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Progressives T2DM-Management und nicht nur Glykämiekontrolle – Wo passen die GLP-1-RA in den Behandlungsalgorithmus?

Gefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Novo Nordisk

www.medscape.org/viewarticle/833601

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Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht, insbesondere Diabetologen, Endokrinologen, Internisten, Allgemeinmediziner und andere medizinische Fachkräfte, die an der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) beteiligt sind.

Das Ziel dieser Schulung ist, verschiedene Aspekte der klinischen Anwendung von Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) für die Behandlung von Hyperglykämie bei Patienten mit T2DM zu diskutieren.

Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein:

• Klinische Daten und Profile der derzeit verfügbaren GLP-1-RA zu bewerten

• Die Nützlichkeit der GLP-1-RA zu verschiedenen Zeitpunkten im T2DM-Behandlungsalgorithmus und bei verschiedenen Patienten mit T2DM zu beurteilen.

Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen

GesprächsleiterProf. Dr. Michael A. Nauck Professor für Innere Medizin, Leitender Arzt des Diabeteszentrum Bad Lauterberg, Fachklinik für Diabetes und Stoffwechselkrankheiten, Bad Lauterberg, Deutschland

Prof. Dr. Michael A. Nauck hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt.

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Diartis Pharmaceuticals; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Hanmi Pharmaceuticals; Intarcia Therapeutics, Inc.; Janssen Global Services LLC; Lilly Deutschland GmbH; Merck Sharp & Dohme Corp.; Merck Sharp & Dohme GmbH; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Australia & New Zealand; Sanofi-Aventis Groupe; Sanofi-Aventis Pharma; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Versartis, Inc.; Wyeth Pharmaceuticals Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Lilly Deutschland GmbH; Merck Sharp & Dohme GmbH; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Tolerx, Inc.

Dr. Nauck beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Nauck beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Diskussionsteilnehmer:Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Professorin für Diabetologie, Leiterin des Zentrums für Diabetesforschung, Universität Kopenhagen, Gentofte-Krankenhaus, Kopenhagen, Dänemark


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Tina Vilsbøll, MD, DMSc, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt.

Hat als Beraterin oder Gutachterin agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly und Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat als Referentin oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Novo Nordisk

Dr. Vilsbøll beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Vilsbøll beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Johan Jendle, MD, PhD, Professor am Zentrum für Endokrinologie und Diabetologie des Karlstad-Krankenhauses, Karlstad, Schweden

Johan Jendle, MD, PhD, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt.

Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Abbott Laboratories; Eli Lilly und Company; Medtronic, Inc.; Novo Nordisk; Roche Diagnostics

Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly und Company; Medtronic, Inc.; Menarini Diagnostics; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc.

Dr. Jendle beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA zugelassen sind.

UND

Dr. Jendle beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der EMA nicht zugelassen sind.

Herausgeberinformationen und Offenlegungserklärungen Javier Negron, PhDScientific Director, WebMD Global, LLCOffenlegung: Javier Negron, PhD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Anne M. Sendaydiego, PharmDScientific Director, WebMD Global, LLCOffenlegung: Anne M. Sendaydiego, PharmD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

Inhaltliche PrüfungNafeez Zawahir, MDCME Clinical DirectorOffenlegung: Nafeez Zawahir, MD, hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt.

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Prof. Dr. Michael A. Nauck: Hallo. Ich bin Dr. Michael Nauck. Ich bin Professor für Innere Medizin und Leiter des Diabeteszentrums an der Fachklinik für Diabetes und Stoffwechselkrankheiten in Bad Lauterberg im Harz, Deutschland.

Herzlich willkommen zu diesem Programm mit dem Titel: Progressives T2DM-Management und nicht nur Glykämiekontrolle: Wo passen GLP-1-RA in den Behandlungsalgorithmus? Bei diesem Programm unterstützen mich zwei Kollegen: Dr. Tina Vilsbøll, Professorin für Diabetologie und Leiterin des Zentrums für Diabetesforschung am Gentofte-Krankenhaus der, Universität Kopenhagen in Kopenhagen, Dänemark, und Dr. Johan Jendle, Professor am Zentrum für Endokrinologie und Diabetologie des Karlstad-Krankenhauses in Karlstad, Schweden. Willkommen, Tina und Johan.


