergenti come traiettorie comuni in flussi dati (analisi di network in streaming data analytics). La strategia di MPBA è quella di utilizzare un approccio originale “geo-bioinformatico” alla richiesta di soluzioni (algoritmi e piattaforme di analisi) che possano gestire la super-convergenza di dati a livello individuale. Questo approccio si basa su di una lunga esperienza nel settore dell’analisi di dati biomedici con metodi predittivi e nell’uso di sistemi informativi geografici (GIS) e piattaforme web. MPBA ha come caratteristica quella di mettere a disposizione i propri metodi di analisi via web tramite piattaforme computazionali robuste ed affidabili come strumenti di ricerca in collaborazioni interdisciplinari e in applicazioni. In ambito internazionale, MPBA è partner bioinformatico

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con US FDA per lo sviluppo di biomarker predittivi da dati NGS e con la RIKEN giapponese per lo studio del promoteroma umano e opera per lo sviluppo di standard per la riproducibilità di biomarkers omici. MPBA attraverso queste competenze ha messo a punto nuove soluzioni per la pubblica amministrazione e l’industria, mettendo a disposizione soluzioni tecnologiche per costruire sistemi di supporto alla automazione della raccolta dei dati (in particolare georiferiti) tramite interfacce web e mobili, database open source e integrarvi sistemi di machine learning per l’analisi. Tra i principali risultati applicati nella provincia di Trento, la mappatura del rischio della Malattia di Lyme con sistemi GIS, lo sviluppo del sistema MITRIS (Metodi Informatici Predittivi per la mitigazione del Rischio da Incidente stradale) attraverso progetti di Ricerca del Ministero della Salute e di quello delle Infrastrutture, la creazione della Interfaccia Economico-Territoriale (IET) che collega dati ambientali e dati statistici di tutti i dipartimenti provinciali e li mette a disposizione tramite web. Per quanto riguarda le piattaforme per dati georiferite a forte impatto sociale, MPBA ha completato nel 2013 i sistemi Cancer Atlas (epidemiologia oncologica) con Osservatorio Epidemiologico APSS. In ambito di ricerca clinica, MPBA collabora stabilmente con il Wistar Cancer Institute di Philadelphia. In Italia, MPBA è partner bioinformatico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e sviluppa soluzioni innovative per lo studio del neuroblastoma infantile e di malattie epatiche combinando l’analisi di immagini con lo studio di marker molecolari. MPBA è componente del Laboratorio di Sequenziamento ed Analisi Biomolecolare per la Salute (LabSSAH - suo acronimo in inglese). E’ uno dei partner fondatori dell’iniziativa MetaFoodBook per lo studio del microbiota umano e dei suoi effetti sulla salute. Il progetto coinvolge FEM, Centro di Biologia Integrativa, APSS ed Unifarm, costituendo un’iniziativa esemplare per lo sviluppo di un polo trentino di ricerca per la salute. Da un punto di vista algoritmico, MPBA è specializzata in metodi per l’analisi tramite network complessi e a applicazioni in settori di forte interesse biomedico e sociale quali le reti di regolazione genica e il profiling di comportamenti. Dopo aver sostenuto lo sviluppo del sistema MLPY di soluzioni per il machine learning Open Source, MPBA ha rilasciato package software quali Minerva (analisi di associazioni multidimensionali non-lineari), nettools e recentemente una nuova classe di interfacce web per data-analytics (Renette).

Processi dinamici in società complesse (Dynamical Processes in Complex Societies - DPCS)

Il gruppo di ricerca DPCS ha una riconosciuta competenza scientifica nello sviluppo di modelli a base individuale di trasmissione di malattie infettive, in particolare di malattie a trasmissione aerea in cui i contatti sociali tra individui sono particolarmente rilevanti. Le malattie infettive e parassitarie rappresentano ad oggi la seconda causa di morte nel mondo (23%), superate solo dalle malattie cardiovascolari (29%). Il loro studio ha quindi potenzialmente un altissimo impatto scientifico e sociale. Tali modelli tengono conto in modo dettagliato delle relazioni sociali, ad esempio dei contatti in famiglia, nelle scuole e sui posti di lavoro, e dei pattern di mobilità umana per analizzare la diffusione spazio-temporale delle epidemie. Inoltre permettono di valutare gli effetti dei cambiamenti demografici, ad esempio della variazione della fertilità totale della popolazione e della struttura dei nuclei famigliari sull’epidemiologia delle malattie infantili. Lo sviluppo di questi modelli matematico-computazionali richiede enormi risorse di calcolo e la disciplina si è quindi sviluppata solo recentemente, a partire dai primi anni 2000. Questi modelli rappresentano lo stato dell’arte nella valutazione di possibili strategie di mitigazione e di contenimento della diffusione di malattie infettive e in questo specifico contesto sono sicuramente superiori ai modelli più tradizionali. Sono, infatti, gli strumenti più adatti per valutare l’efficacia di strategie d’intervento quali la quarantena dei nuclei famigliari, la chiusura delle scuole, il trattamento e la profilassi con farmaci antivirali durante una pandemia influenzale; permettono di valutare l’efficacia

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di strategie di contact-tracing per contenere un outbreak epidemico e controllare la trasmissione della tubercolosi; permettono di valutare gli effetti di medio-lungo termine di diverse strategie vaccinali sull’epidemiologia delle malattie infantili, ad esempio valutare i) strategie di catch-up nelle scuole nell’ottica dell’eliminazione del morbillo, ii) strategie di vaccinazione contro il virus respiratorio sinciziale umano nelle scuole per ridurre il rischio di infezione nei neonati e iii) gli effetti della transizione demografica e della vaccinazione contro la varicella sull’epidemiologia dell’Herpes Zoster. Da un lato, i modelli sviluppati da DPCS possono contribuire a proporre e valutare innovative strategie d’intervento, per la mitigazione o il contenimento della trasmissione di malattie infettive, con elevato potenziale impatto sociale. Dall’altro lato, questi stessi modelli possono essere utilizzati per migliorare la conoscenza di base sui fattori che regolano la trasmissione di malattie infettive, con ovvie ripercussioni sulla stessa capacità di proporre e valutare nuove strategie d’intervento.

2.3 Altre competenze

Interazione e Interfacce intelligenti

L’unità di ricerca i3 (Intelligent Interfaces and Interaction - i3) ha come obiettivo di ricerca lo studio e la progettazione dell’interazione persona-tecnologia e dell’interazione persona-persona mediata dalla tecnologia.

L’approccio metodologico è quello dello User-Centred Design che assume come centrale il ruolo degli utenti (e in generale degli stakeholder) in tutte le fasi della progettazione, partendo non solo dai bisogni espliciti ma anche da un’analisi del contesto sociale e del sistema culturale di valori in cui la tecnologia si situa. Vengono usate tecniche e approcci delle scienze sociali, delle scienze cognitive, del design thinking e dell’ingegneria del software. In particolare, l’approccio usato è quello della research by design in cui la tecnologica, sviluppata con veloci cicli di rapid prototyping, viene usata come sonda per investigare gli effetti che vengono generati e informare gli sviluppi successivi della progettazione. I temi rilevanti per l’unità di ricerca includono tecnologie progettate appositamente per aumentare la consapevolezza situazionale (ad esempio sulle dinamiche di gruppo), l’empowerment (per valorizzare le persone invece che sostituirle con la tecnologia) e per migliorare l’efficacia della comunicazione e la qualità dell’esperienza. Negli ultimi anni una parte dell’unità di ricerca è stata impegnata in una serie di progetti sul tema dell’insegnamento delle competenze sociali a bambini che si trovano nello spettro autistico. Il tema è molto importante in quanto interventi mirati possono radicalmente migliorare l’indipendenza e quindi la qualità della vita dei bambini affetti da questa patologia. Seguendo l’approccio User-Centred Design e in collaborazione con colleghi Inglesi e Israeliani sia tecnologi che terapisti clinici si sono progettati e sviluppati diversi prototipi di tecnologie collaborative (tavoli interattivi e lampade “magiche”). Uno degli aspetti che è emerso con maggior chiarezze è la necessità di valorizzare la figura del terapista progettando tecnologia che possa essere utilizzata per aiutare il terapista a coinvolgere il bambino e aiutarlo a rafforzare la relazione terapeutica.

L’approccio dello User-centred Design è fortemente allineato con i principi della Systems Medicine in particolare per quanto concerne gli aspetti della gestione della complessità in un’ottica sistemica e il forte accento sulla personalizzazione delle risposte (rispettivamente nella progettazione di una tecnologia e di un intervento terapeutico). Obiettivo di particolare interesse, dal punto di vista della ricerca, è l’approfondimento degli aspetti metodologici che accomunano i due mondi e la verifica della

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possibilità di portare in Systems Medicine alcuni degli approcci di User-Centred Design e di Design Thinking.

