0

TINJAUAN PUSTAKA Kepada Yth:

Dipresentasikan pada :

Hari/Tanggal :

Jam :

PRURITUS KOLESTASIS

Oleh :

dr. Made Hasri Dewi

Pembimbing:

dr. Ni Made Dwi Puspawati , Sp.KK

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNUD/RSUP SANGLAH

DENPASAR

2016

i

DAFTAR ISI

HALAMAN

DAFTAR ISI …………………………………………………….… i

BAB I PENDAHULUAN …………………………………………. 1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA………………………………….. 3

2.1 PRURITUS KOLESTASIS…………………………………….. 3

2.2 EPIDEMIOLOGI ………………………………………………. 4

2.3 PATOGENESIS…………………………………………………. 4

2.3.1 POTENSIAL PRURITOGEN ………………………………. 5

2.3.1.1 ASAM EMPEDU …………………………………………… 5

2.3.1.2 OPIOID ENDOGEN ………………………………………… 6

2.3.1.3 SEROTONIN …………………………………………………. 6

2.3.1.4. AUTOTAXIN DAN LYSOPHOSPAHATIDIC ACID

AXIS ………………………………………………………….. 6

2.4 MANIFESTASI KLINIS ……………………………………….. 7

2.5 PENATALAKSANAAN ……………………………………….. 8

2.5.1 INTERVENSI LANGSUNG PADA PENYAKIT

KOLESTASIS YANG MENDASARI ……………………… … 8

2.5.2 INTERVENSI SECARA LANGSUNG MENGURANGI

AGEN PRURITOGEN ……………………………………… 9

2.5.3 INTERVENSI UNTUK MERUBAH METABOLISME

DAN AGEN PRURITOGEN …………………………………… 10

2.5.4 INTERVENSI UNTUK MEMODIFIKASI CENTRAL DAN

DAN SINYAL PRURITUS PERIFER ……………………… 11

ii

2.5.4.1 ANTAGONIS OPIOID.……………………………………… 11

2.5.4.2 SEROTONIN MODULATOR ………………………………. 12

2.5.4.3 AGEN YANG MEMODULASI AMBANG BATAS DARI

NOSICEPSI …………………………………………………… 13

2.5.4.4 ANTIHISTAMIN …………………………………………….. 14

2.6 PRURITUS PADA POPULASI KOLESTASIS KHUSUS……. 15

2.7 EDUKASI PASIEN ……………………………………………… 16

BAB III RINGKASAN ………………………………………………. 17

DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………... 18

1

BAB I

PENDAHULUAN

Pruritus merupakan keluhan yang sering dijumpai pada pasien yang

mengalami keluhan pada sistem dermatologi. Pruritus sendiri tidak selalu

disebabkan oleh adanya kelainan pada kulit tetapi juga dapat sebagai

manifestasi kelainan pada organ dalam salah satunya kelainan pada

hepatobilier. Penyakit hepatobilier secara umum dapat dibagi menjadi penyakit

hepar kolestasis dan penyakit hepar nonkolestasis, yang mana keluhan pruritus

dapat terjadi pada keduanya tetapi manifestasi kulit berupa puritus lebih berat

pada penyakit hepar kolestasis.1,2

Prevalensi pruritus terjadi 8-38% pada populasi general dan 20-25% pada

pasien jaundice. Pruritus sering dijumpai pada penderita Primary Sclerosing

Cholangitis (PSC) setelah didiagnosis selama 10 tahun, dilaporkan lebih dari

70% sampai 80% pasien tersebut yang mengalami pruritus. Pada pasien yang

mengalami kolestasis obstruktif kejadian pruritus terjadi pada 16 % pasien.3,4

Dasar patogenesis pruritus pada penyakit hepar, belum diketahui secara

pasti. Diperkirakan terjadinya penumpukan garam empedu, asam empedu serta

bilirubin akibat dari terjadinya kolestasis sebagai penyebab terjadinya pruritus.

Namun tidak semua pasien yang mengalami pruritus kolestasis mengalami

peningkatan kadar garam empedu dan asam empedu. Hal ini juga diperkuat oleh

beberapa penelitian bahwa pada beberapa pasien yang mengalami pruritus

kolestasis tidak berespon terhadap bile acid chelating agen. Dengan demikian

selain asam empedu diperkirakan terdapat beberapa agen pruritogenik potensial

yang juga turut berperan dalam patogenesis pruritus kolestasis. Agen pruritogenik

tersebut meliputi opioid endogen dan serotonin. Selain itu akhir-akhir ini pada

beberapa studi juga telah dilaporkan bahwa pada penderita pruritus kolestasis juga

terjadi peningkatan serum level dari lysophosphatidic acid (LPA) dan ezim

autotaksin.5,6,7

Manifestasi klinis pruritus kolestasis adalah terjadinya pruritus dengan

derajat yang lebih parah pada malam hari, predileksi biasanya di tangan, kaki

2

atau pada area yang tidak tertutup pakaian.2,3,8

Gejala yang timbul bervariasi,

pruritus dapat menetap atau intermiten, generalisata atau lokal.6,7,9

Penatalaksanaan pruritus kolestasis merupakan masalah klinis yang

sulit dan terkadang memberikan hasil tidak memuaskan. Hal ini dapat

menyebabkan pasien menjadi stres begitu pula dengan dokter yang

menanganinya. Pada gatal yang ringan dapat diatasi dengan intervensi sederhana.

