malattie linfoproliferative

SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

• Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti monoclonali

• Sono più frequentemente a fenotipo B che T

Malattie linfoproliferative croniche

• LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

• LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL)

• LINFOMA NON HODGKIN IN FASE LEUCEMICA

B - LINFOCITI

T - LINFOCITI

• LEUCEMIA PROLINFOCITICA T

• LEUCEMIA A GRANDI LINFOCITI GRANULARI (LGL)

• SINDROME DI SEZARY E MICOSI FUNGOIDE

DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI B

• LEUCEMIE PRIMITIVE

• LINFOMI LEUCEMIZZATI

LLCHCL

L.PROLINFOCITICA BL.PLASMACELLULARE

LINFOMA SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI

LINFOMA FOLLICOLRELINFOMA MANTELLARE

LINFOMA A GRANDI CELLULELINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE

Bennet et al. J.Clin. Pathol. 1989 et al. J.Clin. Pathol. 1989

CENTRAL LYMPHOID TISSUE CENTRAL LYMPHOID TISSUE PERIPHERAL LYMPHOID TISSUEPERIPHERAL LYMPHOID TISSUE

Precursor B-cellsPrecursor B-cells Peripheral (mature) B-cellsPeripheral (mature) B-cellsBoneBone

MarrowMarrowInterfollicularInterfollicular

AreaAreaFollicularFollicular

areaareaPerifollicularPerifollicular

areaarea

PRECURSOR B-CELL NEOPLASMPRECURSOR B-CELL NEOPLASM

B-lymphoblastic B-lymphoblastic Leukemia / Lymphoma Leukemia / Lymphoma

PRE-GC PRE-GC NEOPLASMNEOPLASMMantle cell Mantle cell LymphomaLymphoma

CLL/SLLCLL/SLL

GC NEOPLASMGC NEOPLASM

Follicular lymphomaFollicular lymphomaBurkitt lymphomaBurkitt lymphoma

DLBCLDLBCLHodgkin lymphomaHodgkin lymphoma

POST-GC POST-GC NEOPLASMNEOPLASM

Marginal zone & MALTMarginal zone & MALTCLL/SLLCLL/SLL

Plasma cell myelomaPlasma cell myelomaLymphoplasmacitic ly.Lymphoplasmacitic ly.

ProgenitorProgenitorB-cellsB-cells

Pre B-cellPre B-cell

ImmatureImmatureB-cellB-cell

Apoptotic B-cellApoptotic B-cell

NaïveNaïveB-cellB-cell

ExtrafollicularExtrafollicularB-blastB-blast

Short-livedShort-livedPlasma cellPlasma cell

Mantlecell

Memory B-cellMemory B-cellMarginal zoneMarginal zone

Long-livedLong-livedPlasma cellPlasma cell

Centroblast

Centrocyte

FDC

Memory B-cellMemory B-cellMarginal zoneMarginal zone

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)

Forma linfoproliferativa di natura monoclonale ad andamento cronico o subacuto caratterizzata dall’espansione di un clone linfocitario relativamente differenziato

Linfocitosi periferica

Accumulo di linfociti nei linfonodi, nel midollo osseo

• La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi

• Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B

LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA(LLC)

Biopsia ossea Periferico Aspirato midollare

LLC OMBRE DI GUMPRECHT

Morfo mid. llc

EPIDEMIOLOGIA

• 25% di tutte le leucemie nella razza bianca• La più frequente leucemia cronica• L’incidenza aumenta con età (età media 63

anni)• Nessuna correlazione eziologica con i principali

fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)

QUADRI CLINICI DELLA LLC

• Nel 30% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici di routine

• I principali quadri clinici sono caratterizzati da:– Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni

linfoghiandolari superficiali– I linfonodi sono più frequentemente indolenti, mobili,

di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione

– Splenomegalia– Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi– Scompenso mieloide: anemia e/o piastrinopenia– Complicanze infettive

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

• Esame emocromocitometrico: – riscontro di linfocitosi (> 10.000/

mm3 )– Morfologia dei linfociti– Possibile riscontro di anemia e/o

piastrinopenia (15-20%)

INDAGINI DI LABORATORIO (I)

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

• Studio immunologico del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo):– Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23)– CD5 a bassa intensità– Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con

restrizione monotipica per le catene leggere k/

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30%

• Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua

• Analisi delle alterazioni cariotipiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi)

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC

INDAGINI DI LABORATORIO (IV)

INDAGINI STRUMENTALI

• Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia)

• Ecografia addominale, Rx torace, TAC collo-torace-addome-pelvi

LLC - classificazione secondo RAI

Isolataadenomegalieorganomegaliaanemia (Hb < 11 g/dL)piastrinopenia (Plts < 100.000/mm3)

