Propilen glikolPropilen glikol

ProfProf. . ddr. Mirjana Djukićr. Mirjana Djukić

Institut za toksikoloInstitut za toksikologijugiju

Farmaceutski fakulte u BeograduFarmaceutski fakulte u Beogradu

mirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yumirjana.djukic@pharmacy.b.ac.yu

Fizičko-hemijske Fizičko-hemijske osobine PGosobine PG Viskozna tečnostViskozna tečnost Bez bojeBez boje Bez mirisaBez mirisa HigroskopnaHigroskopna Nizak napon pareNizak napon pare C3H8O2

Proizvodnja i primena Proizvodnja i primena PGPG

1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona se koristi)tona se koristi)

Antifriz (kao i etilen glikol) Antifriz (kao i etilen glikol) U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol) U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol) Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i

u vatrogasnoj službiu vatrogasnoj službi sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža...sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža... Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak:Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak:

– U hrani U hrani – U cigaretamaU cigaretama– U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima)U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima) – U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina

preparata, dug spisak)preparata, dug spisak)

Toksikološki značajToksikološki značaj

1.1. Opšta populacija je izložena riziku od Opšta populacija je izložena riziku od trovanja PGtrovanja PG

2.2. Industrijska-profsionalna trovanja Industrijska-profsionalna trovanja (proizvodnja, servisiranje motora, ....)(proizvodnja, servisiranje motora, ....)

Dosadašnja istraživanja osporavaju Dosadašnja istraživanja osporavaju pripisanu reproduktivnu i razvojnu pripisanu reproduktivnu i razvojnu toksičnost PGtoksičnost PG, veoma , veoma je je niske opniske opšte šte toksičnosti !!!toksičnosti !!!

Put unošenja u Put unošenja u organizamorganizam

Preko kože (kozmetički preparati)Preko kože (kozmetički preparati) Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)

– Humana ekspozicija samo hranom: Humana ekspozicija samo hranom: USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan

i.v. putem (preko infuzija nekih lekova)i.v. putem (preko infuzija nekih lekova) Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao

sprej – aerosol)sprej – aerosol)

Oralna ekspozicijaOralna ekspozicija

Kod bolesne dece dešavali su se letalni Kod bolesne dece dešavali su se letalni ishodi: posle ponovljene medikacije PG; ishodi: posle ponovljene medikacije PG; CNS depresija i napadiCNS depresija i napadi

Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kgmg/kg

Dermalna ekspozicija PGDermalna ekspozicija PG

Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis (eritemi na mestu aplikacije)(eritemi na mestu aplikacije)

I kada se ingestijom unese kod osetljivih I kada se ingestijom unese kod osetljivih individua mogućindividua moguć je je dermatitis dermatitis

Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj upotrebi i u kombinaciji sa upotrebi i u kombinaciji sa trietanolamin-stearatom, kozmetički trietanolamin-stearatom, kozmetički emulgator emulgator

Inhalaciona ekspozicija Inhalaciona ekspozicija PGPG

Komponenta scenske magle (pozorište, Komponenta scenske magle (pozorište, koncerti), koncerti), ((<2.1 mg/m3<2.1 mg/m3):): b beezz klini klinički čki značajnih neželjenih efekata na značajnih neželjenih efekata na funkciju pluća. funkciju pluća.

Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći od 40 mg/mod 40 mg/m33..

Simptomi su: respiratorSimptomi su: respiratorna iritacija na iritacija (uporne kijavice i curenje sekreta iz (uporne kijavice i curenje sekreta iz nosa).nosa).

ApsorbcijaApsorbcija

Oralna ekspozicija: serum tOralna ekspozicija: serum t1/21/2 : 1 do 4 h; : 1 do 4 h; max do 1 h max do 1 h

Rektalna apsorpbcija: serum tRektalna apsorpbcija: serum t1/21/2 : : 2.8 ± 0.7 h (odrasli) 2.8 ± 0.7 h (odrasli) 2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god) 2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god) 10.8–30.5 h (ispod 5 god) 10.8–30.5 h (ispod 5 god)

ADH ima 10 puta manje kod ove dece serum tADH ima 10 puta manje kod ove dece serum t1/21/2

DistribucijaDistribucija

Vd: Vd: 0.52 L/kg kod ingestije0.52 L/kg kod ingestije 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija 0.55–0.94 L/kg i.v. administracija0.55–0.94 L/kg i.v. administracija

Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji imaju visok sadržaj vode (placenta i fetus).imaju visok sadržaj vode (placenta i fetus).

Usled slabe konverzije do laktata Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan ALD) deca su delimično (insuficijentan ALD) deca su delimično zaštićena od met-acidoze.zaštićena od met-acidoze.

D i L stereoizomeri PGD i L stereoizomeri PG

Sinteza PG rezultira dobijenjem dve Sinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L stereoizomera, metabolišu se do D i L stereoizomera, metabolišu se do D i L mlečne kiseline (različito tmlečne kiseline (različito t1/21/2).).

D mlečnD mlečnaa kiselin kiselina ispoljava toksia ispoljava toksičnčni efekat i efekat (metaboli(metaboliččka acidoza), jer se za raliku od ka acidoza), jer se za raliku od L-laktata ne konvertuje u glukozu!L-laktata ne konvertuje u glukozu!

Postoje nedovoljni podaci o Postoje nedovoljni podaci o stereospecifičnosti enzima u PG stereospecifičnosti enzima u PG metaboličkim putevima.metaboličkim putevima.

Glavni metabolički putGlavni metabolički putPG PG se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do

laktaldehida, a zatim do laktata (mlečna kiselina) laktaldehida, a zatim do laktata (mlečna kiselina) posredstvom aldehid dehidrogenaze. posredstvom aldehid dehidrogenaze.