Rilievo e modellazione 3D in ambito medico

Negli ultimi anni il rilievo e la modellazione 3D sono stati impiegati in vari settori applicativi. Esempi vanno dal territorio, alle città e patrimonio culturale fino al corpo umano. Le tecniche impiegate sono la fotogrammetria, il laser scanning, il telerilevamento, i GIS, etc. Normalmente vengono impiegati sensori attivi o passivi per la raccolta dei dati i quali vengono poi processati per derivarne informazioni tridimensionali utili alla gestione e pianificazione territoriale, monitoraggio, documentazione, animazione e visualizzazione, misura, realtà aumentata, simulazione, etc. L’unità 3DOM è inserita all’interno di queste problematiche e linee di ricerca. Il gruppo di ricerca è quindi specializzato nell’analisi di dati geo-referenziati e geo-spaziali, monitoraggio 3D e modellazione di paesaggi o architetture, integrazione di sensori e dati, rilevamento dei cambiamenti ambientali, ricostruzioni digitali di strutture man-made, elaborazione di informazioni metriche e semantiche da immagini e dati, mappature e monitoraggi 3D, design ed implementazione di algoritmi geomatici, analisi termiche, mobile mapping, cartografia, documentazione e conservazione digitale del patrimonio culturale, modellazione 3D del corpo umano, etc. Un know-how consolidato è stato acquisito nello sviluppo di software di metrologia o di metodologie di fotogrammetria terrestre, UAV, aerea e satellitare, così come pure nell’impiego e nel trattamento di dati raccolti con sensori ottici attivi a tempo di volo e triangolazione (e.g. laser scanners). Per quanto riguarda l’ambito medico, il gruppo di ricerca sta affrontando problematiche e maturando competenze che potrebbero essere impiegate in ambiti quali la simulazione nella formazione medica e la ricostruzione personalizzata di parti del corpo umano.

Il Laboratorio di Neuroinformatica

Il Laboratorio di Neuroinformatica (NILab) nasce da una iniziativa congiunta del Centro Information Technology della Fondazione Bruno Kessler e del Centro Mente e Cervello dell'Università di Trento. L'attività di ricerca del laboratorio mira a sviluppare metodi e strumenti per l'analisi di neuroimmagini acquisite mediante modalità non invasive, quali la risonanza magnetica (MRI) e la magnetoencefalografia (MEG). Il contributo innovativo si caratterizza per un approccio basato su machine learning e pattern recognition ad alcuni tipi di analisi delle neuroimmagini, ad esempio brain decoding, brain mapping e brain connectivity. In ambito clinico sono attivi tre progetti che indirizzano il campo della riabilitazione cognitiva, delle malattie neurodegenerative e della neurochirurgia.

Il Laboratorio di sequenziamento e analisi biomolecolare per la Salute

Il Laboratorio LaBSSAH (acronimo di Laboratory of Biomolecular Sequence and Structure Analysis for Health), è stato creato nel luglio 2012 ed è governato da un accordo quadro fra FBK, UNITN-CIBIO (Centro di Biologia Integrata) e CNR-IBF (Unità trentina dell’Istituto di Biofisica del CNR), con l’obiettivo di integrare e coordinare le competenze e le infrastrutture tecnico-scientifiche nell’ambito delle scienze della vita per una strategia del sistema trentino della ricerca più efficace nel campo della biomedicina.

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Le attività scientifiche del laboratorio vanno dalle nanotecnologie, ai sistemi di sequenziamento massivo degli acidi nucleici, alla bioinformatica, alla proteomica e metabolomica, alle tecniche di imaging, alla patologia molecolare e alla biologia strutturale. Punto di forza di questa iniziativa sta nelle competenze interdisciplinari dei ricercatori partecipanti al Laboratorio sia nello studio e comprensione dei meccanismi molecolari di base che regolano il funzionamento cellulare sia nell’utilizzo di strumenti di analisi innovativi di processi fisici e biologici su scala nanometrica, con un approccio ad ampio spettro basato su mentalità e competenze fortemente inter e multidisciplinari che vanno dalla tecnologia, alla fisica, alla chimica, alla biologia, alla matematica e bioinformatica. Fanno parte del laboratorio 7 responsabili di progetto con un totale di 26 fra ricercatori, dottorandi e studenti che svolgono la loro attività nel LaBSSAH. Inoltre, in un’ottica di apertura e condivisione delle infrastrutture per favorire la costituzione di un polo di eccellenza trentino, il laboratorio è alimentato da personale afferente a diversi gruppi di ricerca interni (FBK, UNITN) e di enti di ricerca locali (FEM), in particolare per utilizzo delle facilities di chimica, bioimaging e sequenziamento - NGS, per un totale di circa 35 ricercatori. Lo scopo di LaBSSAH è di sviluppare programmi di ricerca sia di base che applicata, con l'obiettivo finale di produrre risultati traducibili in strumenti di diagnosi e terapia in ambito oncologico e delle malattie neurodegenerative. Il laboratorio è ospitato in FBK e può contare su un’infrastruttura di laboratori (650 mq) allo stato dell’arte ed in particolare quattro sono le piattaforme disponibili: 1. Bio-imaging; 2. Materiali biofunzionali; 3. Tecniche di analisi mediante nanopori; 4. Tecnologie per sequenziamento massivo e parallelo di acidi nucleici (NGS). I programmi di ricerca che si stanno svolgendo riguardano: a) Traslatoma e struttura e funzione dei complessi macromolecolari polisomali; b) Struttura e funzione di proteine transmembrana; c) Microdispositivi per l’analisi di DNA e RNA; d) Biofisica dei fotosensori; e) Sistemi di rivelazione e tracciabilità intracellulare; f) Sistemi di nuova generazione per l’analisi di DNA-RNA. Le attività di ricerca svolte coinvolgono anche aspetti applicativi in particolare: a) la realizzazione di microdispositivi per la ricerca e la diagnosi; b) lo sviluppo di kit per l’espressione genica; c) lo sviluppo di sensori ottici, d) la definizione di pannelli di geni; e) lo sviluppo di nuovi agenti anti-tossine batteriche o animali. In ambito applicativo i risultati dell’attività di ricerca sui complessi macromolecolari polisomali ha recentemente portato alla definizione di un iniziativa imprenditoriale per la realizzazione di una metodica multifunzionale (micropiastre 96 pozzetti) per l’estrazione e purificazione di mRNA, proteine polisomali e miRNA da campioni biologici non trattati per un analisi post-trascrizionale dell’espressione genica in applicazioni di diagnostica tumorale (progetto RIBO-LACE vincitore nel 2013 del Concorso D2T Start Cup - VII edizione). La costituzione del laboratorio LaBSSAH è stata resa possibile dalla presenza in un area geografica relativamente piccola delle competenze e tecnologie complementari necessarie. In Trentino è operativo da anni presso FBK un gruppo di ricerca dedicato allo studio delle proprietà superficiali di materiali e allo sviluppo di biointerfacce funzionali per applicazioni biosensoristiche e biomedicali e un laboratorio di analisi computazionale su larga scala (ICT-MPBA), orientato da tempo alla ricerca di marcatori predittivi e ad applicazioni bioinformatiche nel settore NGS. E’ inoltre presente sempre nel contesto logistico di FBK l’Unità trentina del CNR-IBF, le cui competenze sono rivolte principalmente allo studio strutturale e funzionale di proteine che formano pori in membrane biologiche e membrane modello, allo studio di complessi macromolecolari, quali i poliribosomi, all’imaging biomolecolare ad elevata risoluzione. Accanto a questa realtà ben radicata nel tessuto trentino, e che ha permesso di attivare in FBK un laboratorio congiunto tra BioSInt e l’Unità di Trento di CNR-IBF, da qualche anno si è sviluppato presso l’Università di Trento un nuovo progetto dedicato alla biotecnologia e biologia a orientamento medico, caratterizzato da forti connotati genomici. Il progetto si identifica per la parte di ricerca con CIBIO, che ospita al suo interno due laboratori indipendenti dedicati allo studio dell’espressione genica, il primo a livello del DNA (Laboratorio di Oncologia Computazionale) e il

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secondo a livello dell’RNA (Laboratorio di Genomica Traduzionale). E’ parte integrante inoltre di LaBSSAH il gruppo di ricerca di CIBIO della facility di NGS. A differenza degli altri centri presenti sul territorio nazionale il laboratorio congiunto trentino presenta degli aspetti peculiari: 1) la disponibilità di metodi computazionali sofisticati e potenza di calcolo non facilmente disponibili in altri centri di ricerca e/o università; 2) le competenze nel settore delle micro e nanotecnologie alla base dello sviluppo di più efficienti metodi per l’estrazione e il processamento degli acidi nucleici caricati nei sequenziatori; 3) la possibilità di affiancare l’analisi genomica di cellule patologiche con quella strutturale derivante dalle competenze di molecular imaging permettendo di ottenere un profilo più completo e validato delle caratteristiche associate ad una determinata patologia; 4) la possibilità di favorire, partendo dalle diverse competenze presenti nel CMM (microfluidica, microelettronica, sensoristica), la realizzazione di un nucleo in grado di progettare sistemi diagnostici innovativi basati sulle conoscenze sviluppate nel Laboratorio. L’attività di ricerca verrà svolta con la partecipazione di personale medico dell’Azienda Sanitaria e della Biobank del Trentino per gli aspetti di ricerca clinica e di patologia medica; obiettivo a breve-medio termine è che LaBSSAH possa offrire anche un valido supporto alla medicina clinica.