Pada kasus yang refrakter dapat menyebabkan terjadinya gangguan tidur dan

dapat mengganggu aktivitas sehari-hari. Gangguan kualitas tidur tersebut

selanjutnya menyebabkan kelelahan dan mood depresi, bahkan yang lebih

membahayakan terkadang dapat menimbulkan sensasi ingin bunuh diri pada

beberapa pasien. Pada beberapa kasus pruritus yang tidak membaik dengan

berbagai modalitas pengobatan (pruritus interactable), terdapat indikasi untuk

dilakukannya transplantasi hepar.10,11,12

Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai patogenesis pruritus

kolestasis serta agen pruritogenik potensial. Pemahaman akan hal tersebut akan

dapat membantu dalam penegakkan diagnosis dan penatalaksanaan yang lebih

akurat pada pasien pruritus kolestasis.

3

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 PRURITUS KOLESTASIS

Pruritus dapat didefinisikan sebagai suatu sensasi tidak menyenangkan pada kulit

yang menimbulkan keinginan untuk menggaruk.1’2

Kolestasis adalah kegagalan

aliran cairan empedu masuk ke dalam duodenum dalam jumlah yang normal.

Secara klinis, kolestasis dapat didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang

diekskresi ke dalam empedu seperti bilirubin, asam empedu dan kolesterol di

dalam darah dan jaringan tubuh.3,4,13

Beberapa ahli membagi penyebab kolestasis

menjadi 3 yaitu intrahepatik, ekstrahepatik dan kolestasis yang diinduksi oleh

obat-obatan.

a. Kolestasis Intrahepatik

Kolestasis intrahepatik bisa juga disebut dengan kolestasis hepatoseluler.

Kolestasis intrahepatik merupakan 68% dari kasus kolestasis. Kolestasis

intrahepatik terjadi karena kelainan pada hepatosit atau elemen duktus biliaris

intrahepatik. Hal ini mengakibatkan terjadinya akumulasi, retensi serta regurgitasi

bahan-bahan yang merupakan komponen empedu seperti bilirubin, asam empedu

serta kolesterol ke dalam plasma, dan selanjutnya pada pemeriksaan

histopatologis akan ditemukan penumpukan empedu di dalam sel hati dan sistem

biliaris di dalam hati.13

b. Kolestasis ekstrahepatik

Kolestasis ekstrahepatik merupakan 32% dari kasus kolestasis dan sebagian besar

adalah atresia bilier. Kolestasis ekstrahepatik terdapat penyumbatan atau obstruksi

saluran empedu ekstrahepatik. Penyebab utama kolestasis tipe ini adalah proses

imunologis, infeksi virus terutama Cytomegalo virus, asam empedu yang toksik,

iskemia dan mutasi genetik, akibatnya akan terjadi kelainan berupa

nekroinflamasi, yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan dan penyumbatan

saluran empedu ekstrahepatik.13

4

c. Kolestasis yang diinduksi oleh obat-obatan

Obat-obatan juga dapat menginduksi terjadinya kolestasis contohnya eritromisin,

kontrasepsi oral, phenotiazin, chlorpropamid, asam para-aminosalisilik, dan

nitrofurantoin.

Pruritus kolestasis adalah pruritus yang terjadi berhubungan dengan

kolestasis yang diinduksi oleh suatu substansi pruritogenik sebagai akibat

dari gangguan sekresi dari empedu baik secara langsung atau stimulan yang

mempengaruhi sinyal jalur pruritus. Mutasi genetik pada gen transport atau

paparan trauma menyebabkan berkurangnya ekspresi dan fungsi dari gen, hal

ini menyebabkan gangguan metabolisme yang menyebabkan kolestasis, sindrom

kolestasis yang berhubungan dengan mutasi genetik seperti progresif familial

intrahepatic cholestasis (PFIC) dan Benign recurrent intrahepatic cholestasis

(BRIC).2,5

2.2 EPIDEMIOLOGI

Pruritus adalah gejala yang umum pada pasien dengan penyakit liver dan

kolestasis. Pruritus timbul 20-25% pada pasien jaundice. Pruritus umum

dijumpai sebagai gejala Primary Billiary Cirrhosis (PBC) dan telah dilaporkan

bahwa lebih dari 70% sampai 80% pasien dimana 10 tahun setelah didiagnosis,

75% dari pasien ini dilaporkan awalnya mengalami pruritus yang mendahului

dari diagnosis PBC. Serupa dengan PBC pada PSC pruritus juga muncul

sebagai gejala pada 20% sampai 40% dari pasien.1,2,3,4

. Sedangkan kejadian

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) terjadi 70 dari setiap 10.000

kehamilan di Amerika Serikat.3,5,6

2.3 PATOGENESIS

Patogenesis dari pruritus secara umum, dimana mekanismenya dapat bekerja baik

secara langsung maupun tidak langsung pada ujung saraf melalui pelepasan

histamin. Ujung saraf yang berhubungan dengan pruritus, terdapat diseluruh

permukaan tubuh yang dapat diinduksi oleh berbagai stimulus baik maupun fisik

dan kimia. Stimulus pada serabut saraf C melalui ganglion dorsal dan menyilang

pada saraf tulang belakang ke sisi kontralateral dan masuk ke jalur spinotalamikus

lateral menuju thalamus dan akhirnya mencapai korteks serebri sensori. Selain

5

melalui stimulus perifer, terdapat pula mediator sentral dalam patogenesis pruritus

seperti opioid endogen, serotonin.

Pada pruritus kolestasis patogenesisnya belum diketahui secara pasti.

