Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
PSYKOFARMAKOLOGISK UPPDATERING 2019-20 TORD IVARSSON
FORSKER I, RKBU/NTNU TRONDHEIM, NORGE
BINDNINGAR/POTENTIELL JÄV
• Intet
NOMENKLATUR – KAN HA BETYDELSE FÖR FÖLJSAMHET AV LM-BEH.
• Antidepressiva till icke-deprimerade
• Antipsykotika till icke-psykotiska
patienter med irritabilitet eller SSRI-
resistent OCD
• MEN vid ADHD
• Stimulantia (lite bättre)
• Alfa-1 adrenerga agonister
(clonidin eller guanfacin)
AACAP (2019)
SOMATISK NOMENKLATUR
Neurovetenskap baserade begrepp
ger bättre diskussion vid förskrivning:
Mekanism för att uppnå
behandlingsmål:
primär mekanism,
augmentering med annan mekanism ..
AACAP (2019)
ARBETSGRUPP FÖR NOMENKLATUR
• Baseras på aktuellt kunnande
• Hjälpa psykofarmakologer att
göra goda informerade beslut när vi
designar stegen i behandling
• Ett system som inte
desinformerar patient och föräldrar
• Robust inför framtida vetenskap
och nya farmakologiska principer
• Mot en vetenskaplig hållning i vardagsarbetet
EN APP KAN HÄMTAS I APP STORE
NbN C&A = Children & Adolescents
Fin
ns
även för
andro
id
SÖKNING I NBN C&A
ANTIDEPRESSANT PHARMACOLOGY
Klickar du på t.ex.
amphetamine
kommer ytterligare
information fram om
läkemedelsnamn och
verkningar/
biverkningar liksom
om bakomliggande
neurobiologi
Generiska namn på
läkemedel som är
antidepressiva
ÅNGESTSYNDROM KLASSISKA: GAD, SAD, SOCANX
LÄKEMEDEL VID ÅNGESTSYNDROM
Dobson (2016) Placebo respons vid
ångestsyndrom
Jeff Strawn – RCTer, re-analys av
opublicerade studier, meta-analyser Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical
Psychiatry 80(1).
NÄTVERKS – META – ANALYS: STYRKOR
• Multiple interventions
• Many combinations of direct/indirect interactions
• To answer more relevant clinical questions
• To make treatment estimates for an entire
treatment network instead of scanning each
individual pair-wise comparison
• To give the "full picture“* to clinicians
• Gain precision by considering all available
evidence, not just (A vs. B comparisons)
• Potential to more explicitly "rank" treatments
using summary outputs
Bra beskrivning: https://guides.temple.edu/c.php?g=78618&p=4156609
NÄTVERKS – META – ANALYS: LIMITATIONS
Requires specialist statistical expertise and software
Assumes that all interventions included in the
"network" are equally applicable to all populations*
and contexts of the studies included.
May introduce study selection bias.
Ease of software may lead researchers to undertake
this type of review - may not be the most
appropriate study design for the research question.
Complex methodological approaches
Still an evolving method
https://guides.temple.edu/c.php?g=78618&p=4156609
NÄTVERKS – META - ANALYS
I en vanlig meta-analys är alla
jämförelser mellan EN typ av LM
och t.ex. PBO som sammanvägs till
en ES - visas i en ”forest-plot”
I en nätverks-meta-analys utgör alla
LMs jämförelse med PBO en grund
för att jämföra LM indirekt – i en
matematisk modell av alla
interventioners relation till en
(PBO) eller andra gemensamma
nämnare (PsykPBO, IMP.…)
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
Abbreviations:
ALP = alprazolam,
ATX = atomoxetine,
BUSP = buspirone,
CLOM = clomipramine,
CLON = clonazepam,
DULX = duloxetine,
FLVX = fluvoxamine,
FLX = fluoxetine,
GUAN = guanfacine,
IMIP = imipramine,
PAR = paroxetine,
PBO = placebo,
SERT = sertraline,
TCA = tricyclic,
VEN = venlafaxine.