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3 Il nuovo paradigma: la Systems Medicine

3.1 Complessità e Systems Medicine

La medicina moderna si avvia sempre più velocemente verso una profonda e radicale trasformazione rispetto al passato, muovendosi da una concezione centrica di gestione della malattia, in cui la malattia “ontologia”, identificata e “distillata” attraverso processi di consenso implicito o esplicito si trovava al centro del pensiero e dell’azione medica, riconducendosi questi ultimi ad una serie di atti volti ad identificare una malattia escludendo le altre, ad un approccio olistico incentrato sulla persona, e sulle sue condizioni, assai spesso non riconducibili a e descrivibili con una singola malattia. Questa nuova visione, che prevede una valutazione dei problemi della persona bisognosa di assistenza con metodologia non esclusiva, ma inclusiva di tutti gli elementi in grado di permettere una piena comprensione delle problematiche senza inopportune semplificazioni, è legata da un lato ai crescenti bisogni di salute di una popolazione in cui l’aumento nel numero degli anziani è in continua ascesa (gli ultra 65enni, attualmente il 20.3% della popolazione, diverranno il 33% nel 2030) con un conseguente e costante incremento nella quantità di patologie e disabilità e quindi dei costi per il SSN e delle esigenze indotte dalle politiche sociali e di welfare, dall’altro lato al continuo progresso scientifico e di conoscenze che la medicina ha via via acquisito in questi ultimi e che ha condotto ad un miglioramento assai significativo delle possibilità di prevenzione e di cura.

Con l’invecchiamento della popolazione, che conduce inevitabilmente all’emergere di problematiche diverse in misura incrementale in rapporto all’età (vedi fig.1), molti sono gli aspetti complessi che bisogna essere in grado di valutare e di cui tener conto per una corretta diagnosi, che meglio è da definire una corretta comprensione dei problemi del paziente, nell’ottica della personalizzazione delle cure:

- conseguenze della singola malattia sui diversi organi ed apparati;

- possibile comparsa di complicanze;

- coesistenza di più condizioni morbose e, di conseguenza, anche di elementi collegati ai punti 1 e 2;

- caratteristiche peculiari del paziente e sua storia clinica;

- invecchiamento e la progressiva riduzione delle funzioni d’organo e di apparato;

- trattamenti che vengono praticati, loro effetti specifici diretti e indiretti, e effetti collaterali.

La prevalenza della multimorbilità, pur variando a seconda della casistica considerata e degli studi condotti, è presente nella popolazione generale, in una quota del 20-30%; il dato però cresce drammaticamente dal 55% al 98% se consideriamo la popolazione anziana o le classi sociali disagiate. Il grafico di Holmes evidenzia in modo estremamente chiaro questo andamento.

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Figura 1. Grafico di Holmes: andamento della percentuale di comorbilità in funzione dell’età.

La compresenza delle diverse condizioni morbose elencate non è l’unico aspetto che rende difficile l’operato del medico, ma è la loro interazione multidimensionale (comorbilità, multimorbilità a genesi comune o diversa, convergenza su elementi clinici comuni e interconnessione con acuzie e cronicità e con l’intensità di cura necessaria), che determina quadri ad alta complessità, a dover essere esaminata. La “Medicina della complessità” si esercita appropriatamente con la capacità sintesi, che deve essere il frutto di un’operazione sinergica tra la medicina basata sulle evidenze e la medicina narrativa, in cui il medico coglie attraverso tutti i suoi sensi e gli strumenti volti ad acuire o espandere le sue capacità percettive ogni dinamica della vita dell'individuo. La metodologia è quella abituale della medicina scientifica di qualità, accentando il rigore metodologico con cui si svolgono:

- anamnesi ed esame obiettivo;

- individuazione del sintomo/sintomi guida (ovvero motivo/i del ricorso alle cure);

- impostazione dell'iter diagnostico con approccio inclusivo;

- impostazione dell'iter terapeutico integrato;

- impostazione di un programma di follow-up e di proseguimento corretto del percorso clinico.

La necessità di cogliere questa importante evoluzione nell’approccio clinico al paziente complesso da parte del medico richiede una profonda trasformazione nel suo modo di agire e di operare, attraverso un nuova e intima conversione culturale e soprattutto tecnologica. La comprensione della complessità incrementale in medicina per la coesistenza di più patologie in contemporanea (multimorbilità), richiede oltre ad una elevata abilità professionale nel comprendere e valutare il caso clinico, anche una elevata capacità di dialogo e di lavoro in team con i colleghi delle altre specialità con i quali collaborare e condividere l’agire medico. Alla luce di quanto sin qui descritto, appare evidente come solo un percorso formativo adeguato e curricularmente ben strutturato possa consentire al medico di muoversi con sicurezza ed efficienza nel contesto della Systems Medicine.

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L’insegnamento clinico tradizionale, di tipo riduzionistico, basato sulle malattie-ontologie e sugli approfondimenti specialistici o superspecialistici ha l’obiettivo di trasferire le conoscenze e le competenze specifiche generate attraverso l’articolazione della medicina nelle sue varie specialità che però ha operato tenendole fra loro separate, e basandosi nella diagnosi su criteri di esclusione. L’approccio alla complessità richiede invece la capacità di “includere” tutti i diversi elementi rilevanti presenti, poiché tutti possono contribuire alla genesi del quadro clinico. Una appropriata integrazione fra Medicina Narrativa e Medicina Basata sulle Evidenze, includendo nell’insegnamento gli aspetti della comunicazione medico-paziente, per affrontare la "dimensione persona" del paziente nella sua globalità, insieme all’inserimento e alla gestione integrata e coordinata dei dati biologici e di immagine e di quelli derivanti dalle diverse “omiche” può consentire una descrizione molto accurata del singolo paziente visto in ottica di System Medicine e di medicina personalizzata. L’approccio classico riduzionistico (identificazione di malattia → terapia → guarigione) evolve pertanto in un approccio di sistema (persona → definizione dei problemi → qualità della vita) dove la system medicine, grazie al contributo della tecnologia, diventa l’attore indispensabile dell’intero percorso diagnostico e terapeutico finalizzato a garantire ai pazienti una adeguata appropriatezza delle cure nel rispetto sia del paziente sia delle risorse economiche disponibili (il World Economic Forum ha stimato in 47.000 miliardi di dollari la spesa per le patologie croniche nel 2030). La Systems Medicine è dunque la risposta chiave verso un approccio integrato al paziente complesso, per un Sistema Sanitario Nazionale al passo con i tempi, nel rispetto dei tre pilastri irrinunciabili, dove si incontrano scienza, compatibilità sociale ed economia. Possiamo riassumere che la Systems Medicine deve diventare il nuovo modo di concepire la disciplina medica, che basandosi su un approccio olistico integrato e multidisciplinare, muovendosi dalla biologia alla medicina, comprendendo e analizzando le componenti socio-economiche e psicologiche- intorno alla persona, utilizzando le più innovative conoscenze di informatica medica, computer science e di modellizzazione matematica, abbia lo scopo di ottimizzare la ricerca clinica per affrontare le esigenze di complessità del paziente del terzo millennio. Il ruolo strategico che la Systems Medicine deve svolgere e svolgerà sempre di più in futuro è avvalorato dagli importanti investimenti in ricerca che strumenti come l’appena concluso VII programma quadro europeo ha permesso di implementare ed avviare. Una scelta politico-economica sanitaria a livello Europeo, confermata anche da nuovi e importanti topic di ricerca finanziata presenti nel nuovo programma quadro europeo noto come Horizon 2020 che avrà a disposizione ben 80 miliardi di € in 6 anni, 30 in più del precedente. Solo nel primo biennio di work programme 2014-15 l’area di ricerca finalizzata a “comprendere la salute, l'invecchiamento e le malattie” vede la proposizione di grandi progetti su (1) Understanding health, ageing and disease: determinants, risk factors and pathways; (2) Understanding diseases: Systems Medicine; (3) Understanding common mechanisms of diseases and their relevance in co-morbidities. Cogliere questi importanti obiettivi per la ricerca sulla complessità in medicina verso un approccio integrato della Systems Medicine richiederà di concentrarsi sui seguenti asset innovativi:

- l’ ICT / Integrated Care;

- la bioinformatica;

- la network analysis;

- i modelli matematici;

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- l’analisi dimensionale cellulare e molecolare globale;

- la raccolta di dati clinici ed epidemiologici;

- l’identificazione di nuove piattaforme cliniche e le biobanche a queste associate;

- i clinical trial orientati alla complessità.

