Prostaglandine

• Corta emi-vita, ormoni ad

azione locale che mediano o

rafforzano il dolore.

• Promuovono l’ infiammazione

e la febbre.

• Lipidi cellulari di membrana,

specialmente piastrine,sono

digerite dalle lipasi, rilasciano

Acido Arachidonico.

• L’enzima ciclossigenasi converte l’Acido Arachidonico in

Prostaglandine

– 2500 anni fa, Ippocrate, trattò con successo il dolore e la febbre

con estratti da cortecce d’albero. Questi estratti contengono una

ricca concentrazione di acido salicilico, un prototipo dell’attuale

Aspirina.

Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani

5-HPTE=Acido 5-idroperossieicosatetraenoico

NO. Ossido di azoto

NO. Viene sintetizzato dall’azione di un gruppo di enzimi chiamato Ossido

Nitrico Sintetasi (NOS, Nitric Oxide Synthase).

Ossido nitrico (NO), eNOS, iNOS

Hageman e la cascata coagulativa

SISTEMA DEL

COMPLEMENTO

Esso si compone di varie proteine (fattori o componenti deL

complemento),distinte per struttura e funzione, che si

trovano nel siero fresco normale, generalmente in forma di

precursori inattivi. Con l’attivazione essi interagiscono in

successione in un sistema a cascata.

VIA CLASSICA

VIA ALTERNATIVA

C1 (C3convertasi)

C4 + C2

Ag-Ab

ATTIVAZIONE C3

Ig aggregate,endotossine,etc

C4b2a

C3bBbP

(C3 convertasi)

Attivazione Componenti terminali

MAC

Superfici microbiche

polisaccaridi

C3 C3b

C3

C3a

C3b

C1

C5

C5a

C5b C5-9

MAC

Complesso Antigene-Anticorpo

VIA CLASSICA

VIA ALTERNATIVA

C3a e C5a inducono i mastociti a rilasciare istamina C5a attiva la via delle lipossigenasi del metabolismo dell’AA C5a aumenta l’avidità delle integrine e funziona anche da chemiotattico C3b funziona da opsonina

I Direttori dell’Infiammazione

• Molte classi molecolari

• Ciascuna con una unica fonte,

bersaglio ed effetto.

1

2

Glucocorticoidi Ormoni steroidei

IL-8, MIP1a, MCP1 Chemiochine

TGF-b1, IL-10 TNF, IL-1b, IL6 Citochine

Integrina avb3, recettori

TSP e PS

Selettine E e P, I-CAM Molecole

d’adesione

cAMP cGMP Nucleotidi ciclici

Recettore C1q C3a, C5a Complemento

PGJ2, PGA1/2 Prostaglandine,

Leucotrieni

Lipidi

Adrenalina e

Noradrenalina

Istamina, Bradichinina Amine

Anti-Infiammatori Pro-infiammatori Mediatori

Cocktails di mediatori --> segni e sintomi dell’infiammazione

• I tempi di rilascio dei

mediatori chimici è

basato sulla

infiammazione acuta in

modelli animali

• Amine vasoattive e

mediatori lipidici

promuovono

l’essudato e l’edema

I tempi … dell’infiammazione

• Seguito dalla secrezione di citochine e chemiochine che

attivano l’endotelio e stimolano la migrazione dei leucociti

• Infine, mediatori anti-infiammatori attenuanola migrazione

cellulare e promuovono l’apoptosi e la scomparsa dei

leucociti dal sito infiammatorio.