Laktat se dalje metaboliše do piruvata, COLaktat se dalje metaboliše do piruvata, CO22 i H i H22O. O. Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko

glukoneogenskog putaglukoneogenskog puta. . Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u

glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen.glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen.Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira

metaboličkom acidozommetaboličkom acidozom (metabolički anjonski (metabolički anjonski gap): gap):

[anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO[anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO22)] )]

Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L odgovara an.gapu od [2.37mM], odgovara an.gapu od [2.37mM],

što rezultira toksičnošćušto rezultira toksičnošću..

Drugi, alternativni Drugi, alternativni metabolički putmetabolički put

Konverzija laktaldehida u metilglioksal Konverzija laktaldehida u metilglioksal (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra alternativnim putem metabolizmaalternativnim putem metabolizma

D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i akumulira se u organizmu više od L-laktata akumulira se u organizmu više od L-laktata (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo katabolišućih enzima).katabolišućih enzima).

U uslovima povećanog nivoa ketona u U uslovima povećanog nivoa ketona u urganizmu (diabetes ili glad) sinteza urganizmu (diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je povišena i nastaje više D-metilglioksala je povišena i nastaje više D-laktata laktata

Da li se ostvari L- ili D-laktatemija, toksikološki je bez značaja, isto je.

Treći, mogući metabolički Treći, mogući metabolički put PGput PG

PG može biti fosforilisan....PG može biti fosforilisan....

Zaključak o Zaključak o metabolizmumetabolizmu

Akutne toksične doze PG vode ka laktat Akutne toksične doze PG vode ka laktat acidoziacidozi. .

Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje (detoksikacija) do glukoze. (detoksikacija) do glukoze.

D-laktat uglavnom ne podleže D-laktat uglavnom ne podleže glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-laktat), te se akumulira nakon laktat), te se akumulira nakon subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje D-laktat acidoza. D-laktat acidoza.

Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne specifičnosti)specifičnosti)

Terapija trovanjaTerapija trovanja

Tradicionalna terapija:Tradicionalna terapija: etanoletanol korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v.

NaHCONaHCO33))

Specificna terapija:Specificna terapija: Inhibicija ADH (4-metil pirazol) Inhibicija ADH (4-metil pirazol)

Opšta toksičnostOpšta toksičnost

PG ispoljava vrlo nisku opštu PG ispoljava vrlo nisku opštu toksičnosttoksičnost. .

CNS, hematološki, hiperosmotski i KV CNS, hematološki, hiperosmotski i KV efekti se javljaju kod životinja i ljudi efekti se javljaju kod životinja i ljudi pri visokim dozama PG.pri visokim dozama PG.

Životinje trovane PG uginjavaju od Životinje trovane PG uginjavaju od CNS depresije, narkoze i respiratornog CNS depresije, narkoze i respiratornog prekida.prekida.

Za ljude je procenjeno da je Za ljude je procenjeno da je letalna oralna doza >15 g/kgletalna oralna doza >15 g/kg

PG Oralna toksičnostPG Oralna toksičnost

VrsteVrste LD50 (g/kg)LD50 (g/kg)

PacovPacov 8–468–46

MišMiš 25–3225–32

ZecZec 18–2018–20

PasPas 1919

ZamorciZamorci 18–2018–20

LjudiLjudi >15 (preračunato)>15 (preračunato)

Mutagenost PGMutagenost PG

Nema podataka da je mutagenNema podataka da je mutagen

PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni: PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni:

(modifkovan Ames test sa histidin-(modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim zavisnim Salmonella typhimurium Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100, TA1535, and sojevima: TA98, TA100, TA1535, and TA1537).TA1537).

Karcinogenost PGKarcinogenost PG

Nema podataka da je Nema podataka da je karcinogenkarcinogen

(studije na Swiss miševima i pacovima: (studije na Swiss miševima i pacovima: rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, hroničnog tretmana PG – nema znaka hroničnog tretmana PG – nema znaka pojave i rasta tumora, životni vek pojave i rasta tumora, životni vek takođe nije smanjen)takođe nije smanjen)

Opšti zaključak o toksičnosti Opšti zaključak o toksičnosti PGPG

Dosadašnj rezultati Dosadašnj rezultati u u hhumanumanimim studijama studijama nene potvrpotvrđuju reproduktivnu i đuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG.razvojnu toksičnost PG.

Iako je t ½ kod beba i dece veća nego kod odraslih, briga o postanatalnoj razvojnoj toksičnosti je umanjena jer deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe alkoholne dehidrogenaze.

Takođe, bebe od 15 meseci i mlađe, na intezivnoj nezi, koje su primale infuziju nisu pokazale simptome akutnog trovanja PG.

Humani metabolizam se 8–10 puta pre zasiti PG, nego kod životinja (brojne studije), što takođe ide u prilog neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti PG.

Rezultati eksperimenata na Rezultati eksperimenata na životinjama takođeživotinjama takođe nene potvr potvrđuju đuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG.PG.

– Oralne doze (najviše testirane doze) :– NOAEL > 10 g/kg/d u miševa, – NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova, – NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca, – NOAEL > 1.23 g/kg/d u zečeva

Ne postoji značajna razlika o opštoj toksičnosti između ljudi i životinja (izuzev kod mačaka).

Toksičnost se ispoljava pri veoma visokim dozama:

LD50 8–46 g/kg u pacova, što odgovara >15 g/kg kod ljudi.

Analitika PGAnalitika PG

Gasna hromatografija - metoda Gasna hromatografija - metoda izboraizbora

Hemijska metoda - (KHemijska metoda - (K22CrCr22OO77)) Enzimska metodaEnzimska metoda