In particolare l’integrazione tra genomica e innovazione digitale potrà in un prossimo futuro consentirci di comprendere le esigenze del singolo individuo, attraverso la convergenza e l’integrazione delle informazioni, consentendoci di rendere riproducibile e programmabile quanto oggi viene solo rilevato clinicamente.

In conclusione, realizzare tutto ciò da un punto di vista operativo richiede un modello organizzativo strutturato che metta al centro il malato con le varie competenze specialistiche mediche ed assistenziali in un unico team multidisciplinare che preveda uno sviluppo sistematico dei vari settori. In altri termini l’approccio integrato consentirà di uscire da un tecnicismo esasperato per andare verso un approccio strutturato sul paziente ed efficace in termini di risultati e utilizzo di risorse.

Figura 2. La trasformazione dalla medicina di oggi (vecchia e statica) alla nuova medicina personalizzata, resa possibile dalle nuove tecnologie ICT applicate alla persona.

3.2 Dal punto di vista del medico di medicina generale

Nella pratica quotidiana del medico di medicina generale è subito pragmaticamente evidente che le patologie cronico - degenerative costituiscono il problema assistenziale più rilevante del nostro tempo. Come è intuitivamente chiaro che la loro insorgenza, la loro progressione, persino la loro stessa gravità sono manifestazioni fortemente condizionate da complesse interazioni multifattoriali ereditario-familiari (genetiche? comportamentali?) e “ambientali”, dove con questo termine si intende la presenza di fattori di rischio associati all’ambiente in senso stretto (multi - esposizione più o meno inevitabile), agli stili di vita delle singole persone (multi - esposizione più o meno consapevole), ai determinanti sociali ed economici (dis- eguaglianza dell’esposizione).

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La complessità dei problemi che il medico delle cure primarie si trova oggi ad affrontare è ulteriormente accresciuta dalla “normalità” della coesistenza, in uno stesso paziente, di più patologie croniche a livelli diversi di gravità che richiedono politerapie di difficile gestione e un management clinico - assistenziale interdisciplinare di problematica regia coerente. E’ abbastanza illuminante considerare che in letteratura il termine politerapia, fino a poco tempo fa, identificava una somma di almeno 5 farmaci e che oggi, per definire lo stesso termine, venga invece proposta una soglia di almeno 10 farmaci assunti quotidianamente. Tutto ciò mentre gran parte del sapere sulla terapia farmacologica si è progressivamente costruito accumulando prove di efficacia dall’osservazione di condizioni cliniche singole (il diabete o l’insufficienza cardiaca o la BPCO ecc.) in pazienti pre-selezionati (es. criteri di esclusione dai trial di soggetti troppo anziani o affetti da altre patologie) e alla fine distanti dal malato che il medico, in particolare quello delle cure primarie, incontra ogni giorno nella pratica professionale reale. E’ questo tipo di pratica, comunque, che rende la medicina generale ben attrezzata, per lo meno culturalmente, a comprendere l’interazione complessa tra fattori puramente clinici e i determinati ambientali e sociali della malattia. E anche a considerare, nelle sue azioni terapeutiche, la variabile sempre più rilevante delle preferenze del singolo paziente. Naturalmente è fondamentale lo sviluppo teorico, che la Systems Medicine si propone di portare avanti, di una nuova serie di definizioni fenotipiche che identifichino più precisamente i quadri di multimorbidità maggiormente presenti sotto il profilo epidemiologico, rispettino più precisamente le individualità dei singoli pazienti e consentano una maggiore personalizzazione degli interventi sanitari. Questo approccio innovativo può consentire di andare “oltre” il focus sulla singola malattia e la conseguente visione riduzionista, di superare la concezione frammentata della singola patologia e di assicurare che l’assistenza ai pazienti sia il più possibile globale, integrata, olistica e coordinata. In questo contesto, anche per le cure primarie, l’ICT diventa fondamentale per l’implementazione di un approccio di sistema che in modo integrato garantisca:

- il telemonitoraggio al domicilio delle condizioni di instabilità;

- le piattaforme di comunicazione dei dati rilevanti per il piano assistenziale individuale;

- il coinvolgimento del paziente e dei care-giver nella esplicitazione delle preferenze e dei valori;

- l’educazione personalizzata del paziente che ne migliori l’autonomia decisionale e le capacità di autocura.

L’ ICT diventa anche fondamentale dal punto di vista organizzativo, in quanto supporto di coordinamento informativo e decisionale tra le reti di cura e le conseguenti famiglie di curanti che di volta in volta si costituiscono attorno al singolo paziente cronico - fragile.

3.3 Dal punto di vista del medico ospedaliero

In ambito ospedaliero la cronicità e la complessità sono divenute istanze quotidiane. I pazienti ospedalizzati sono sempre più anziani, con pluripatologie, che comportano frequenti ricoveri per l’acuirsi di una o più patologie simultaneamente. In questa situazione, la gestione del paziente può divenire difficile, in quanto un trattamento per una delle patologie potrebbe determinare l’aggravarsi di un’altra. La tecnologia e il bagaglio terapeutico ha permesso un significativo allungamento della vita, ma ha portato con sé l’accumularsi di patologie cronico- degenerative che richiedono sempre più

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competenze condivise fra i diversi attori che si confrontano con il paziente. Non esiste più il paziente diabetico, esiste sempre più un paziente con diabete e vascolopatia e insufficienza cardiaca e insufficienza renale, eccetera. Se un tempo poteva essere concepito un medico - un paziente, ora bisogna pensare che un solo paziente deve essere condiviso da più specialisti, che sappiano tuttavia parlare la stessa lingua, abbiano condivisione di processi diagnostico-terapeutici, conoscano bene anche l’approccio al paziente finalizzato al suo enpowerment, abbiano fondamenti di etica per gestire anche le problematiche del fine vita. Purtroppo, non sempre queste competenze “allargate” sono patrimonio degli operatori sanitari ospedalieri. Inoltre, la gestione sempre più diffusa degli ospedali col sistema hub-spoke comporta che all’hub facciano riferimento casi particolarmente gravi e selezionati, mentre negli ospedali spoke si debba dare risposta a tutte quelle situazioni di gravità intermedia-bassa. Spesso, poi, dopo il periodo di ricovero per un’acuzie ci si trova ad affrontare il problema della dimissione e della gestione del soggetto condivisa con i servizi territoriali e con il medico di medicina generale. Se in alcuni casi il percorso ospedale-territorio è di facile risolvibilità, molto più spesso in altre le problematiche sono numerose e non sempre facili da risolvere. Con il rischio non infondato che ricoveri ospedalieri anche di breve durata diventano “interminabili” perché manca una rete di protezione territoriale, e una prolungata degenza in ambito ospedaliero spesso espone il soggetto ospedalizzato al rischio di contrarre infezioni ospedaliere. Alla luce di queste considerazioni è evidente come si rende necessaria la capacità del clinico a confrontarsi con il soggetto pluripatologico, ad interagire con gli specialisti delle singole comorbilità, a far sintesi dei diversi approcci specialistici. Inoltre, si rende sempre più necessario lo sviluppo di modelli che possano predire l’evoluzione di un evento, che sappiano identificare i soggetti più esposti al peggioramento, anche repentino delle condizioni generali, che possano in altre parole programmare il carico assistenziale specifico per ogni soggetto.

Attraverso l’approccio della Systems Medicine sono raggiungibili i diversi traguardi:

- formazione dei clinici per affrontare le pluricomorbilità;

- condivisione di percorsi diagnostico-terapeutici, anche attraverso il modello della simulazione;

- acquisizione di competenze cliniche da parte del paziente e dell’eventuale personale di assistenza per la gestione anche domiciliare delle acuzie;

- i processi di integrazione ospedale- territorio;

- il processo dell’empowerment del soggetto nella identificazione dei suoi bisogni reali, nell’approccio alla malattia, nella prevenzione delle possibili complicanze.

Il nodo centrale, in una visione prevalentemente da medico ospedaliero, rimane la necessità della continua formazione che permetta ai clinici la più adeguata gestione del soggetto pluripatologico.