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In diesem Programm werden wir über den aktuellen Stand der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) weltweit sowie die Rolle von Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) bei der Behandlung von Patienten mit T2DM sprechen, einschließlich der Auswirkungen dieser Wirkstoffe auf die glykämische Kontrolle, das Körpergewicht und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (CV), das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil dieser Arzneimittelklasse und die optimale Vorgehensweise, diese Wirkstoffe in die Behandlungsmethoden von Diabetes aufzunehmen. Neben der Hyperglykämie haben viele Patienten mit T2DM einhergehende kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, einschließlich Adipositas, Hypertonie und Dyslipidämie. Neben der Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle müssen Zeit und Mühe bei der Behandlung dieser Begleiterkrankungen aufgewendet werden. Wir werden die optimale Möglichkeit eines Behandlungsangebots für unsere Patienten mit T2DM diskutieren.

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Zunächst gehen wir auf die Blutzuckerkontrolle ein. Ich denke, die meisten kennen das Positionspapier der Amerikanischen Diabetesgesellschaft (ADA) und der Europäischen Gesellschaft für Diabetologie (EASD) zur Behandlung von Hyperglykämie bei T2DM, das erstmals im Jahre 2012 veröffentlicht wurde. Im Hinblick auf die Pharmakotherapie empfehlen diese Leitlinien Metformin als Erstlinientherapie. Wenn Metformin keine ausreichende Glukosekontrolle bieten kann, werden mehrere verschiedene Klassen von Antidiabetika, einschließlich GLP-1-RA, Sulfonylharnstoffe (SH), Thiazolidindione (TZD), Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren und Basalinsulin, als Teil der 2er- oder 3er-Arzneimittelkombination empfohlen, um Glukosekontrolle zu erreichen.

Tina, welche Erfahrungen liegen verglichen mit anderen Antidiabetika mit den GLP-1-RA vor, wenn sie in Kombination mit Metformin zur Glukosekontrolle eingesetzt werden?


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Tina Vilsbøll, MD, DMSc: GLP-1-RA sind seit fast einem Jahrzehnt auf dem Markt erhältlich. Mehrere Nutzeneffekte der GLP-1-RA, u.a. die nachhaltige Wirkung auf die Nüchternplasmaglukose (FPG) und die postprandiale Glukose (PPG), die sich auf eine klinisch relevante Wirkung auf glykiertes Hämoglobin (HbA1c) übertragen lässt, werden in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben und durch Erfahrungswerte aus der täglichen klinischen Praxis unterstützt.

Dr. Nauck: Was ist die Größenordnung der HbA1c-Reduzierung und wie sieht sie im Vergleich zu anderen Antidiabetika aus?

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Dr. Vilsbøll: GLP-1-RA bieten durchschnittlich eine HbA1c-Reduzierung von ca. 1 %, aber es gibt Studien, die eine Reduzierung von bis zu fast 2 % dokumentiert haben. Der Grad der HbA1c-Reduzierung, der durch GLP-1-RA erreicht wird, hängt von mehreren Faktoren ab, z.B. wie groß ist die Disregulierung, die der Patient zum Zeitpunkt der Behandlungsinitiierung aufweist (d. h. je größer die Disregulierung, desto größer die HbA1c-Reduzierung). Insgesamt bieten die GLP-1-RA eine effektive und nachhaltige Kontrolle des HbA1c. Sie können im gesamten Spektrum der T2DM-Krankheit als Monotherapie und in Kombination mit anderen Antidiabetika verwendet werden.


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Im Vergleich mit anderen Antidiabetikabehandlungen bieten GLP-1-RA oft eine bessere Blutzuckerkontrolle. Insulin ist insgesamt wirksamer; jedoch haben die GLP-1-RA in Vergleichsstudien eine bessere glykämische Kontrolle gegenüber DPP-4-Inhibitoren gezeigt.

Dr. Nauck: GLP-1-RA werden als Monotherapie oder als Teil der Kombinationstherapie sowie in den späteren Stadien der Krankheit in Kombination mit Insulin verwendet.

Johan, wo sehen Sie die Anwendung von GLP-1-RA bei Diabetes-Patienten?

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Johan Jendle, MD, PHD: In der klinischen Praxis verwenden wir oft GLP-1-RA in Kombination mit Insulin. Wir setzen sie bei vielen Patienten ein, die schlecht eingestellt sind. Es ist wichtig, Bedürfnisse und Präferenzen der Patienten zu berücksichtigen und zu versuchen, die Behandlung mit Antidiabetika in Übereinstimmung mit dem größten Nutzen für den Patienten individuell zuzuschneiden.