• 0• I• II• III• IV

STADIO

Linfocitosi B monoclonale con:

• Coesprimono l’antigene CD5 e/o l’antigene CD23 (CLL/linfoma mantellare)

• Bassa intensità di espressione delle Ig di membrana

• Bassa intensità di espressione del CD20• Presenza/assenza dell’antigene CD38 (fattore

prognostico) e della molecola ZAP-70

IMMUNOFENOTIPO DELLE B-CLLIMMUNOFENOTIPO DELLE B-CLLE DIAGNOSI DIFFERENZIALEE DIAGNOSI DIFFERENZIALE

LLCDefinizione di malattia attiva

Si definisce malattia attiva quando è presente almeno uno dei seguenti sintomi:

perdita del 10% del peso negli ultimi 6 mesi. Profonda astenia. Febbre > 38°C che dura da almeno 15 giorni in assenza di infezione evidente o sospetta, di altra malattia neoplastica o autoimmune. Sudorazione notturna profusa in assenza di altra patologia che la giustifichi. Progressiva insufficienza midollare dimostrata da comparsa o peggioramento di anemia e/o trombocitopenia. Anemia e/o trombocitopenia autoimmune resistente al trattamento con corticosteroidi. Splenomegalia progressiva o superiore a 6 cm dall'arco costale alla diagnosi. Linfoadenomegalie progressive o massive alla diagnosi (> 10 cm di diametro). Linfocitosi progressiva con aumento > del 50% in meno di 2 mesi o raddoppiamento della linfocitosi periferica in meno di 6.

Istituto “Seragnoli”-Bologna

LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC

• Caratteristicamente più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale

• La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie

• Frequente scompenso mieloide• Alta percentuale di esordio in stadio clinico

avanzato. Malattia sempre evolutiva.• La terapia è basata sulla splenectomia e sulla

chemioterapia convenzionale, con eventuale aggiunta di anticorpi monoclonali

Istituto “Seragnoli”-Bologna

LEUCEMIA PROLINFOCITICA

• I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50%

B-LLC LLC/PLL LLC atip.

CD5 + - +

CD19 + + +

CD22 + + +

CD23 +

SmIgK + +

CD25 + +

CD11c + +

CD10 -

CD43 +

CD38 +

ASPETTI IMMUNOFENOTIPICI

LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA)LEUKEMIA)

Malattia linfoproliferativa cronica caratterizzata dall’accumulo nel sangue periferico, nel midollo, nella milza e nel fegato di linfociti dotati di proiezioni filamentose richiamanti l’aspetto di un capello

Leucemia a cellule capellute

Leucemia a cellule capellute

Leucemia a cellule capellute

HAIRY CELL LEUKEMIA

• Diagnosi differenziale tra HCL e linfoma splenico a linfociti villosi periferici

CD103+CD103+ CD103-CD103-

HCL Ly VILLOSOCD19++

CD20++

CD25+ CD11c+

CD19+

CD20+

CD25+/-CD11c+

CD200/OX-2CD200/OX-2

LINFOMI

NEOPLASIE LINFOIDI CHE INTERESSANO I LINFONODI E GLI ORGANI RICCHI DI TESSUTO LINFATICO COMPRESO IL MIDOLLO OSSEO.

MENO FREQUENTEMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANO IN PERIFERIA

( LINFOMA LEUCEMIZZATO )

LINFOMI

L. DI HODGKIN

L. NON HODGKIN

LINFOMA DI HODGKIN

• LINFOMA MALIGNO CONTRASSEGNATO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE ( C. DI RED-STENBERG) ASSOCIATE AD UNA COMPONENTE LINFATICA DI TIPO REATTIVO

LH – CELLULE DI RED STENBERG

LINFOMI NON HODGKIN

• GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE SOLIDE DI DERIVAZIONE LINFOCITARIA MOLTO ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA ISTOPATOLOGICO, IMMUNOFENOTIPICO E CLINICO

lnhnormale

MIELOMA MULTIPLO

NEOPLASIA AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE PRODUCENTE ELEVATE QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE RILEVABILI AL QPE

CRITERI DECISIONALI NEL MIELOMA MULTIPLO:

1)IPERCALCEMIA2)INSUFFICIENZA RENALE3)ANEMIA4)LESIONI OSSEE

MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance)

Decorso asintomatico ( no anemia, no lesioni litiche ossee, no bence-jones proteinuria )

Bassa percentuale (10%) evolve in MM

Plasmocitosi midollare < 10%

Componente M < 3gr