3.4 Il focus: la continuità della gestione clinica

Il tema della continuità delle cure, in tutte le sue declinazioni, emerge come inevitabile sfida per il futuro. Dalla frammentazione dei saperi e dei percorsi di cura in settori specialistici e ultraspecialistici si dovrà infatti andare verso un modello integrato, al fine di garantire alla persona un approccio assistenziale armonico, unitario e che riduca al minimo il rischio di zone d’ombra nel passaggio di

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responsabilità tra le diverse figure professionali coinvolte, sia sanitarie che socio-assistenziali. Un progetto efficace di miglioramento della continuità delle cure, nel nostro contesto sanitario, dovrà tendere a superare suddivisioni/definizioni troppo rigide, ma soprattutto troppo statiche, della popolazione target di intervento integrato tra territorio ed ospedale. Sembra inevitabile, anche sotto il profilo della sostenibilità di sistema, passare dal paradigma “cronicità” a quello di “fragilità”, dalla gestione di una continuità assistenziale il più possibile articolata nelle strutture coinvolte e permanente nella durata dei suoi interventi alla capacità di identificare precocemente i fattori di instabilizzazione delle condizioni cliniche del singolo paziente per poter instaurare in tempi brevi trattamenti intensivi/complessi e/ma limitati nel tempo. In effetti il malato cronico, il paziente anziano e affetto da patologie anche gravi, spesso mantengono condizioni cliniche stabili anche per lunghi periodi, o comunque con ritmi di progressione molto lenti. L’assistenza a questi pazienti può quindi essere garantita anche dal singolo professionista, con controlli periodici programmabili e modalità assistenziali predefinite in base a protocolli e linee guida validate. Il target su cui costruire un nuovo percorso di continuità assistenziale dovrebbe piuttosto essere il paziente con multimorbilità definibile “a rischio” di rapido decadimento fisico, psicologico, cognitivo, il paziente cioè che, per condizioni intercorrenti, sia cliniche che sociali, necessiti di un intervento immediato ed efficace del sistema sanitario pubblico, seguendo percorsi organizzativi tempestivi e dinamiche multidisciplinari che coinvolgano più figure professionali. Un progetto di miglioramento della continuità delle cure che individui il suo obiettivo nella ottimizzazione della “care” al paziente fragile, probabilmente opera da subito una scelta:

- di equità di allocazione di risorse (tutti i pazienti possono diventare fragili ad un certo punto della loro storia di malattia);

- di fattibilità pratica, concentrando gli interventi complessi su un numero ridotto di casi (la categorizzazione di fragilità dovrebbe essere sempre dinamica e limitata nel tempo);

- di possibile efficacia clinica, adottando una tipica strategia dell’alto rischio, che consente una maggiore percentuale di risultati rispetto al numero di pazienti coinvolti.

Scegliere il paziente fragile come popolazione target pone il problema dell’assenza in letteratura di una definizione di fragilità sufficientemente condivisa, generalizzabile e trasferibile in ogni contesto. Così come pone il problema di ri-orientare il sistema sanitario che spesso si focalizza sulla singola patologia dominante e sulla parcellizzazione specialistica di ogni singolo intervento medico. Nei confronti del paziente con multimorbilità complessa è necessario sviluppare e sperimentare criteri validati e condivisi di comprehensive assessment, per una qualificazione dei profili di rischio di definiti fenotipi di multimorbilità, fino alla identificazione del livello di rischio individuale del singolo paziente.

Per fare questo sono necessarie capacità di aggregazione e integrazione di molteplici flussi di dati provenienti da database di diversa tipologia e qualità (socio-anagrafici, clinici ospedalieri e clinici delle cure primarie, amministrativi, ecc.) e da registri già esistenti (incidenza/mortalità, consumo individuale di farmaci e di indagini strumentali, ecc). Questo framework tecnologico, basato su una avanzata infrastruttura di ICT, può costituire il fondamento per lo sviluppo del progetto di Systems Medicine, che potrebbe costituire un significativo progresso nella continuità e nell’efficacia delle cure.

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4 Le aree e le prospettive di sviluppo in FBK

4.1 Azioni di e/m Health a supporto dei nuovi modelli di prevenzione e cura

L’introduzione delle ICT nell’ambito della sanità e della salute è in ritardo di almeno una decina di anni rispetto ad altri settori. I fattori che ne ostacolano l’implementazione sono in minima dovuti alla tecnologia e riguardano invece da un lato le metodologie progettuali utilizzate nella loro sperimentazione e introduzione nella pratica clinica e dall’altro l’insieme degli aspetti socio-giuridico-organizzativi che caratterizzano il mondo dei sistemi e delle organizzazioni sanitarie. Le future attività di ricerca, sviluppo e innovazione (di servizio) che hanno l’obiettivo di incidere significativamente nell’ambito dei sistemi sanitari di prossima generazione devono quindi tenere conto di questi ostacoli e devono quindi contemplare azioni lungo più dimensioni fortemente interconnesse e tutte necessarie: la dimensione tecnologica, quella socio-organizzativa, quella di validazione/valutazione delle sperimentazioni e quella di management dei progetti. La mancanza anche di una sola di queste dimensioni riduce in modo significativo la probabilità di successo di ogni iniziativa di eHealth.

Le azioni di e/m Health che si possono mettere in campo, tenendo conto anche dell’approccio alla Systems medicine, sono perlopiù dirette al Patient empowerment e al supporto della complessità della cura. In particolare le attività che s’intendono sviluppare nel breve-medio periodo, riguarderanno lo sviluppo e la sperimentazione clinica di applicazioni mobile per la gestione di multimorbilità complesse/fragilità cliniche, cognitive e sociali e sperimentazioni clinico-organizzative di piattaforme ICT per la gestione remota di pazienti oncologici, diabetici e soggetti a dialisi peritoneale, nell’ottica proprio del Patient empowerment.

4.2 Azioni per la Predictive Systems Medicine

Come evidenziato nel paragrafo 2.2 del documento, FBK dispone di un’attività scientifica consolidata nell’ambito dello sviluppo di modelli predittivi e delle piattaforme bioinformatiche per la salute. FBK è partner bioinformatico della US FDA per lo sviluppo di biomarker predittivi da biomarkers omics (microarray e NGS) e collabora con centri di eccellenza internazionali e nazionali quali il Wistar Institute di Philadelphia e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. FBK è in particolare specializzata nell’applicazione del machine learning predittivo a dati complessi di grandissime dimensioni, dalla scala molecolare con approcci whole-genome a quella epidemiologica spaziale, tramite piattaforme di analisi che permettono riproducibilità e condivisione dei dati. Ad estensione della piattaforme per biomarker predittivi, FBK sviluppa modelli e le piattaforme software per l’analisi dei network, sia con soluzioni software dedicate che con una nuova classe di interfacce web per data-analytics (ReNette). Queste interfacce web si basano su processi di calcolo scientifico in cloud per analizzare network che evolvono nel tempo, modulati da strutture spaziali e sistemi complessi di regolazione, applicati a dati di trascrittomica e metagenomica. Per la Predictive System Medicine, FBK propone quindi costruire all’interno di partnership multidisciplinare un sistema di moduli basati su network e in generale di modelli predittivi. Il sistema permetterà l’elaborazione combinata di dati high throughput da sensori biotecnologici assieme a sintesi ricavate da database pubblici, mirando ad identificare traiettorie individuali di salute per sostenere i processi di prevenzione e di cura a livello personalizzato. Come obiettivo tecnologico di frontiera, il sistema sarà indirizzato a piattaforme digitali che non restino confinate alla cura ospedaliera, e che operino a multiscala combinando dati eterogenei di alta

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dimensionalità e frequenza. Dobbiamo infatti attenderci un uso pervasivo di dispositivi miniaturizzati per dati omici e la valutazione quantitativa della nutrizione, dell’esposizione ambientale e di comportamenti (es sequenziatore MinIon in tecnologia nanopore o lo spettrometro near-infrared portabile SCIO). Veri e propri laboratori personali si affiancheranno ai sensori fisiologici indossabili producendo stream di dati ad altissima risoluzione, anche temporale. Molti, se non tutti questi flussi dati saranno georiferiti.

Si propone quindi lo sviluppo di una piattaforma di Streaming Data Analytics per System Medicine:

1. La piattaforma includerà nuovi sistemi di analisi predittiva (machine learning e network) in

piattaforme web-mobile per identificare traiettorie individuali in salute e malattie, sfruttando

la combinazione di database pubblici con flussi dati biomedici eterogenei. La piattaforma

permetterà di analizzare in modo predittivo e riproducibile, con metodi di machine learning e

di network, sia i dati da piattaforme omiche (es: metagenomica e metaproteomica),

eventualmente portabili, che segnali ad alta risoluzione spaziale e temporale (es: dati

georiferiti, bioimaging, time series da sensori indossabili).

2. La piattaforma sarà dedicata ad identificare traiettorie individuali di salute in progetti

multidisciplinari, mettendo a disposizione strumenti per definire biomarcatori precoci in

malattie complesse ad altissimo impatto per la salute pubblica. Tra gli elementi di novità

saranno sviluppati metodi di profiling del microbioma umano in collaborazione con ospedali

pediatrici leader internazionali e creando in Trentino un hub di competenze nelle relazioni tra

microbioma e nutrizione con malattie complesse e risposta ai farmaci, collegando centri di

ricerca, sanità pubblica e industria.