ACUTE CHRONIC

Vascular changes

Cellular infiltrates

Stromal changes

Vasodilazione e

Aumentata permeabilità

Polimorfonucleati

Assemza di

Replicazione

Minima

Mononucleari

Replicazione

Infiammazione acuta verso

cronica

ACUTA CRONICA

Cambiamenti

vascolari

Infiltrati cellulari

Tess.connettivo Proliferazione e

fibrosi

monocita

neutrofilo

macrofago

neutrofilo

apoptotico

Detriti di tessuto necrotico macrogafo

apoptotico

vaso linfatico

venula

sangue

linfa

Risoluzione dell’infiammazione acuta

fagocitosi

Ascesso

Esiti dell’infiammazione acuta

Lesione

Guarigione

per sostit.

con tessuto

connettivo

Infiammazione

acuta

Risoluzione completa

Mediatori

Chronic

Inflammation

INFIAMMAZIONE CRONICA

Cause:

1) Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da particelle di materiale inerte

reazione da corpo estraneo.

2) Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide,

brucellosi.

3) Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite cronica; epatite cronica).

4) Casi ad eziologia sconosciuta (es. sarcoidosi).

Caratteristica comune PERSISTENZA DELLO STIMOLO LESIVO

CARATTERISTICHE GENERALI DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE

2) PRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DI INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE

E GUARIGIONE

3) IMPORTANZA PREDOMINANTE DELLA COMPONENTE CELLULARE RISPETTO A

QUELLA VASCOLARE ISTOFLOGOSI

4) NON SPECIFICITA’ AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO PROVOCARE TIPI DI

INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI

INFIAMMAZIONE ACUTA E CRONICA

a) Infiammazione acuta b) Infiammazione cronica

LESIONE

ACUTA

INFIAMMAZIONE

DEMOLIZIONE

RISOLUZIONE RIGENERAZIONE RIPARAZIONE

STIMOLO LESIVO

PERSISTENTE

INFIAMMAZIONE

DEMOLIZIONE

RIGENERAZIONE

E

RIPARAZIONE

+

+

CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE CRONICA

MACROFAGI derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivati

dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività fagocitaria

diventa più efficace.

CELLULE IMMUNOCOMPETENTI LINFOCITI

- Linfociti T secrezione linfochine: amplificano

la risposta infiammatoria

- Linfociti B trasformazione in plasmacellule:

produzione di anticorpi

fibroblasti

CELLULE DEL CONNETTIVO

cellule endoteliali

Abbondante produzione di collageno

Formazione di tessuto connettivo fibroso

Sviluppo di cicatrici permanenti

Vecchia classificazione: (su base morfologica)

- INFIAMMAZIONE CRONICA INTERSTIZIALE (o aspecifica)

- INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA (o specifica)

GRANULOMA risposta infiammatoria focale ad andamento cronico

caratterizzata dall’accumulo e dalla proliferazione di leucociti di tipo

prevalentemente mononucleato (MACROFAGI).

Classificazione funzionale (patogenetica) delle infiammazioni granulomatose :

- Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE o DA CORPO ESTRANEO

- Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE o DA IPERSENSIBILITA’

Infiammazione cronica con infiltrato di linfociti (hanno nuclei rotondeggianti,

scuri e circondati da poco citoplasma) e macrofagi ( nuclei più grandi a forma

di fagiolo e più citoplasma)

*

* linfocita

*

*

*

*

* macrofago

*

*

*

Infiltrati

parvicellulari

(Sclerosi multipla). I linfociti sono fuoriusciti dalle venule e vi si aggregano intorno. E’

un tipico quadro istologico dell’infiammazione cronica.

Lymphocytes around a blood vessel

Manicotti

perivascolari

Accumulo di macrofagi e linfociti 1. Reclutamento continuo dal circolo (mol. adesione e chemiotattici) 2. Proliferazione locale (citochine) 3. Sopravvivenza prolungata e immobilizzazione nella sede

infiammatoria (citochine e lipidi ossidati)

Le interazioni macrofago-linfocita sono alla base del meccanismo che procura

l’infiammazione cronica: • Macrofagi e linfociti si attivano a vicenda tramite la produzione di citochine :

macrofago/IL-1 e TNF attiva il linfocita

linfocita attivato/INF attiva il macrofago • Entrambi , quando attivati producono mediatori chimici come:

- NO, ROS, proteasi che provocano il danno tissutale

- Citochine e fattori chemiotattici che provocano l’afflusso cellulare

- Fattori di crescita che determinano la proliferazione dei fibroblasti ( produzione di collagene) e

delle cellule endoteliali (angiogenesi)

MECCANISMI CELLULARI CHE REGOLANO L’INFIAMMAZIONE CRONICA

Infiammazione Granulomatosa

Il granuloma è un aggregazione di macrofagi che assumono un aspetto di cellula

epiteliale (cellule epitelioidi) e formano noduli che possono essere fino a millimetri in

dimension. Nella maggioranza dei casi le cellule epitelioidi sono circondate da linfociti.

Frequentemente le cellule epitelioidi si fondono in cellule giganti multinucleate fino a 20 nuclei

(cell. Langhans,) che si localizzano alla periferia o al centro del granuloma.

I granulomi più vecchi presentano fibroblasti e tessuto connettivo che circonda il granuloma. Le aree di infiammazione granulomatosa vanno incontro a necrosi, che può essere ti tipo caseosa.

Caseous Necrosis

Macrophages, Epithelioid

Cells, and Giant Cells

Lymphocytes

Fibroblasts

ORIGINE DEI MACROFAGI TESSUTALI

FORMAZIONE DEL

GRANULOMA

Granuloma da corpo estraneo Sostanze esogene come talco o materiale di sutura, relativamente inerti, scarsamente solubili

e non capaci di scaturire una risposta infiammatoria, o di dimensioni tali da non consentire

fagocitosi.

Il corpo estraneo viene circondato dalle cellule epitelioidi e cellule giganti

Granuloma di tipo immunologico (tubercolosi)

Particelle insolubili che stimolano una risposta immunitaria:

1) fagocitosi da parte del macrografo e presentazione dell’antigene ai linfociti T

2) attivazione dei linf. T, producenti TNF, IL-2 e INF-g

diapadesi

dei monociti Espansione

dei linf.T

Trasformazione dei macrof.

in cellule epitelioidi e

giganti

Tubercolosi Myc. Tubercolosis

Sifilide Trep. pallidum

Lebbra Myc. leprae

Silicosi

Mal. Del graffio del gatto

Malattie autoimmuni

Artrite reumatoide

Lupus eritematoso

sclerodermia

• IL – 12 prodotta dai macrofagi. Importante per l’induzione della risposta TH1. E’ un potente induttore della secrezione di IFN – g da parte dei linfociti.

• IFN – g potente attivatore dei macrofagi.

IFN – g

MACROFAGO LINFOCITA TH1

IL - 12

• IL – 2 stimolazione proliferativa autocrina e paracrina di linfociti T.

• TNF – a su cellule endoteliali:

– Aumenta la produzione di prostacicline vasodilatazione

– Induce le molecole di adesione per linfociti e monociti

– Induce la produzione di fattori chemiotattici

EVOLUZIONE DEL GRANULOMA

• Guarigione tramite fibrosi. Eventuale calcificazione della

zona necrotica.

• Confluenza di più granulomi con formazione di estese

lesioni.

• Fluidificazione del materiale necrotico ascesso freddo

fuoriuscita del materiale caverne propagazione

della malattia (TISI)

UN CLASSICO ESEMPIO DI GRANULOMA: IL

GRANULOMA TUBERCOLARE O TUBERCOLO

Mycobacterium tuberculosis

• Febbre

• Leucocitosi

• Proteine di fase acuta

• VES

Manifestazioni sistemiche

della flogosi

Manifestazioni sistemiche della flogosi

Febbre

Rilascio in circolo di Citochine dal focolaio infiammatorio.