Diasumsikan bahwa puritus yang berhubungan dengan kolestasis diinduksi oleh

akumulasi dari suatu substansi pruritogenik yang mengakibatkan gangguan

sekresi asam empedu, yang secara langsung maupun tidak langsung dapat

mengaktifkan sinyal jaras pruritus. Pada penelitian terdahulu asam empedu

dikatakan sebagai agen pruritogenik yang potensial, namun penelitian akhir-

akhir ini telah menunjukkan terjadinya perubahan patofisologi pada kolestasis

yang menginduksi terjadi pruritus melalui mediator sentral yang baik meliputi

opioid endogen, serotonin dan yang paling terkini adalah lysophophatidic acid

(LPA) dan enzim autotaxin (ATX).3,4,5,6

2.3.1 PRURITOGEN POTENSIAL

2.3.1.1 Asam Empedu

Asam empedu yang berakumulasi pada jaringan pasien kolestasis, merupakan

agen pruritogen yang penting pada pasien dengan kolestasis yang diasumsikan

hubungannya dengan saraf tepi perifer. Hasil observasi munculnya pruritus pada

sukarelawan yang sehat setelah dilakukannya injeksi bile acid intradermal.

Namun kadar asam empedu pada serum, urin dan jaringan tidak berhubungan

dengan derajat keparahan pruritus serta kadar asam empedu tidak dapat

membedakan pasien dengan atau tanpa pruritus.2,14,15

Asam empedu memediasi

efeknya melalui transkripsi factor farnesoid X reseptor (FXR) atau

transmembran G protein-copled reseptor (TGR5). Selama berikatan dengan

reseptor ini, garam empedu mampu mengaktivasi kompleks transkripsi jaringan

dan kaskade sinyal intraselular.16,17

Aktivasi FXR telah membuktikan berbagai

variasi efek pada tahap-tahap patofisiologi termasuk kolestasis, fibrosis hepar,

non-alkoholik steatohepatitis (NASH) serta karsinoma hepatoselular. Garam

empedu semi sintetik obeticholate (6-ethyl-chenodeoxy-cholate) merupakan FXR

ligan selektif yang akhir-akhir ini dipelajari pada PBC dan NASH. TGR5 juga

dikatakan memainkan peran yang penting dalam pruritus dan analgesia yang

dimediasi oleh garam empedu.18,19

6

2.3.1.2 Opioid Endogen

Opioid endogen seperti met-enkepalin dan leu-enkepalin telah dihubungkan

dengan patogenesis pruritus kolestasis. Beberapa percobaan menduga bahwa

terdapat hubungan antara meningkatnya tekanan opioidergik sentral pada pasien

kolestasis. Pada percobaan dengan model tikus kolestasis, dilaporkan terdapat

peningkatan aktifitas total opioid pada plasma. Reseptor μ opioid sentral

mengalami downregulasi dan stereospesifik naloxone reversible. Pada pasien

dengan kolestasis, pemberian secara oral antagonis opioid poten dapat

menginduksi terjadinya suatu keadaan yang menyerupai gejala

opioatwithdrawl.2,4,20

2.3.1.3 Serotonin

Serotonin merupakan salah satu neurotransmitter yang penting pada pathogenesis

pruritus secara umum. Neurotansmiter serotonin juga berhubungan dengan

patogenesis pruritus kolestasis. Pada suatu percobaan pada tikus, dilakukan

penyuntikan serotonin secara intradermal telah menginduksi perilaku menggaruk

pada tikus tersebut serta timbulnya sensasi gatal pada manusia. Reseptor

serotonin (5-HT3) terdapat pada serat C yang diketahui terlibat pada jaras neural