3. La prima versione di questo sistema sarà resa disponibile nella piattaforma FBK per il profiling

predittivo metagenomico e multi-omico degli stati disbiotici, con particolare attenzione alle

popolazioni pediatriche. Lo studio è pianificato nell’ambito di consorzi internazionali (tra cui la

Joint Project Initiative europea HDHL) e di azioni di sistema provinciale (MetaFoodBook, con

FEM, UniTN, APSS e l’industria farmaceutica). Anche in collaborazione con FDA, si intende

applicare la piattaforma per valutare gli effetti di interazione tra microbiota e farmaci, con un

focus sulle problematiche di risposta e di risposta avversa.

4. Dal punto di vista tecnico, verrà sviluppata una piattaforma tecnologica flessibile in grado di

scalare a grandi volumi di dati, che avrà come elemento centrale un approccio ai metodi

predittivi su network multilivello (che nel caso delle serie temporali potrà analizzare fino a

10^5-10^7 serie). La piattaforma sarà affiancata da un sistema di moduli di estrazione

intelligente di features da dati eterogenei (es. sensori fisiologici, ambiente, database pubblici).

La ricerca sarà sviluppata tramite collaborazioni multidisciplinari in progetti di Systems

medicine con centri di eccellenza internazionali.

5. Systems Bioimaging - Come sviluppo del sistema esistente Rhadius sviluppato da FBK per

l’analisi automatica di pattern in bioimmagini (es: caratterizzazione della risposta immunitaria

in infiltrato nel neuroblastoma infantile), per valorizzare il collegamento a biobank di tessuti,

sarà messa a disposizione una pipeline di analisi di bioimmagini, gestibile tramite interfacce

web, per la estrazione di marker quantitativi. Saranno forniti metodi di interrogazione di basi

dati omici (es. database FDA/SEQC) in interazione con l’interfaccia.

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Saranno inoltre sviluppate azioni dedicate a sostenere l’utilizzo di dati patofisiologici georiferiti nell’ambito di progetti di Systems Medicine.

Sarà adattato il framework già sviluppato in progetti di ricerca sanitaria quali Cancer Atlas (analisi

georiferita delle patologie tumorali) per iniziare la valutazione degli effetti ambientali, anche in

associazione a parametri socio-economici georiferiti. In tale prospettiva, saranno resi disponibili

moduli dedicati ad identificare la presenza di diversità e disuguaglianze nei processi di salute e

benessere, collaborando con istituzioni pubbliche e sociali di riferimento.

Le componenti di analisi georiferita saranno utilizzate per sviluppare uno studio integrato sulla

identificazione precoce di profili di fragilità, con un particolare riferimento ai pattern emergenti di

multimorbilità complesse. Si intende utilizzare un approccio multidisciplinare di big data analytics per

l’estrazione di consumi di farmaci su scala territoriale in combinazione con competenze di medicina

generale. Come applicazione pratica, sarà proposto un modello sperimentali di dashboard dedicate a

gruppi di medicina generale per il monitoraggio e l’identificazione precoce di rischi emergenti in

politerapia.

4.3 Il supporto formativo

Quanto discusso in questo documento, e in particolare l’attenzione alla medicina personalizzata, alla Systems Medicine, alla continuità assistenziale e all’integrazione più ampia possibile dei dati clinici, fenotipi, biochimici, genetici rappresenta una traccia già consolidata dell’evoluzione in quella che viene anche definita la “nuova medicina” o la medicina della “superconvergenza dei dati”. E’ indubbio che la strada per la sua realizzazione sia lunga e difficile, ma certamente un elemento molto importante sarà la “formazione trasformativa”, volta alla costruzione di competenze e di capacità operative tecniche e non tecniche in grado di sostenere e favorire i cambiamenti previsti dall’attuale fase evolutiva. In questo senso si muoverà un ciclo di formazione organizzato dalla Fondazione Kessler previsto per il 2015, il cui programma di massima viene allegato al documento. L’obiettivo è quello di sollecitare i clinici e il personale sanitario in generale, riguardo all’impostazione innovativa della medicina e dell’uso appropriato della tecnologia ICT nella cura e nell’organizzazione dell’assistenza. Il ciclo di formazione si articolerà in lezioni, seminari, casi clinici informatizzati, uso di applicazioni per smartphone e utilizzerà anche gli strumenti di realtà aumentata e realtà virtuale che rappresentano elementi essenziali della simulazione medica, oggi elemento assai rilevante per la formazione curriculare ma soprattutto per quella post-curriculare e continua.

4.4 La simulazione in medicina per una “formazione trasformativa”

L’apprendimento efficace dell’adulto richiede la piena conoscenza dei meccanismi attraverso i quali l’adulto apprende e dei comportamenti che devono essere attivati per promuoverli e conseguire il risultato dell’apprendimento efficace. Per agevolare l’apprendimento dell’adulto è necessario creare un ambiente accogliente, nel quale il discente si senta tranquillo e stimolato ad esprimersi liberamente, sia coinvolto nella programmazione, sia incoraggiato a partecipare all’identificazione delle risorse necessarie per raggiungere gli obiettivi concordati e sia coinvolto nella valutazione dell’apprendimento.

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È fondamentale ricordare come l’addestramento pratico nelle discipline cliniche sia essenziale per il raggiungimento di risultati di eccellenza riducendo al minimo la probabilità di errore che è insita nella professione medica. E’ necessario poter accedere in modo semplice e ripetitivo a un addestramento continuo per poter acquisire quella manualità e quegli schemi operativo-comportamentali che risultano determinanti in situazioni in cui la necessità per il clinico di decidere ed agire con grande tempestività è un fattore critico per la sopravvivenza e la prognosi a distanza dei pazienti. I vantaggi della simulazione in medicina, sintetizzati da David Gaba1, uno dei pionieri del settore, in un articolo di qualche anno fa pubblicato sul British Medical Journal, sono numerosi:

- assenza di ogni rischio per i pazienti;

- numero praticamente illimitato di scenari che è possibile presentare;

- possibilità di presentare anche situazioni insolite ma critiche nelle quali è necessaria una risposta rapida;

- possibilità per i partecipanti di vedere i risultati delle proprie decisioni ed azioni;

- possibilità di commettere errori e vederne le conseguenze;

- possibilità di presentare scenari identici a medici diversi;

- possibilità, con la simulazione in situ, di utilizzare le apparecchiature medicali usate quotidianamente;

- possibilità di addestramento al lavoro in équipe, alla leadership e alla comunicazione;

- mancanza dei problemi di privacy nei confronti dei pazienti;

- registrazione dello svolgimento delle sessioni di simulazione per l’analisi mediante debriefing;

- possibilità di conservare le registrazioni per valutare le performance e a fini di ricerca.

La formazione tramite simulazione facilita la curva di apprendimento e favorisce l’acquisizione di competenze specifiche, il lavoro in equipe e l’impiego corretto della check-list.

La simulazione medica deriva dall’esperienza dei simulatori impiegati in aeronautica e si avvale di diversi mezzi per il raggiungimento dell’obiettivo formativo: manichini, simulatori high fidelity che riproducono fedelmente le funzioni vitali del corpo umano, attori e scenari virtuali. La simulazione medica, facendo esercitare i partecipanti in un ambiente virtuale sicuro per gli operatori ed il paziente, soddisfa i principi dell’apprendimento dell’adulto, sviluppando l'apprendimento fondato sull'esperienza e sperimentando attivamente le ipotesi derivate dalla concettualizzazione di quella esperienza (Ciclo di Kolb), il tutto con un drastico accorciamento della curva di apprendimento. Al

1 Gaba D: Anaesthesiology as a model for patient safety in health care, BMJ 320, 785, 2000.

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termine della simulazione i discenti partecipano ad un debriefing insieme ad un facilitatore esperto per riesaminare l’evento vissuto, analizzando le loro azioni e riflettendo sui ruoli dei propri processi mentali, sulle abilità (skills) tecniche e non tecniche, sugli aspetti psicodinamici e sugli stati emozionali. Questi processi hanno l’obiettivo comune di colmare il gap di performance ed aumentare o mantenere la stessa nel futuro. La simulazione messa a punto con alta flessibilità organizzativa, con solido impianto metodologico e procedurale dei corsi, con l’impiego di tecnologie avanzate permettono di creare i diversi scenari virtuali utili per la formazione e/o di adattarsi agli ambienti reali di lavoro permettendo anche lo svolgimento in situ della simulazione come ad esempio negli ambienti di un ospedale, nello stesso studio del medico.

L’impianto metodologico è diviso in tre fasi:

- l’analisi e la pianificazione;

- la preparazione;

- l’insegnamento e la valutazione.