GLP-1-RA werden eingesetzt, wenn zusätzliche Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, sie können aber auch in Betracht gezogen werden, wenn eine Gewichtsabnahme wünschenswert ist oder um Hypoglykämie zu vermeiden oder wenn die Vermeidung von Hypoglykämien besonders wichtig ist.

Dr. Nauck: Ich denke, die Tatsache, dass GLP-1-RA häufig in Kombination mit Insulin eingesetzt werden, bestätigt die Wirksamkeit dieser Medikamente, weil sie bei den am schwierigsten zu behandelnden T2DM-Patienten eingesetzt werden können (d. h. Patienten, bei denen Insulin für glykämische Kontrolle erforderlich ist). Wenn GLP-1-RA ein gewisses Maß an Glukosekontrolle für T2DM-Patienten in späteren Stadien der Krankheit bereitstellen kann (wenn Insulin erforderlich ist), denke ich, dass dies bemerkenswert ist.

Weltweit werden GLP-1-RA in der Regel für diese T2DM-Patienten eingesetzt, bei denen die orale Therapie versagt. Dann stellt sich die Frage: Was ist besser, Insulin oder ein GLP-1-RA?


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Dr. Vilsbøll: Ich stimme dem zu, dass GLP-1-RA als Erstlinien-Monotherapie eingesetzt werden können, vielleicht bei Patienten, bei denen Metformin für die Erstlinientherapie nicht geeignet ist. Ich finde nämlich Metformin ausgesprochen gut. Unter Berücksichtigung des Phänotyps des T2DM macht es sehr viel Sinn, Metformin in Kombination mit einem GLP-1-RA zu verwenden. Patienten unter dieser Kombination werden Ihr Gewicht reduzieren können, was ihre Insulinempfindlichkeit ändern kann. Maximale Metformin-Dosen sind nicht erforderlich, um den Nutzen dieser Kombination zu erfahren.

Dr. Nauck: Welchen Wirkstoff verwenden Sie zunächst, einen GLP-1-RA oder Insulin?

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Dr. Vilsbøll: Im Allgemeinen beginne ich zuerst mit einem GLP-1-RA, weil ich denke, dass es eine gute Behandlung ist. GLP-1-RA können Diabetes jedoch nicht heilen. Während GLP-1-RA seit einiger Zeit auf dem Markt sind, wissen wir, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes im Krankheitsverlauf eine Zusatztherapie zu GLP-1-RA benötigen werden (wegen der progressiven Art der Krankheit), und Insulin ist eine gute Wahl. Gelegentlich setze ich GLP-1-RA ab, wenn mit Insulin begonnen wird, aber diese zwei Arzneimittel können auch in Kombination eingesetzt werden, was auch sinnvoll ist.

Dr. Nauck: Johan, wie bestimmen Sie, wann mit einem zu injizierenden Wirkstoff wie Basalinsulin oder GLP-1-RA bei einem Patienten begonnen werden sollte, dessen Diabetes unter oralen Wirkstoffen progrediert?

Dr. Jendle: Das Risiko für eine Hypoglykämie ist unter GLP-1-RA im Vergleich mit Insulin deutlich geringer. Wenn Sie versuchen, eine gute Blutzuckereinstellung zu erzielen oder die glykämische Kontrolle zu reduzieren, ist dies mit einem GLP-1-RA im Vergleich mit Basalinsulin oft einfacher, weil das Risiko für Hypoglykämie wesentlich geringer ist.


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Dr. Nauck: Meta-Analysen legen nahe, dass GLP-1-RA wichtige und wirksame Wirkstoffe im Vergleich mit Insulin zur Behandlung der Hyperglykämie bei Patienten mit T2DM sind.

Es gibt zwei Klassen von Inkretinwirkstoffen, die GLP-1-RA und die DPP-4-Inhibitoren. Beide Klassen wirken durch erhöhte Aktivierung der GLP-1-Rezeptoren: Die DPP-4-Inhibitoren hemmen den Abbau von endogen freigesetztem GLP-1, und die GLP-1-RA sind eine exogen verabreichte Quelle. Johan, wie unterscheiden sich diese Klassen von Inkretintherapien voneinander?