pada mekanisme pruritus. Walaupun mekanismenya juga dikatakan masih belum

begitu jelas namun penggunaann antagonis 5-HT3 yaitu ondansentron dikatakan

cukup efektif untuk mencegah terjadinya pruritus intratekal yang diinduksi oleh

opioid.2,4,21

2.3.1.4 Autotaxin (ATX) dan Lysophospahatidic Acid Axis (LPA)

Akhir-akhir ini Lysophospahatidic Acid Axis (LPA) telah banyak diteliti sebagai

agen pruritogen potensial sebagai agen penyebab pruritus kolestasis. LPA

merupakan suatu fosfolipid bioaktif poten yang dapat menimbulkan efek yang

beravariasi pada berbagai tipe sel (seperti organisasi sitoskletal, migrasi sel,

produksi sitokin serta aktivasi neural dan platelet). Pada sebuah penelitian,

dilakukan percobaan dengan menginjeksikan LPA secara intradermal, dilaporkan

dapat menginduksi respon menggaruk pada tikus. Pada sebuah penelitian terkini,

pada pasien non pruritus dan pruritus kolestasis dilaporkan terdapat peningkatan

aktivitas serum LPA dan ATX.2,3,4,8

LPA bekerja setidaknya melalui 6 reseptor

7

G protein berpasangan. Reseptor ini terdapat pada berbagai jaringan termasuk

sistem saraf tepi dan pusat. LPA juga dapat menginduksi nyeri neuropatik

melalui reseptor LPA1-,LPA3-, LPA5.22

Autotaxin (ATX) merupakan anggota kedua dari famili ectonucleotide

pyrophospahatase/phosphodiesterase (ENPP). ATX memegang peranan penting

pada berbagai kondisi fisiologi seperti perkembangan vaskular dan neuronal,

selama masa kehamilan dan juga migrasi limfosit. ATX berperan dalam sejumlah

patofisiologi stres termasuk nyeri neuropatik, penyakit kardiovaskuler, fibrosis

pulmonal, perkembangan kanker serta metastase. Aktivitas ATX berkorelasi

signifikan dengan intensitas pruritus. Aktivitas serum ATX lebih tinggi pada

pasien pruritus kolestasis dibandingkan dengan pasien yang menderita gagal

ginjal kronis, penyakit Hodgkins serta dermatitis atopik. Sehingga dikatakan

bahwa LPA dan ATX tampaknya memegang peranan yang penting dalam

terjadinya pruritus kolestasis.2,3,4,23

2.4 MANIFESTASI KLINIS

Salah satu gambaran karakteristik dari pruritus kolestasis adalah ritme

sirkandian pada pasien yaitu intensitas gatal bertambah buruk pada sore dan

menjelang malam hari. Gambaran spesifik lainnya adalah lokasinya di

ekstemitas dan khususnya pada telapak tangan dan telapak kaki, dan sangat

jarang melibatkan leher, wajah dan genetalia.5 Namun pruritus kolestasis juga

dapat memberikan gambaran pruritus generalisata.3,4

Berbeda dengan pruritus

pada kulit, pada pruritus kolestasis tidak terlihat adanya lesi primer di kulit

namun aktivitas menggaruk dapat menimbulkan manifestasi kulit sekunder yaitu

seperti ekskoriasi serta prurigo nodularis. Selain itu gejala yang khas dari

gangguan hepar kronik dapat dijumpai untuk membantu mengidentifikasi

penyebab dasar seperti jaundice,palmar erythema.3,4,6

Pruritus yang ringan umumnya masih dapat ditoleransi oleh pasien, namun

pada beberapa pasien hal ini dapat juga membatasi aktivitas hariannya.

Gangguan kualitas tidur dapat terjadi. Hal ini yang selanjutnya dapat

menyebabkan kelelahan dan mood depresi bahkan terkadang dapat menimbulkan

8

terjadinya sensasi ingin bunuh diri. Pada beberapa kasus yang jarang pruritus

interaktabel merupakan indikasi untuk dilakukannya transplantasi hepar.2,5,7

Pruritus kolestasis pada pasien wanita, biasanya pruritus dilaporkan

memburuk selama fase progesteron yaitu fase siklus menstruasi dan pada akhir

masa kehamilan dan selama mendapatkan terapi hormonal pengganti.14,16

2.5 PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan pruritus kolestasis meliputi penanganan langsung terhadap

penyakit hepar yang mendasarinya selain itu juga terdapat beberapa intervensi

yang dapat dilakukan yaitu : (1) intervensi untuk memindahkan agen pruritogen

dari tubuh baik dengan mencegah absorpsi dan mengganggu sirkulasi

enterohepatik atau secara langsung dari darah, (2) intervensi untuk mengubah

metabolisme agen pruritogen dalam hepar atau usus, (3) intervensi untuk

memodifikasi jalur sinyal pruritus sentral atau perifer.3,6,23

2.5.1 Intervensi Langsung pada Penyakit Kolestasis yang Mendasari

Penatalaksanaan pruritus kolestasis salah satunya adalah dengan intervensi

langsung pada penyakit kolestasis yang mendasari. Pruritus kolestasis yang terjadi

karena adanya obstruksi duktus empedu ekstrahepatik, apabila obstruksi

dihilangkan maka gejala pruritus juga akan membaik. Pada kolestasis yang

diinduksi oleh obat, keluhan pruritus akan membaik secara spontan apabila obat-

obatan yang dicurigai dihentikan. Keluhan pruritus pada masa kehamilan (ICP)

secara langsung dapat membaik setelah seorang ibu melahirkan bayinya.

Ursodeoxycholic acid (UDCA) telah digunakan untuk pengobatan pada berbagai

kondisi kolestasis kronis bersifat hidrofilik dan memiliki efek

hepatoprotektif.24,25

Penggunaan UDCA dihubungkan dengan perbaikan fungsi

hepar namun bukan gejala pruritus, diharapkan dengan terjadinya perbaikan

pada kolestasis maka pruritus juga akan berkurang. UDCA memberikan efek

yang menguntungkan sebagai antikolestastik, sehingga telah digunakan sebagai

terapi dasar pada sebagian besar ganggunan akibat kolestasis termasuk PBC,

cystic fibrosis-assosiated liver disease, dan ICP. Dosis pemberian UDCA yang

dianjurkan adalah 10 -15 mg/kg/ hari.26

9

Pada fase terminal penyakit hepar kolestasis transplantasi hepar

merupakan penanganan yang paling efektif, hal ini juga diterima sebagai

pilihan terapi pada pasien yang menderita pruritus interaktabel yang gagal

dengan pengobatan. Pruritus secara umum dapat berkurang segera setelah

transplantasi hepar.6,7,11

2.5.2 Intervensi Secara Langsung Mengurangi Agen Pruritogen

a. Sekuestran Asam Empedu

Resin pengganti anion merupakan terapi lini pertama pada semua bentuk

pruritus kolestasis baik yang terjadi karena kolestasis intrahepatik maupun

ekstrahepatik. Yang termasuk dalam golongan ini adalah kolestiramin,

colestipol dan colesevalam. Agen ini bekerja didalam usus halus mengikat

pruritogen potensial, khususnya asam empedu dan kemudian meningkatkan

ekskresi dengan mencegah absorpsi di ileum terminal dan menghambat

sirkulasi enterohepatik. Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan sebanyak

80% sampai 85% pasien mengalami remisi sempurna maupun sebagian terhadap

pemberian kolestiramin pada hari ke 4 dan 11. Respon ini dapat bertahan antara 6

sampai 32 bulan. Disamping fungsinya sebagai sekuestran asam empedu,

kolestiramin juga diduga memiliki efek antipruritik dengan menginduksi

pelepasan dari kolesistokinin sebuah antiopiat endogen.2,6,7,11

Pemberian kolestiramin harus dilarutkan dalam air atau jus. Pemberian

dosis awal 4 gram per hari, dosis titrasi dapat diberikan sampai 16 gram perhari.