Nella prima fase gli obiettivi formativi, secondo un approccio costruttivista, sono messi a fuoco in base alle esigenze degli stessi partecipanti e condivisi con i facilitatori. Essi vertono sul corretto riconoscimento e la gestione di condizioni cliniche con attenzione sia verso i technical che i non-technical skills. Nella fase di preparazione, i facilitatori costruiscono gli scenari di simulazione sugli obiettivi prefissati. Gli scenari possono essere creati anche dagli stessi partecipanti sotto la stretta supervisione dei facilitatori partendo anche da loro esperienze personali del vissuto reale. In quest’ultimo caso i partecipanti diventeranno loro stessi formatori degli altri partecipanti a cui somministreranno il caso clinico e viceversa. Questa metodica formativa “creativa”, aumentando l’esperienza educativa dei partecipanti a 360 gradi, permette un maggiore coinvolgimento nelle attività, con migliori risultati in termini di apprendimento e di soddisfazione generale. Per aumentare il grado di “fedeltà psicologica” percepita dai partecipanti, essi, prima di partecipare alla simulazione vengono introdotti nell’ambiente di simulazione “familiarizzando” con il nuovo metodo attraverso una presentazione generale sulla simulazione medica, la conoscenza guidata dell’ambiente di simulazione e delle tecnologie, l’utilizzo dei materiali e dei presidi e lo studio delle principali regole di comportamento e di sicurezza. All’inizio delle sessioni di simulazione i discenti vengono coinvolti in un breve scenario clinico di riscaldamento, warm up a bassa complessità per chiarire e superare eventuali dubbi e perplessità sugli aspetti tecnici ed ambientali della seduta di simulazione.

Durante la fase di formazione in simulazione una sessione completa, con gestione degli scenari e relativi debriefing, ha una durata media di 4 ore. Il numero di partecipanti ad una sessione di simulazione dipendono dall’obiettivo formativo, dal tipo di scenario clinico e dalla dinamica della formazione, individuale o di gruppo. L’attività di team learning, con approccio multispecialistico e/o multiprofessionale, tende ad espandersi progressivamente, in quanto riproduce proprio le condizioni del mondo reale in cui i professionisti si trovano ad affrontare i diversi problemi sanitari. La possibilità di plasmare e modulare i contenuti e le modalità di svolgimento delle sessioni di simulazione rappresenta una opportunità di particolare valenza nell’attuale fase evolutiva della Medicina in quanto la progressiva trasformazione della prassi medica, iniziata con la Evidence Based Medicine e in rapida prosecuzione con l’approccio della “Precision Medicine” grazie alla produzione e alla possibilità di concentrare ed elaborare per ogni singola persona e per ogni singolo paziente grandi volumi di dati deve prevedere una “formazione trasformativa” in grado di formare opportunamente gli studenti e gli specializzandi e di “trasformare” le competenze dei professionisti già attivi.

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L’analisi di questi nuovi bisogni e l’allestimento di appropriati percorsi formativi tramite simulazione, già tracciabili in una prima fase attraverso esperienze pilota focalizzate, può rappresentare un utile contributo all’analisi e alla gestione della trasformazione in atto e alla messa a punto di strumenti adatti a sostenere una formazione in medicina al passo con i tempi.

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5 Verso una piattaforma per la Systems medicine in Trentino

La Medicina si trova oggi, a 22 anni dalla nascita della Evidence Based Medicine (Guyatt e coll. 19922) e dalla individuazione del concetto di Systems Medicine (Zeng e coll 1992, Kamada e coll 19923), sul confine fra la Medicina tradizionalmente basata sulla Clinica, sulla Semeiotica e sulle prove di efficacia ottenute in gruppi ampi di pazienti considerati omogenei per le loro caratteristiche complessive (e in generale poco caratterizzati per le loro caratteristiche individuali), e la Systems Medicine. Questa colloca ogni condizione morbosa all’interno di quello che è il contesto reale dell’intreccio complessivo del contemporaneo comportamento, correlato con o indipendente rispetto alla condizione morbosa indice, caratteristico della Systems Medicine. E la Systems Medicine è indissolubilmente legata al concetto di Precision Medicine nel senso di modalità di valutazione delle condizioni dei diversi sistemi mediante la misurazione (e l’integrazione) dei parametri che rappresentano gli indicatori caratteristici dei diversi sistemi, nel senso della “superconvergenza” dei dati preconizzata da Valentin Fuster in “The creative destruction of Medicine”4. La posizione “di confine” della Medicina attuale, se da un lato ne condiziona la sostanziale mancanza di equilibri stabili rispetto alla tradizionale tassonomia, e alle correlate diagnostica e terapia basate sulle ontologie classiche delle malattie, dall’altra apre prospettive che necessitano di essere condivise con e aperte ai medici in formazione e a quelli già operanti nel sistema sanitario, per consentire loro di essere adeguatamente preparati alla prossima disponibilità di elementi in grado di trasformare, arricchendola, la tassonomia tradizionale verso una nuova tassonomia, derivante dall’utilizzo, integrato ed evolutivo nel tempo della singola persona e del singolo paziente, dei diversi elementi che la precision medicine potrà mettere a disposizione. In quest’ottica assumono particolare valenza e significato l’esperienza già in essere in campo nazionale di concentrazione di informazioni messa a punto e avviata presso l’IRCSS “San Raffaele alla Pisana” e in campo locale l’attività di analisi e gestione di dati svolta con profondità e successo dalla Fondazione Bruno Kessler negli ultimi 15 anni, la raccolta e l’elaborazione di dati georeferenziati nel Trentino, la produzione di dati nel campo delle “omiche” da parte della stessa Fondazione e, nel Servizio Sanitario Trentino, l’attività della “Trentino BioBank”. A tutto questo si aggiunge una serie di azioni, molte delle quali già avviate da tempo, che vedono la gestione delle informazioni cliniche dei cittadini oggetto di precisi medical records condivisi con i cittadini già in uso clinico, insieme allo sviluppo di applicativi in grado di supportare validamente la relazione fra i cittadini e il Servizio Sanitario.

2 Guyatt e coll - Evidence-Based Medicine Working Group: Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice

of medicine. JAMA. 4;268:2420, 1992. 3 Zeng B. J. On the holographic model of human body, 1st National Conference of Comparative Studies Traditional Chinese

Medicine and West Medicine, Medicine and Philosophy, (termed Systems medicine and Pharmacology), Guangzhou (China), April, 1992. Kamada T. System biomedicine: a new paradigm in biomedical engineering. Front Med Biol Eng;4:1, 1992.

4 Topol E. The Creative Destruction of Medicine. Basic Books, Perseus Books Group, 2012.

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5.1 Esperienze in Italia: la Biobanca dell’IRCSS San Raffaele alla Pisana La Biobanca Interistituzionale Multidisciplinare (BioBIM) dell’IRCCS San Raffaele Pisana è, secondo la definizione attuale, una “unità di servizio, senza scopo di lucro, finalizzata alla raccolta e alla conservazione di materiale biologico umano utilizzato per diagnosi, per studi sulla biodiversità e per ricerca”. L’aspetto innovativo della BioBIM dell’IRCCS San Raffaele Pisana è la sua completa interconnessione con il settore diagnostico tramite una piattaforma informatica integrata a sistemi di automazione che permettono la tracciabilità del campione al suo ingresso, la preparazione di aliquote programmate nonché la processazione finale del campione (es. estrazione di proteine ed acidi nucleici). Ogni campione biologico è associato ai dati del donatore: l’anamnesi clinica e familiare, l’eventuale patologia ed altri dati ritenuti di rilievo per studi specifici. Tutti i dati ottenuti sono trattati in modo conforme alle normative in vigore, sia per quanto riguarda la sicurezza e la tutela dei dati personali (D.lgs 196/2003 e successive raccomandazioni del Garante), sia per quanto riguarda i requisiti tecnici relativi alle modalità di conservazione (Linee Guida Internazionali). Nel Dicembre 2012 la BioBIM dell’IRCCS San Raffaele Pisana ha ottenuto la riemissione del Certificato CSQ nei confronti della Norma UNI EN ISO 9001:2008 con esplicitazione nello scopo e campo di certificazione delle attività relative come unità individuale ed autonoma.

Da un punto di vista scientifico, la BioBIM dell’IRCCS San Raffaele Pisana rappresenta un centro di riferimento interistituzionale. L’afferenza di strutture con competenze sanitarie diversificate rispetto alla Istituzione in cui ha sede la BioBIM, ne determina la multidisciplinarietà della raccolta e la possibilità di creare/sviluppare una rete di afferenze multicentriche.