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Dr. Jendle: Die glykämische Wirksamkeit der DPP-4-Inhibitoren ist im Vergleich mit den GLP-1-RA niedriger. Darüber hinaus werden DPP-4-Inhibitoren im Allgemeinen als gewichtsneutral betrachtet, während die GLP-1-RA eine Gewichtsreduzierung bieten. Die verschiedenen Klassen bieten verschiedene Konzentrationen zirkulierender GLP-1. Supraphysiologische Konzentrationen erhalten Sie mit der Verabreichung von GLP-1-RA. DPP-4-Inhibitoren erhöhen GLP-1-Spiegel nur leicht.

Dr. Nauck: Die großen Unterschiede in zirkulierenden GLP-1-Konzentrationen lassen sich in Wirksamkeitsunterschiede übertragen. DPP-4-Inhibitoren senken HbA1c um etwa 0,5–1,1 %, während die GLP-1-RA den HbA1c-Wert um etwa 0,6–1,9 % senken.

Dr. Vilsbøll: Ich stimme zu, dass DPP-4-Inhibitoren interessante Präparate sind und sie weltweit mehr eingesetzt werden. Sie sind wirksam und werden ähnlich wie die GLP-1-RA mit einem geringen Risiko für Hypoglykämie assoziiert. Wenn eine zusätzliche Reduzierung des HbA1c-Werts erforderlich ist, um Glukosekontrolle zu bieten, kann man die DPP-4-Inhibitoren absetzen und mit einem GLP-1-RA beginnen, da dieser eine höhere Reduzierung des HbA1c-Werts liefert.

Dr. Nauck: Johan, sind alle GLP-1-RA gleich? Sehen Sie wichtige Unterschiede zwischen den kurzwirkenden Präparaten wie Exenatid und Lixisenatid und den langwirkenden oder kontinuierlich wirkenden Präparaten wie Liraglutid, langwirkendes (LAR) Exenatid, Albiglutid und Dulaglutid?


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Dr. Jendle: Tatsächlich gibt es Unterschiede in den klinischen Profilen der kurzwirkenden und langwirkenden GLP-1-RA. Unterschiede sind in der molekularen Struktur und der Halbwertszeit zu verzeichnen. Letztere bestimmt z. B., wie häufig diese Mittel verabreicht werden müssen.

Dr. Nauck: Tina, bestehen im Hinblick auf die biochemischen Reaktionen Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen langwirkenden und kurzwirkenden Mitteln?

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Dr. Vilsbøll: Die kurzwirkenden GLP-1-RA bieten einen große Senkung der PPG, aber sie halten nicht länger als 24 Stunden an. Patienten wachen also am Morgen mit einer etwas höheren NPG im Vergleich mit den langwirkenden oder kontinuierlich wirkenden GLP-1-RA auf. Dieser Effekt hat eine niedrigere allgemeine Wirksamkeit oder Reduzierung des HbA1c-Werts zur Folge. Die kurzwirkenden und langwirkenden GLP-1-RA bieten jedoch ähnliche Gewichtsabnahmen.

Dr. Nauck: Johan, legt dies nahe, dass Sie kurzwirkende und langwirkende GLP-1-RA unterschiedlich einsetzen sollten?

Dr. Jendle: Nicht unbedingt. Ich würde sagen, es ist zu früh davon zu sprechen, dass diese Mittel unterschiedlich eingesetzt werden sollten. Wir müssen direkte Vergleiche in klinischen Studien betrachten. Darüber hinaus sollten wir die Unterschiede bei den unerwünschten Ereignissen mit den zwei Arten GLP-1-RA nicht vergessen. Es ist wahrscheinlich, dass das Risiko für unerwünschte Ereignisse geringer sein wird, wenn Sie einen eher langwirkenden GLP-1-RA verwenden.

Dr. Nauck: Ich weiß, dass wir bereits Gewichtsreduzierung angesprochen haben, denn sie ist ein so offensichtlicher Bestandteil des Wirksamkeitsspektrums der GLP-1-RA. Tina, welcher Grad der Gewichtsreduzierung wird jedoch mit einem GLP-1-RA erwartet? Ist die Reduzierung unter den Patienten konstant oder ist sie unterschiedlich?