Waktu pemberian kolestiramin juga harus diperhatikan yang dihubungan dengan

waktu makan. Kolestiramin harus diberikan 30 sampai 60 menit sebelum atau

setelah sarapan. Jika pemberian peningkatan titrasi sebesar sepertiga atau

seperempat dosis dapat diberikan mengikuti waktu makan siang atau makan

malam setelahnya. Efek samping kolestiramin seperti konstipasi, perut kembung

dan rasa tidak nyaman pada perut hal ini yang dapat menyebabkan rendahnya

tingkat kepatuhan pasien. Komplikasi penggunaan jangka panjang kolestiramin

adalah adanya gangguan malabsorpsi dan defisiensi vitamin K.2,6,7

Kolestiramin juga dapat berinteraksi dengan obat-obatan yang lainnya

seperti UDCA, pengganti tyroid dan kontasepsi oral. Dengan demikian

10

pemberian kolestramin secara ideal adalah harus diberikan jarak waktu

pemberian minimal 4 jam dari konsumsi obat terakhir. Kolestipol hidroklorid

merupakan resin-binding asam empedu lainnya, awalnya dikembangkan untuk

mengatasi terjadinya hiperkolesterolemia. Kolestipol dapat ditoleransi dengan

baik dibandingkan dengan kolestiramin namun pengalaman klinis sebagai

pengobatan pruritus yang berhubungan dengan kolestasis masih terbatas dan

percobaan kasus kontrol belum pernah dilaksanakan.2,6,7,27

b. Plasmaparesis

Plasmaparesis merupakan suatu prosedur yang invasif bertujuan untuk

memindahkan pruritogen yang terakumulasi di dalam jaringan dan plasma

pada pasien yang menderita kolestasis. Walaupun tidak ada studi kontrol

mengenai prosedur plasmafaresis ini namun pada beberapa serial kasus telah

dilaporkan memberikan hasil yang cukup efektif. Demikian juga dengan prosedur

molecular adsorbent recirculating system (MARS) yang memberikan hasil yang

cukup efektif pada penanganan pruritus yang parah dan refrakter. Salah satu

keterbatasan intervensi ini disebabkan karena plasmafaresis merupakan suatu

tindakan invasif, dan juga karena biayanya yang tidak murah serta prosedur ini

dilakukan pada beberapa sesi, sehingga adanya kemungkinan untuk melakukan

tindakan ulangan (kurang lebih harus diulang setiap 2 sampai 4 minggu). Karena

alasan tersebut pemilihan prosedur plasmafaresis ini harus dipertimbangkan

dengan selektif, terutama diindikasikan untuk pengobatan pruritus yang berat

serta pruritus yang telah gagal pada pengobatan noninvasif sebelumnya. 22,24,25

2.5.3 Intervensi untuk Merubah Metabolisme dan Agen Pruritogen

Intervensi lainnya yang dalam penatalaksanaan pruritus kolestasis adalah

intervensi untuk merubah metabolisme dan agen pruritogen, agen yang

dipergunakan adalah rifampisin dan penobarbital. Rifampisin dan penobarbital

bekerja sebagai inducers yang cepat dan kuat pada enzim sistem mikrosomal

obat-oksidasi, mempromosikan metabolisme pembentukan pruritogenik

endogen. Rifampisin mengkompetisi uptake garam empedu ke dalam hepatosit.

Rifampisin merupakan antibiotik semisintetik yang dihasilkan oleh Streptomyces

mediterranei, yang dapat memodifikasi sintesis asam empedu sekunder dari

11

lumen usus halus.22,23

Pada beberapa percobaan acak terkontrol dilaporkan

rifampisin cukup aman dan efektif. Dosis rifampisin sebesar 300-600 mg per hari.

Beberapa efek samping rifampisin adalah hipersensitifitas idiosinkratik serta

dapat menginduksi hepatotoksik pada 7% sampai 12 % kasus. Hal ini dapat terjadi

setelah beberapa minggu pemberian rifampisin, dan hepatotoksik ini dapat

membaik setelah penghentian rifampicin.24,26

Ghent dan Carruthers melaporkan

pemberian rifampisin dapat menurunkan pruritus secara signifikan pada 8 dari 9

pasien. Pada penelitian yang dilakukan oleh Bachs et al., pruritus menghilang

pada 11 pasien dari 16 pasien yang diobatan dengan rifampisin setelah 3 bulan

pengobatan, dan efeknya dapat bertahan sampai 24 bulan.7,11,22

Penobarbital telah digunakan dalam penanganan pasien pruritus

kolestasis namun dikatakan kurang efektif dibandingkan dengan pemberian

rifampisin pada studi percobaan komparatif. 11,27

2.5.4 Intervensi untuk Modifikasi Sinyal Pruritus Perifer atau Sentral

2.5.4.1 Antagonis Opioid

Pada beberapa dekade terakhir antagonis opioid seperti naloxone, naltrexone,

nalmefene telah diteliti untuk terapi pruritus kolestasis. Obat-obat tersebut dapat

diberikan apabila rifampisin tidak memberikan hasil yang memuaskan dalam 2

minggu pengobatan. Antagonist μ opioid naltrexone direkomendasikan sebagai

pengobatan lini ketiga. Naltrexone pada dosis 25-50 mg/hari dan nalmefene (2

mg oral, 2 kali sehari) membantu mengurangi pruritus dengan peningkatan

dosis sampai respon klinis yang diharapkan tercapai. Kebanyakan pasien

membutuhkan sampai 30 mg sampai dengan 80 mg/hari. Nalmefene mempunyai

masa paruh yang lebih panjang, bioavibilitas oral lebih tinggi serta ikatan

terhadap reseptor yang lebih tinggi apabila dibandingkan dengan Naltrexone. Hal

tersebut banyak menimbulkan efek samping pada studi jangka panjang. Karena

alasan tersebut Nalmefene pada penggunaan jangka panjang untuk pasien pruritus

dibatasi penggunaannya. Komplikasi yang sering terjadi pada penggunaan opioid

antagonis adalah withdrawal opioid yang ditandai oleh anoreksia, mual,

pallor, nyeri kolik abdomen, takikardia, dan peningkatan tekanan darah.5,6,28,29,30