IL-1 = Pirogeno Endogeno

Prodotti batterici

(LPS)

Materiale necrotico

Ipotalamo

centro della termoregolazione

Altri mediatori

PGE2 nel SNC

FEBBRE

FANS

COLORAZIONE CON MAY-GRUNWALD-

GIEMSA DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI CELLULARI

NEUTROFILI LINFOCITI

COLORAZIONE CON MAY-GRUNWALD-

GIEMSA

DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI

CELLULARI

PIASTRINE MONOCITI

LEUCOCITOSI NEUTROFILA (GRANULOCITOSI) (n° > 7500/l)

Meccanismi: •maggior produzione (m. osseo) •maggior mobilizzazione (pool marginato) •diminuita fuoriuscita dai vasi •maggior sopravvivenza

LINFOCITOSI (linfociti nel circolo periferico) in: •RISPOSTA IMMUNE ACUTA •RISPOSTA IMMUNE CRONICA •PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA

Effetti sistemici della infiammazione acuta

risposta di fase acuta

• Febbre (temperatura > 37.8oC or >100 F)

• Leucocitosi • Neutrofilia e shift a sinistra dei neutrofili suggeriscono

infezione batterica

• Linfocitosi suggerisce infezione virale

• Eosinofilia suggerisce allergia o parassitosi

• Produzione di proteine di fase acuta nel

fegato • fibrinogeno, proteina C-reattiva, SAA causano aumento

della VES

Granulocitosi con “left shift” della popolazione dei neutrofili sono

buoni indicatori di severa

infezione batterica

Il rilascio di leucociti è provocato da un effetto diretto di IL-1 e IL-6 sul

compartimento di riserva midollare

L’esagerazione di questo fenomeno può risultare in una “Reazione

leucemoide” con rilascio di precursori molto immaturi e conta cellulare

>25-30 x 106/l

FASE ACUTA: vasta e complessa serie di risposte fisiologiche aspecifiche, che iniziano immediatamente dopo che l’organismo è stato colpito da un trauma, un’infezione o qualunque causa che produca danno.

Anche se la risposta inizia ed è più evidente a livello locale, la risposta acuta deve essere considerata un processo dinamico che altera l’omeostasi e coinvolge quasi tutti gli organi, mediante meccanismi di automantenimento e di amplificazione la risposta

infiammatoria si può accentuare, producendo uno stato patologico generalizzato.

I mediatori, prodotti da cellule, agiscono su specifici recettori posti su cellule distanti dal luogo di secrezione reazione sistemica caratterizzata da:

• febbre

• anoressia e cachessia

• leucocitosi

• aumento della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES)

• attivazione della cascata del complemento e della coagulazione

• proliferazione dei linfociti

• aumento dell’increzione di ormoni (ACTH e glicocorticoidi)

• cospicua variazione della concentrazione di alcune proteine plasmatiche

RISPOSTA ACUTA SISTEMICA

ORGANI E TESSUTI COINVOLTI EFFETTI

IPOTALAMO febbre, fattori liberanti ormoni ipofisari

IPOFISI liberazione di tropine (ACTH, GH, ADH)

ALTRE GHIANDOLE ENDOCRINE insulina, glucagone, T3, T4, aldosterone,catecolamine

MIDOLLO OSSEO leucocitosi

SISTEMA IMMUNITARIO proliferazione linfocitaria

SANGUE aumento delle immunoglobuline e della VES

FEGATO proteine della fase acuta

Alle proteine plasmatiche che aumentano la loro concentrazione all’instaurarsi del processo infiammatorio viene dato il nome di

PROTEINE DELLA FASE ACUTA

Il fegato umano in condizioni fisiologiche sintetizza oltre 20 gr di proteine al giorno, riversate nel plasma e utilizzate come fattori di crescita, proteine di trasporto, proteine che intervengono nei processi di difesa dell’organismo.

Durante l’infiammazione acuta si verifica un cambiamento del profilo biosintetico del fegato, che risponde con un’aumentata sintesi delle proteine

della fase acuta e contemporaneamente riduce la sintesi e la concentrazione nel plasma di altre proteine, dette perciò PROTEINE “NEGATIVE” DELLA

FASE ACUTA

Molte proteine della fase acuta provvedono

a funzioni essenziali dell’organismo.