Al momento attuale afferiscono alla BioBIM alcune Strutture Sanitarie Nazionali di ricovero ed ambulatoriali afferenti al Sovrano Ordine Militare dei cavalieri di Malta (ACISMOM), le Aziende Ospedaliere “San Camillo Forlanini” e “Complesso Ospedaliero San Giovanni Addolorata” di Roma, la ASL 2 di Salerno, le aziende ASL afferenti all’Area Vasta Romagna e I.R.S.T. (Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori), il Dipartimento di Medicina Interna e Cardiovascolare e Stroke Unit dell’Università di Perugia ed il San Raffaele Cassino. Nel corso del 2012, al fine di migliorare gli standard qualitativi dei campioni processati nella BioBIM e resi disponibili per gli studi, una parte dell’attività di ricerca del settore è stata incentrata sull’implementazione del codice SPREC (per la definizione standardizzata delle caratteristiche qualitative pre-analitiche a cui il campione stesso è stato sottoposto) (http://www.isber.org/wg/bs/sprec.cfm) e sulla messa a punto di un software dedicato (Sample PREanalytical Code - SPRECware) di visione globale per il massimo sfruttamento dei codici SPREC (www.sprecware.org). L'adozione del codice SPREC risulta di indubbia utilità sia per il facile reperimento di campioni con particolari caratteristiche preanalitiche, sia per lo scambio delle informazioni preanalitiche associate a campioni biologici tra sistemi informativi di diversi laboratori. Infine, l’adozione di standard operating procedures (SOPs) per il controllo della qualità dei campioni biologici durante le varie fasi del processo di analisi, ha rappresentato un ulteriore obiettivo della ricerca. Infine sono stati eseguiti studi finalizzati ad individuare i controlli di qualità (QC) ottimali, sia per i fluidi che per i campioni tessutali. La BIOBIM si colloca quindi oggi nel panorama delle infrastrutture in grado di sostenere l’impegno verso la messa a punto di strumenti in grado di favorire lo sviluppo della System Medicine come una opportunità aperta a tutte le Istituzioni orientate verso lo sviluppo della ricerca biomedica in questa direzione.

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5.2 L’esempio della “Trentino BioBank”

Trentino Biobank è una unità funzionale dell’Unità Operativa di Anatomia Patologica dell’Ospedale Santa Chiara di Trento preposta alla raccolta, criopreservazione, e distribuzione di materiale biologico umano a scopo di ricerca. I biomateriali umani comprendono frammenti di neoplasie asportate chirurgicamente e i relativi campioni di sangue o altri liquidi biologici. Presso la U.O. di Anatomia Patologica dell’Ospedale S. Chiara, pervengono quotidianamente tutti i campioni chirurgici tumorali asportati a fini diagnostici e di cura per essere sottoposti ad analisi istologica. Per i ricercatori che studiano i meccanismi patogenetici, tali biomateriali rappresentano una miniera di informazioni di notevole interesse scientifico. Trentino Biobank si propone, con il consenso dei pazienti, di raccogliere e conservare parte di tali materiali, ridondanti ai fini di diagnosi e cura, corredandoli di tutti i dati clinici rilevanti, sotto la responsabilità diagnostica dei medici anatomo-patologi. I pazienti che intendono conferire i propri tessuti a Trentino Biobank, vengono informati sulle finalità di Trentino Biobank da personale dedicato, che consegna loro un opuscolo informativo e sottopone loro un apposito modulo di consenso informato. Lo scopo di Trentino Biobank è di supportare la ricerca medico-scientifica fornendo agli istituti di ricerca campioni biologici di elevata qualità, accuratamente annotati, necessari allo svolgimento di indagini biomolecolari. Trentino Biobank garantisce che i campioni biologici sono raccolti e conservati nel rispetto delle norme etico – giuridiche, e con elevati livelli di sicurezza nel trattamento dei dati sensibili dei pazienti donatori. I campioni sono forniti agli istituti di ricerca solo nell’ambito di progetti di ricerca autorizzati da un Comitato Etico. Trentino Biobank ha predisposto tutte le misure idonee ad assicurare il rispetto della privacy dei pazienti. I ricercatori che studieranno i materiali custoditi in Trentino Biobank dovranno agire sotto l’approvazione e la supervisione di un comitato etico e i campioni e i dati forniti loro saranno contraddistinti unicamente da un codice anonimizzato che impedisce qualsiasi possibilità di associare i dati delle indagini scientifiche all’identità dei donatori. Tutti gli aspetti giuridici ed etici sono stati valutati grazie alla stretta collaborazione con il Dipartimento di Scienze Giuridiche dell’Università di Trento. Tali collaborazioni hanno permesso di stilare un modulo di consenso informato e di informativa e un regolamento di “material transfer agreement” che sono divenuti uno modello di riferimento per numerose altre istituzioni, ivi compreso il recente documento congiunto delle società scientifiche di Oncologia Medica e Anatomia Patologica (AIOM e SIAPEC) recentemente pubblicato5. Dall’inizio dell’attività nel marzo 2009 sono stati raccolti circa 4500 biomateriali di oltre 1500 pazienti, grazie alla collaborazione sia dei sanitari della U.O. di Anatomia Patologica che dei vari reparti chirurgici dell’Ospedale S. Chiara. Sostanzialmente tutti i pazienti contattati hanno favorevolmente aderito al progetto, sottolineando la grande accettazione da parte della comunità di questo innovativo strumento per la ricerca biomedica. Trentino Biobank è dotata di un software di gestione che, oltre a fornire indicazioni sul biomateriale acquisito, permette di integrare i dati patologici con i dati clinici, inclusi i dati di terapia e follow-up a distanza, garantendo la totale privacy del paziente donatore. Trentino Biobank dispone anche di un sito web (www.tissuebank.it) che si propone di diffondere la conoscenza del progetto sia presso la comunità scientifica che presso la popolazione. Trentino Biobank è in contatto con le principali biobanche nazionali ed europee in un’ottica di rete, per poter condividere informazioni e conoscenze. Inoltre è già avviata una stretta collaborazione con il

5 Il documento integrale, prodotto dal gruppo di studio coordinato da Mattia Barbareschi, Maria Grazia Daidone, Maria Luisa Lavitrano e Aldo

Scarpa, è disponibile sul sito: http://www.aiom.it/area+pubblica/area+medica/prodotti+scientifici/position+paper/Biobanche+oncologiche+a+scopo+di+ricerca/1,2776,0,

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Centro di Biologia Integrata (CIBIO) dell’Università di Trento al fine di utilizzare i biomateriali raccolti da Trentino Biobank in futuri progetti di ricerca. In tale attività di collaborazione si iscrive il recente progetto Trentino Biomolecular Oncologic Network (TreBiONet), che vede coinvolti sia il CIBIO che il Dipartimento di Scienza Giuridiche dell’Università di Trento e il progetto Progetto IRCS della Fondazione Bruno Kessler. Trale progetto si propone di estendere la attività di Trentino Biobank all’Ospedale di Rovereto e di avviare programmi di ricerca su specifiche patologie utilizzando le più moderne tecnologie sia del Laboratory of Biomolecular Sequence and Structure Analysis for Health (LaBSSAH) che delle opportunità che si renderanno operative con la facility di “Model Organisms” del CIBIO. Trentino Biobank, dati i propri elevati standard qualitativi, il crescente interesse mostrato dalla collettività scientifica e la grande sensibilità dei cittadini trentini che ben accolgono l’iniziativa, ha tutti gli strumenti necessari per ambire a diventare uno strumento di promozione della ricerca a livello non solo locale e nazionale ma anche europeo. Fra gli sviluppi futuri appare importante che Trentino Biobank sia sempre più integrata nel contesto delle attività di collaborazione della Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari e i vari Enti di Ricerca Provinciali. In tale prospettiva può essere di estremo interesse una integrazione anche dal punto di vista degli spazi di laboratorio, ove possano convivere fianco a fianco le esigenze della attività clinica e quelle della ricerca traslazionale, che rappresenta un indubbio motore di qualità della sanità nel senso più ampio del termine

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6 Conclusioni e spunti operativi

La medicina sta attraversando un tempo di grandi cambiamenti, che ne fanno evolvere il profilo, gli strumenti e l’organizzazione.

Le attività e le competenze della Fondazione Bruno Kessler si collocano in diversi punti nodali dell’assetto della Sanità che si sta delineando e in parte già avverando. Concetti oggi centrali quali Systems Medicine, medicina personalizzata e continuità di cura trovano nel know how scientifico, tecnologico e metodologico di diverse Unità di ricerca della Fondazione importanti elementi di forza.

Citiamo l’esempio della realizzazione di piattaforme per la biomedicina, per l’e/m Health, la presenza di un Laboratorio - in collaborazione con l’Università di Trento e il CNR - per il sequenziamento e l’analisi strutturale biomolecolare per la salute. Queste competenze hanno la possibilità di giocare un ruolo di rilievo non solo nel contesto locale, ma anche nella rete di collaborazioni nazionali e internazionali che si sta già cominciando a creare.

Oltre a quanto già in essere, il documento fornisce anche spunti operativi per la progettazione e la realizzazione di attività che favoriscano lo sviluppo e stimolino l’emergere di sinergie tra i diversi gruppi, anche in relazione alle competenze esistenti sul territorio. In questo senso sono stati previsti interventi in un’ottica di formazione trasformativa, atti a diffondere l’innovazione sia dal punto di vista clinico che tecnologico, azioni per il sostegno e la promozione della biobanca trentina, per giungere infine alla proposta di un laboratorio per la simulazione in medicina, adatto a progettare e realizzare la specifica formazione per adulti, sempre più necessaria nella fase di cambiamento.