12

2.5.4.2 Modulator Serotonin

Salah satu postulat penyebab terjadinya pruritus kolestasis adalah keterlibatan

neurotransmiter serotonin. Antagonis serotonin seperti ondansentron atau jenis

lain dalam kelasnya seperti granisentron maupun dolasentron telah digunakan

sebagai terapi untuk pruritus yang berhubungan dengan beberapa penyebab

pruritus seperti uremik pruritus maupun pruritus yang diinduksi oleh opioid

serta dalam pengobatan pada pruritus kolestasis.2,6,28

Ondansentron merupakan antagonis serotonin reseptor yang memiliki

mekanisme kerja selektif pada reseptor 5-HT3. Selama ini biasanya ondansentron

dipergunakan secara luas sebagai agen antiemetik. Ondansentron memiliki

mekanisme kerja baik di perifer maupun di nervus vagal dan secara sentral

bekerja pada zona triger kemoreseptor. Pemberian ondansentron dapat dilakukan

melalui beberapa rute yaitu pemberian secara oral, intravena maupun pemberian

secara sublingual/ transmukosa. Ondansentron memiliki waktu paruh yang

berbeda-beda. Pada bayi yang berusia 1 sampai 4 bulan waktu paruh

ondansentron antara 6 sampai 7 jam. Pada anak-anak usia 5 sampai 12 bulan

waktu paruh ondansentron sekitar 3 jam. Sedangkan pada orang dewasa waktu

paruh ondansentron adalah 3,5 jam sampai dengan 5,5 jam, dengan alasan ini

pemberian ondansentron dapat diberikan sekitar 4 sampai 6 jam sehari.28

Ondansentron memasuki metabolime hepatik melalui mekanisme

glukoronidasi dan juga melalui konjugasi sulfat. Ondansentron dapat ditoleransi

dengan baik dan efek sampingnya minimal. Efek samping yang paling sering

terjadi diare, nyeri kepala serta peningkatan ringan dari kadar hepatic

transaminase. Sebuah studi yang dilakukan oleh Schworer dan kawan-kawan

mengenai efikasi ondansentron. Pada studi ini dilakukan injeksi ondansentron

secara intravena, besarnya dosis yang diberikan adalah 4 mg atau 8 mg.

Didapatkan hasil bahwa pada pemberian ondansentron jangka pendek tidak

memberikan hasil yang signifikan. Namun pada pemberian ondansentron jangka

panjang, 3 kali sehari selama 4 minggu, 5 pasien pada group ondansentron

mengalami pengurangan persepsi gatal. 8,11,30

13

2.5.4.3 Agen yang Memodulasi Ambang Batas Nosicepsi

Pruritus adalah merupakan suatu stimulus nosiseptik. Gabapentin merupakan

suatu obat yang dapat meningkatkan ambang batas nosiseptik sehingga

Gabapentin dapat digunakan pada penanganan pruritus kolestasis. Biasanya

Gabapentin banyak digunakan pada penderita epilepsi serta untuk mengatasi

nyeri neuropatik.2

Pada suatu penelitian pemberian gabapentin dengan dosis 300-2400 mg

perhari dilaporkan tidak memberikan manfaat terapi yang signifikan pada

pasien pruritus kolestasis. Suatu agonis cannabinoid, dronabilol meningkatkan

ambang batas pada tikus dengan kolestasis. Telah dilaporkan pemberian

dronabilol 5 miligram pada saat malam hari dihubungkan dengan adanya

perbaikan keluhan pada pasien dengan pruritus interactable yang gagal diobati

dengan terapi konvesional. Agen anestesi juga telah dilaporkan digunakan

untuk penggunaan penanganan pruritus, yaitu penggunaan propofol 2 dosis

sebesar 15 mg pada penggunaan jangka pendek memberikan angka keberhasilan

85% pada penderita pruritus dengan pada penyakit ginjal dibandingkan dengan

pasien yang mendapatkan placebo sebesar 10%. 2,28,30

2.5.4.4.Antihistamin

Antihistamin sering dipergunakan untuk mengobati rasa gatal pada berbagai

kondisi dermatologi. Namun pada kasus pruritus yang berhubungan dengan

kolestasis tidak memiliki manfaat yang spesifik, namun tidak terdapat studi

mengenai efikasi yang dilaporkan. Akan tetapi penggunaan antihistamin yang

bersifat sedatif dapat membantu penderita yang mengalami insomnia.29

14

Cholestyramine 4-16 gm/day

Gambar 1. Algoritma untuk penanganan pruritus pada pasien dengan penyakit hepar kolestasis (Diadaptasi dari

Erropean Asscociation for the liver (EASL)).