Durante infiammazione

• proteggere, neutralizzando direttamente gli agenti infiammatori

• ridurre l’estensione del danno

• promuovere la riparazione e la rigenerazione dei tessuti

• ristabilire l’omeostasi

concentrazioni plasmatiche dei fattori del complemento e loro attivazione

Opsonine e fattori chemiotattici per neutrofili e macrofagi distruzione microrganismi patogeni:

riparazione del danno e guarigione

fattori della coagulazione Previene o blocca l’emorragia , intrappola i microrganismi

nel focolaio infiammatorio, inizia a promuovere la guarigione delle ferite

inibitori delle proteasi (a1-antitripsina, a1-antichimotripsina)

Neutralizzano l’attività delle proteasi liberate dai neutrofili e macrofagi, limitando la fase

demolitiva dell’infiammazione

proteine leganti i metalli Prevengono perdita di ferro, che viene trasportato al fegato e non è più disponibile

per la crescita dei batteri

In genere la risposta della fase acuta dura solo pochi giorni, ma se la causa e l’infiammazione persistono, si ha il mantenimento e la progressione del danno tissutale

Malattie cardiovascolari e deposito di proteine (amiloide)

PRINCIPALI PROTEINE DELLA FASE ACUTA (+) nell’uomo

• proteina C reattiva (PCR)

• proteina siero amiloide A (SAA)

• fibrinogeno (Fib)

• aptoglobina (Ap)

•a1-Glicoproteina Acida (a1-GPA)

• a1-antitripsina (a1-AT)

• a1-antichimotripsina (a1 Achy)

• ceruloplasmina (Cp)

Vengono considerate proteine della fase acuta quelle il cui innalzamento della concentrazione plasmatica 25%.

PRINCIPALI PROTEINE DELLA FASE ACUTA (—) nell’uomo

• albumina (Alb)

• prealbumina (Prealb)

• transferrina (Tf)

• proteina legante il retinolo (RBP)

• proteina legante i corticosteroidi (CBP)

• apolipoproteina A1 (Apo A1)

LE PROTEINE “MAGGIORI” DELLA FASE ACUTA

La Proteina C Reattiva

(PCR)

Il componente sierico P dell’amiloide

(SAP)

La proteina Sierica dell’amiloide A

(SAA)

La presenza di proteine di fase acuta causa

l’aumento della Velocità di Eritro-Sedimentazione

VES = velocità con cui gli eritrociti

sedimentano in sangue non coagulato in

un’ora

Normalmente gli eritrociti galleggiano e

sedimentano lentamente

Gli eritrociti sono caricati negativamente e

si respingono l’un l’altro (non c’è

aggregazione)

In presenza di proteine di fase acuta

(fibrinogeno) gli eritrociti si aggregano a

causa della perdita della loro carica

negativa e sedimentano più velocemente

La VES è un test molto comune per evidenziare processi occulti e

monitorare condizioni infiammatorie

Da un punto di vista fisico i globuli rossi vengono spinti a sedimentare dalla forza di gravità, proporzionale alla massa e al volume cellulare, contrastata dalla forza di

galleggiamento; la massa perciò aumenta quando le cellule si aggregano.

L'aggregazione è di norma ostacolata dalla carica negativa della superficie, che fa sì che gli eritrociti si

respingano tra loro: è possibile però che tale negatività si neutralizzi quando sono presenti nel plasma proteine a

carica positiva che favoriscono perciò l'impilamento delle emazie.

Si spiega in tal modo l'aumento della VES nelle situazioni fisiologiche o patologiche che implicano un aumento di

fibrinogeno e globuline plasmatiche

1-3mm in 1 ora per l’uomo

4-7mm per la donna

I bambini tendono ad avere valori più alti del normale, anche superiori a 20.