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Dr. Vilsbøll: Insgesamt sehen wir einen Klasseneffekt der GLP-1-RA in Bezug auf die Reduzierung des Körpergewichts. Neben der klinisch relevanten Senkung des HbA1c-Werts stehen die GLP-1-RA in Zusammenhang mit der Reduzierung des Körpergewichts im Gegensatz zu einigen anderen Antidiabetika wie SH, TZD und Insulin, die mit einer Zunahme des Körpergewichts verbunden sind.

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Die Gewichtsreduzierung hängt von der GLP-1-RA-Dosis ab. Beispielsweise sind schrittweise Gewichtsreduzierungen mit bis zu 3,0 mg Liraglutid beobachtet worden. Bei den meisten Patienten wurden Gewichtsreduzierungen beobachtet, aber nicht bei allen. Bei einigen lag auch eine leichte Zunahme des Körpergewichts vor. Andere Patienten nehmen 10-15 kg ab. Diese Therapie kann Patienten helfen, Veränderungen an Ihrem Lebensstil vorzunehmen.

Dr. Nauck: Johan, gibt es andere Klassen von Antidiabetika, die mit der Reduzierung des Körpergewichts verbunden sind?


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Dr. Jendle: Metformin und DPP-4-Inhibitoren gelten generell als gewichtsneutral. Jedoch ist die neueste Klasse der Antidiabetika, die Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT-2-)Inhibitoren, mit substanzieller Reduzierung des Körpergewichts um ca. 1-5 kg verbunden.

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Dr. Nauck: Hypoglykämie ist immer ein potenzielles Problem bei der Behandlung von Patienten mit Antidiabetika. Hypoglykämie ist mit vielen negativen Folgen verbunden, u.a. unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse wie Schlaganfall, Myokardinfarkt, akutes Herzversagen und ventrikuläre Arrhythmien. Für T2DM-Patienten ist die Vermeidung von Hypoglykämie äußerst wichtig.

Tina, wenn Sie einen Patienten mit einem GLP-1-RA behandeln, können Sie ausschließen, dass er jemals eine hypoglykämische Episode haben wird?


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Dr. Vilsbøll: Es ist nicht möglich, alle hypoglykämischen Ereignisse zu eliminieren. Aber das Risiko für Hypoglykämie ist bei Patienten, die mit GLP-1-RA behandelt werden, viel geringer. Die GLP-1-basierte Therapie, einschließlich GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren, wirkt auf die Glukosekontrolle u.a. durch Glukose-abhängige Insulinsekretion (d. h., sie aktivieren Insulinsekretion nur während der Hyperglykämie, woraus sich ein niedriges Hypoglykämie-Risiko ergibt). Patienten fürchten Hypoglykämie vielleicht mehr als die kardiovaskulären Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheit.

Dr. Nauck: Aufgrund unserer Erfahrungen aus klinischen Studien wissen wir, dass es verschiedene Kategorien von Hypoglykämie, von milder bis schwerer Hypoglykämie, gibt. Manchmal berichtet ein Patient über eine Episode mit Schwitzen und Palpitationen, und auch wenn der Blutzucker während dieser Episode nicht gemessen wurde, betrachten wir diese dennoch als Hypoglykämie. In klinischen Studien wird eine Inzidenz von Hypoglykämie von ca. 2–5 % unter Placebo oder Metformin berichtet.

Johan, wie hoch ist die mit GLP-1-RA verbundene Inzidenz von Hypoglykämie, wenn keine Begleitmedikation verabreicht wird?

Dr. Jendle: Insgesamt gibt es sehr wenige Fälle von Hypoglykämie tagsüber oder nachts unter GLP-1-RA. Das Risiko für schwere Hypoglykämie ist auch sehr gering. Die Inzidenz einer Hypoglykämie wird nie gleich null sein, aber die Inzidenz einer Hypoglykämie unter Placebo ist auch nicht gleich null.

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Dr. Nauck: Tina, verwenden Sie GLP-1-RA zusammen mit SH?

Dr. Vilsbøll: Ich verwende SH nicht sehr oft, weil sie mit einem hohen Risiko für Hypoglykämie verbunden sind. Ich habe SH als neue Behandlung für einen Patienten für eine sehr lange Zeit nicht verordnet, nur bei Patienten, die Pankreatitis haben.

Dr. Nauck: Heißt das, dass Sie über Pankreatitis als Folge der Behandlung mit den GLP-1-RA sehr besorgt sind?