Pruritus is patient with cholestasis

Rule out bile duct imaging +/- cholagiography Spesific

management

Disesae specific management for underlying

cholestatic condition

Continue, monitor for

soluble fat vitamin

Rifampicin 150 mg/day

Increase rifampicin to max 600mg/day (every

other week )

Natrexone 25-50 mg/day

Setraline 75-100 mg/day

Consider anedoctal and experimental

intervention

Plasmaparesis and MARS with considering

liver transplantation

Continue, monitor hepatic

biochemical test

Continue, monitor hepatic

biochemical test

Continue

Continue

Continue

Bile duct obstruction

Benefit

Benefit

Benefit

Benefit

Obstruction rule out

Benefit

Inadequate control

No benefit / intolerance

No benefit / intolerance

No benefit/ intolerance

No benefit/ intolerance

No benefit/ intolerance

No benefit/ intolerance

Benefit

15

2.6 PRURITUS PADA POPULASI KOLESTASIS KHUSUS

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) juga dikenal dengan istilah obstetric

kolestasis, prurigo gravidarum, cholestasis jaundice of pregnancy, idiopatic

jaundice of pregnancy, didefinisikan sebagai pruritus generalisata, dengan atau

tanpa jaundice dan tanpa hepatitis yang aktif atau hepatotoksik, tanpa adanya lesi

primer, terdapat biokimia yang abnormal, yang diikuti dengan resolusi spontan

setelah melahirkan dan dapat juga rekuren pada kehamilan berikutnya. Walaupun

ICP jarang terjadi namun kondisi ini perlu diperhatikan karena berpengaruh pada

penderita yang sedang hamil dan dapat meningkatkan resiko pada bayi yang

dilahirkan, seperti meconium-staining,lahir prematur, gawat janin, dan kematian

janin.30,31

Gejala klinis pasien ICP yaitu pruritus yang intens, biasanya pada

trismeter ketiga. Gejala memburuk pada waktu malam hari, dan terasa lebih gatal

pada badan, telapak tangan, dan telapak kaki.30

Diagnosis ICP ditegakkan berdasarkan (1) pruritus pada kehamilan

dan bahkan pada trimester akhir kehamilan, (2) peningkatan aktivitas serum

ALT dan kadar asam empedu. Asam empedu serum dapat meningkat 3 sampai

100 kali, dibandingkan kadar normal tanpa adanya diagnosis penyakit lainnya.

Bilirubin terkonjugasi mungkin dapat meningkat biasanya 2-5 mg/dl. Aspartate

transaminase dapat meningkat, namun dapat juga tidak meningkat.30

Managemen pruritus pada ICP sangat unik dibandingkan pruritus pada

kolestasis lainnya. Secara umum pruritus pada ICP merupakan gejala yang

mengganggu namun dalam pengobatannya perlu dipertimbangkan antara manfaat

dengan resiko pada ibu dan bayi akibat efek samping oleh karena pengobatan.

Untuk meminimalkan resiko bagi fetus, pada kasus ICP berat direkomendasikan

kepada ibu hamil yang mengalami ICP direkomendasikan agar melahirkan pada

usia kehamilan 36 minggu. Pada kasus ICP ringan dapat menunggu sampai usia

kandungan 38 minggu. Pemberian UDCA pada kasus ICP direkomendasikan

sebagai terapi lini pertama. UDCA relatif aman dan ditoleransi baik pada

kehamilan. Beberapa studi klinis telah melaporkan pada pengobatan UDCA

dengan dosis 10-20 mg/kg/hari didapatkan sembuhnya pruritus dan kadar asam

empedu berkurang serta perbaikan kondisi janin.30

Mekanisme UDCA bekerja

16

dengan cara meningkatkan ekskresi asam empedu dan zat yang bersifat

hepatotoksik lainnya, dapat menurunkan resiko morbiditas pada janin, serta

mengurangi rasa gatal. Gejala pruritus pada ICP akan berkurang dalam waktu 48

jam setelah melahirkan kecuali pada keadaan jaundice gejala akan berkurang

setelah 2 minggu.30,31

2.7 EDUKASI PASIEN

Edukasi pasien merupakan komponen yang penting dalam menangani pruritus.

Pasien harus diberikan pemahaman bahwa menggaruk dapat menyebabkan

terjadinya inflamasi kutaneus dan harus dihindari sebisa mungkin. Para pasien

dianjurkan memotong kuku tangan untuk menghindari lesi sekunder yang

tidak diinginkan. Menggunakan pembersih dengan PH yang tinggi seperti yang

mengandung alkohol tinggi sebaiknya harus dihindari.31

Semua pasien pruritus

kolestasis harus disarankan menggunakan salep pelembab dan pendingin dua kali

sehari contohnya yang mengandung mentol. 31

Pada kolestasis selama kehamilan

sang ibu dijelaskan bahwa pruritus akan berkurang setelah melahirkan,

mengurangi makanan yang mengandung lemak, istirahat yang cukup serta

dianjurkan untuk menggunakan emolien.31

17

BAB III

RINGKASAN

Pruritus kolestasis adalah pruritus yang berhubungan dengan kolestasis yang

diinduksi oleh suatu substansi pruritogenik sebagai akibat dari gangguan

sekresi dari empedu baik secara langsung atau sendiri yang mempengaruhi

sinyal jalur pruritus. Agen pruritogenik potensial yang diduga sebagai penyebab

pruritus kolestasis adalah asam empedu, opioid endogen, serotonin, autotaxin

(ATX) dan lysophospahatidic acid axis (LPA).

Beberapa target terapi telah dievalusi pada beberapa penelitian

meliputi (1) intervensi untuk memindahkan agen pruritogen dari tubuh baik

dengan mencegah absorpsi dan mengganggu sirkulasi enterohepatik atau secara

langsung dari darah. (2) intervensi untuk mengubah metabolisme dari presume

pruritogen dalam liver atau usus, (3) intervensi untuk memodifikasi jalur

sinyal pruritus central atau perifer. Pada ICP managemenya yaitu pengobatan

dengan UDCA dan melahirkan bayi lebih dini.

Edukasi pasien merupakan komponen yang penting dalam menangani

pruritus, pasien harus diberitahukan bahwa menggaruk dapat menyebabkan

inflamasi kutaneus dan harus dihindari sebisa mungkin. Dianjurkan untuk

memotong kuku tangan pendek untuk menghindari lesi sekunder yang tidak

diinginkan.

18

DAFTAR PUSTAKA

1. Mela M, Mancuso A, Burrough AK, Review Article: pruritus in cholestatic

and other liver diseases, Aliment Pharmacol Ther.2014; 17, 857–870

2. Rusyati LM. Kumpulan Abstrak dan Makalah Lengkap, National

Symposium ad Workshop Geriatric Dermatology and Challenges and

Update.Penyakit Sistemik dan Efeknya Terhadap Kulit. 2013;5: 49-53

3. Burchomtavakul C, Reddy KR. Pruritus in Chronic Cholestatic Liver

Disease. Clin Liver Dis. 2012;15: 331-346.

4. Kremer EA, Namer B, Bolier R, Fischer JM, Oude- Elferink RP, Beuers U.

Pathogenesis and Management of Pruritus in PBC and PSC. Digestive

Disease. 2015;33:164-175.

5. Kremer EA, Oude- Elferink RP. Mediators of Pruritus during Cholestasis.

Wolter Kluwer Health 2011;5:289-293

6. Johnston GA, Graham-Brown RA, Skin Manifestation of Internal Organ

Disorders. in : Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ,

Wolff K, editor Fitzpatrick's dermatology in general medicine. 8th

Edition.

New York: Mc Graw-Hill companies. 2012;8:1820-1828.

7. Kremer EA, Bolier R, Dijk RV, Elferink RP. Advance in Pathogenesis and

Management of Pruritus in Cholestasis. Digestive Disease.2014;32:637-

645.

8. Singer R, Can PU, Topi IO, Gungor S, Kocaturk E, Tarikci N, Pruritus in

Systemic Disease : A Review of Etiological Factors and New Treatment

Modalities. The Scientific World Journal. 2015;8:1-8

9. Tobias JD, Dillon S: Ondansentron to treat Pruritus Due to Cholestasis

jaundice. JPPT. 2013;5: 241-246

10. Pereira PM, Stander S. Assessment of Severity and Burden of

Pruritus.Allergology International 2016;5:1-5

11. Bergasa NV.“ Pruritus in Chronic Liver Disease : Mechanisme and

Treatment”, current Gastroenterology Report, vol 6, no 1, pp.10-16,2004

12. EASL Clinical Practice Guidelines : management of cholestasis liver disease.

J. Hepatol 2009; 51: 237-267

13. Namer B, Carr R, Johanek LM , Schemelz M, Handwerker HO, Ringkamp

M: Separate peripheral pathway for pruritus in man: J neurophysiol 2008:

100:2061-2069.

14. Dogra S, Jindal R. Cutaneus Manifestation of Common Liver Diseases.

Journal of Clinical Experimental hepatology. 2012;7:177-184.

15. Mayo MJ, Handem I, Saldana S, Jacobe H, getachew Y, Rush Aj : sertraline

as a first –line treatment for cholestatic pruritus. Hepatology. 2007;45:666-

674.

19

16. Khalaf R, Phen C, Wilsey M. Cholestasis beyond the Neonatal and Infancy

Periods. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. Vol 19. 2016;11:1-11

17. Andrew D, Craig AD. Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to

histamine: a central neural pathway for itch. Nat Neurosci 2001; 4(1): 72–7.

18. Lindor KD, Gershwin MF, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ

: Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50:291-308

19. Schmelz M. A neural pathway for itch. Nat Neurosci 2001;4(1): 9–10

20. Paus R, Schmelz M, Biro T, Steinhoff M: Frontiers in pruritus research :

sraching the brain for more effective itch therapy. J Clin Invest 2006;116

:1174-1186

21. Stander S, Bockenholt B, Schurmeyer- Horst F, Weisphaupt C, Heuft G,

et al. Treatment of chronic pruritus with the selective serotonin re-uptake

inhibitors paroxetine and fluvoxamine result of an open labeled ,two arm

proof of concept study, Acta Derm, Venereol. 2009;89(1): 45 -51

22. Rodrigues RV, Stull C, Yosipovicth G. Chronic Pruritus in the Eldery :

Pathophysiology, Diagnosis and Management. Drug Aging. 2015; 32:201-

215.

23. Yosipovitch G, Bernhard JD : Clinical Practice. Chronic Pruritus. N Engl J

Med 2013;368:1625-1634

24. Beuer U. Drug Insight : mechanism and sites of action of ursodeoxycholic

acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:318-328.

25. Patel T, Yosipovitch G. The Management of chronic pruritus in the

elderly. Skin Therapy let. 2010:15(8): 5-9.

26. Hofmann AF. Rifampicin and treatment of cholestasis pruritus. Gut 2002;

51(5): 756–7

27. Browning J, Combes B, Mayo MJ : Long –term efficacy of sertraline as a

treatment for cholestatic of sertraline as a treatment for cholestastic pruritus

in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gaastroenterol 2003;98:

2736-2741.

28. Mansour –Ghanaei F, Taheri A, Froutan H, Ghofrani H, Nasiri Toosi M,

Bagherzadeh AH, Farahvash MJ, Mirmomen S, Ebrahimi-Dariani N,

Farhangi E, Pourrasouli Z : Effect of oral naltrexone on pruritus in

cholestatic patient . World J Gastroenterol.2006;12:1125-1128.

29. Phan NQ, Berhard JD, Luger TA, Stander S, Antipruritic treatment with

systemic μ-opioid receptor antagonist : a review. J Am, Acad Dermatol.

2010;63 (4):680 -8.

30. Maintz L,Schulman ES, Maddrey WC. Effect of histamine and diamine

oxidase activities on pregnancy : a critical review. Hum Reprod Update

2008;14:485-495

20

31. Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J

Gastroenterol, 2009;15:2049-2066