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Dr. Vilsbøll: Das Risiko für Pankreatitis ist bei Patienten mit T2DM erhöht. Angesichts der Nachweise der US-Lebensmittelaufsichts- und Arzneimittelzulassungsbehörde FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur, die darauf hinweisen, dass kein unerwünschtes Signal zwischen Inkretintherapie und Pankreatitis besteht, diesem aber weiterhin nachgegangen wird, behandle ich Diabetes-2-Patienten weiterhin mit GLP-1-RA. Wenn bei einem Patienten der Verdacht auf Pankreatitis vorliegt (oder der eine bestätigte Pankreatitis-Diagnose hat), sollte die Behandlung mit GLP-1-RA abgesetzt werden.

Dr. Nauck: Beeinflusst diese Sorge nicht Ihre Behandlungsentscheidungen?

Dr. Vilsbøll: Nein, das tut sie nicht; allerdings würde ich keinen GLP-1-RA bei einem Patienten mit akuter Pankreatitis verordnen.

Dr. Nauck: Das steht im Einklang mit den Empfehlungen der ADA, EASD und der International Diabetes Federation.

Johan, letztendlich möchten wir die Entwicklung von Komplikationen bei unseren Patienten mit T2DM verhindern oder verzögern. Welche Nachweise liegen uns bezüglich der Fähigkeit der GLP-1-RA vor, Diabetes-Komplikationen zu verhindern?

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Dr. Jendle: Derzeit laufen mehrere große randomisierte, kardiovaskuläre Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von GLP-1-RA mit kardiovaskulären Endpunkten. Daher wissen wir nicht, ob GLP-1 RA in der Lage sind, makrovaskuläre Komplikationen zu verhindern oder zu verzögern.

Wir wissen jedoch, dass mehrere Mechanismen der GLP-1-RA mit positiven Wirkungen auf Herz und Kreislauf bestehen, einschließlich Reduzierungen von Hyperglykämie, Fettstoffwechselstörung, Blutdruck (BP), Endotheldysfunktion, Myokardschädigung und Körpergewicht. Es ist möglich, dass wir Nutzeneffekte der GLP-1-RA auf Herzfunktion und kardiovaskuläre Ereignisse in den umfangreichen Endpunktstudien sehen werden.

Dr. Nauck: Tina, verhindert oder verzögert die durch GLP-1-RA bewirkte Glukosereduzierung das Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen?


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Dr. Vilsbøll: Daten der United Kingdom Prospective Diabetes Study haben gezeigt, dass die Inzidenz mikrovaskulärer Komplikationen durch frühzeitige und aggressive Blutzuckereinstellung reduziert werden kann. Daten über die Wirkung von GLP-1-RA zur Verhinderung oder Verzögerung mikrovaskulärer Komplikationen sind derzeit jedoch begrenzt. Die von Johan erwähnten großen kardiovaskulären Studien werden einige Informationen liefern. Vor kurzem wurde jedoch in einer offenen monozentrischen Studie zu Liraglutid mit 31 Typ-2-Diabetes-Patienten mit Bluthochdruck eine reversible Reduzierung der Albuminurie und der glomerulären Filtrationsrate nachgewiesen. Der Mechanismus dieser Reduzierung ist nicht bekannt, aber wahrscheinlich eine Folge der Kombination aus Blutdrucksenkung und Glukosekontrolle.

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Dr. Nauck: Die kardiovaskulären Studien werden auf Anforderung der FDA durchgeführt. Sie sind jedoch auch mit der Hoffnung verbunden, dass die Langzeitbehandlung mit GLP-1-RA die kardiovaskulären Ergebnisse von Patienten mit T2DM verbessern kann.

Dr. Jendle: In Studien zu GLP-1-RA wurden einige Nutzeneffekte der GLP-1-RA auf kardiovaskuläre Risikofaktoren nachgewiesen, einschließlich der Reduzierung des systolischen Blutdrucks und des Körpergewichts. Ergebnisse zum Lipidprofil waren in der Regel neutral. GLP-1-RA sind auch mit leichter Erhöhung der Herzfrequenz verbunden. Dies wird allerdings kaum ein negatives Signal sein.

Dr. Nauck: Mit den kardiovaskulären Studien werden wir mehr über Nebenwirkungen erfahren. Tina, wenn Sie die Behandlung mit einem GLP-1-RA anfangen, was sagen Sie Ihren Patienten? Was sollte jeder wissen?


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Dr. Vilsbøll: Ich konzentriere mich vor allem auf die möglichen unerwünschten gastrointestinalen Ereignisse, auch Übelkeit und Erbrechen, die mit GLP-1-RA verbunden sind, und auf Strategien, um diese Ereignisse zu minimieren oder zu verhindern. Die Inzidenz von leichter bis mittelschwerer Übelkeit kann bis zu 50 % zu Beginn der Behandlung mit GLP-1-RA betragen. Ich verbringe in der Regel nicht viel Zeit, Schilddrüsenkrebs anzusprechen oder über das Risiko von Pankreatitis zu diskutieren. Jedoch unterrichte ich die Patienten hinsichtlich der potenziellen Anzeichen bzw. Symptome von Pankreatitis. Ich fordere Patienten auf, sich an unsere Praxis zu wenden, wenn die unerwünschten Ereignisse über normale Übelkeit hinausgehen.

Bezüglich der laufenden kardiovaskulären Studien dürfen wir nicht vergessen, dass diese konzipiert wurden, um die Sicherheit von GLP-1-RA nachzuweisen. Wir sollten nicht zu sehr enttäuscht sein, wenn die Ergebnisse neutral sind. Der Nachweis wird wichtig sein, dass das Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse unter der Behandlung mit GLP-1-RA nicht erhöht wird.

Dr. Nauck: Johan, erzählen Sie uns ein wenig über die Reaktionen an der Injektionsstelle. Ist dies ein größeres Problem mit bestimmten GLP-1-RA als mit anderen?

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Dr. Jendle: Es gibt einen Unterschied zwischen den verschiedenen GLP-1-RA und der Inzidenz der Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Unterschiede beruhen auf der molekularen Struktur des GLP-1-RA. In der Regel treten weniger Reaktionen an der Injektionsstelle mit den GLP-1-RA auf, die dem nativen GLP-1 strukturell am ähnlichsten sind. Weniger Antikörper bilden sich gegen GLP-1-RA, wodurch weniger Reaktionen an der Injektionsstelle stattfinden. Antikörperbildung ist auch mit der Stelle verbunden, an der der Wirkstoff injiziert wird. Sie ist auch mit sonstigen Trägerstoffen in der Formulierung assoziiert. Jedoch sehe ich eine Tendenz, dass mehr Wirkstoffe als klare Lösungen ohne Trägerstoffe entwickelt werden, so dass nur sehr wenige Antikörper gebildet werden und die Inzidenz der Reaktionen an der Injektionsstelle reduziert wird.


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Dr. Nauck: Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bestimmung, welche Antidiabetika am besten für unsere Patienten sind und wann jede Art der Therapie eingesetzt werden soll, eine herausfordernde Entscheidung ist. GLP-1-RA können im Krankheitsverlauf des Typ-2-Diabetes als Monotherapie oder als Teil einer 2er- und 3er-Arzneimittelkombination für die Behandlung der Hyperglykämie eingesetzt werden. Dies wird durch konsensbasierte Empfehlungen unterstützt. Weltweit werden GLP-1-RA wahrscheinlich meist dann eingesetzt, wenn Kombinationen aus oralen Wirkstoffen keine wirksame Blutzuckerkontrolle liefern und eine Zusatztherapie angebracht ist. Ein zu injizierender Wirkstoff, wie z.B. ein GLP-1-RA, kann in einer derartigen Situation helfen. GLP-1-RA können auch früher im Behandlungsalgorithmus eingesetzt werden (d. h. bevor orale Wirkstoffe versagen), da sie effektiv HbA1c reduzieren, mit Nutzeneffekten auf Körpergewicht und andere kardiovaskuläre Risikomarker sowie mit einem geringen Risiko für Hypoglykämie verbunden sind.

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Vielen Dank, Tina und Johan. Ich möchte mich auch bei unserem Publikum bedanken.

Dieses Transkript wurde hinsichtlich Stil und Verständlichkeit überarbeitet.

Dieses Dokument ist ausschließlich zu Schulungszwecken bestimmt. Für das reine Lesen dieses Dokuments werden keine Continuing Medical Education (CME) Credits vergeben. Wenn Sie an dieser Schulung teilnehmen möchten, gehen Sie bitte zu http///www.medscape.org/viewarticle/833601

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