NÄTVERKS – META - ANALYS ANALYSEN KAN OCKSÅ GRUPPERA
LÄKEMEDLEN EFTER
FARMAKOLOGISKA/DYNAMISKA PRINCIPER
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
MED BREDAST MÖJLIGA INKLUSION AV LÄKEMEDEL SOM STUDERATS I RCT + ÄVEN ”RÄDDAD” RCT (BUSPIRON)
• SSRI or SNRI or TCA or benzodiazepine or NRI or “serotonin
norepinephrine reuptake inhibitor” or “selective serotonin
reuptake inhibitor” or anxiolytic or pregabalin or gabapentin or
antidepressant or fluoxetine or venlafaxine or desvenlafaxine or
duloxetine or vortioxetine or vilazodone or buspirone or
sertraline or citalopram or escitalopram or fluvoxamine or
levomilnacipran or chlordiazepoxide or diazepam or lorazepam
or oxazepam or temazepam or clonazepam or pregabalin or
alprazolam or triazolam or midazolam or atomoxetine or
guanfacine or clomipramine or desipramine or doxepin or
nortriptyline or amoxapine or mirtazapine or paroxetine or
tricyclic or imipramine).”
• NOT hydroxyzine, bupropion, and second-generation
antipsychotics då RCT saknas
Included any anxiety
disorder: SAD, GAD and
SocAnx including
overanxious disorder,
school refusal
Not included
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
Alla RCT som
inkluderades:
Placebo är den
dominerande
jämförelsen
Fluoxetin har
jämförts med
både
clomipramin
och PBO
Alprazolam
med imipramin
och placebo
NÄTVERKS – META - ANALYS
BIAS VARIERAR STORT ÖVER RCT: FR.A. VISSA ÄLDRE STUDIER HAR HÖG RISK FÖR BIAS
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
NÄTVERKS – META – ANALYS: FOREST PLOTS FÖR LÄKEMEDELSGRUPPERNAS EFFEKTSTORLEK:
RESPONS (CGI ≤ 2) – 3 LM-GRP SLÅR PLACEBO -
- 2 AGONISTS (LOGOR: 1.7; 95% CRI: [0.3 TO 3.3]),
- SSRIS (LOGOR: 1.5; 95% CRI: [1.1 TO 2.0]),
- SNRIS (LOGOR: 0.9; 95% CRI: [0.5 TO 1.3]).
SSRIS > 5-HT1A AGONISTS (LOGOR: 1.2; 95% CRI: [0.6
TO 2.0]) OCH
SNRIS (LOGOR: 0.6; 95% CRI: [0.1 TO 1.3]).
5-HT1A AGONISTER, BENZO, OCH TCA HAR SVAG ES
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
NÄTVERKS – META – ANALYS: FOREST PLOTS FÖR LÄKEMEDELSGRUPPERNAS EFFEKTSTORLEK:
ÅNGESTSYMPTOM – FÖRBÄTTRING
SLÅR PBO: SSRI (M. DIFF: 5.2; CRI: [2.8 TO 8.8])
SSRI > 5-HT1A AGON. (M.DIFF.: 4.4; CRI: [0.2 TO 10.0])
LÄKEMEDELSBEHANDLING MED TCA, BENZO, 5-
HT1A AGONISTER, 2 AGONISTER FÖR ATT
MINSKA ÅNGESTSYMPTOM HAR INTE NÅGOT
STÖD
Dobson, E. T., et al. (2019) Journal of Clinical Psychiatry 80(1).
SSRI>SNRI VAD GÄLLER ES
• Doseringen
• avgörande
Strawn (2018) Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 57(4): 235-244 e232.
INDIVIDUELLA SSRI OCH SNRI I PARVISA JÄMFÖRELSER SINSEMELLAN OCH GENTEMOT TCA, BENZO, 5-HT1A/2 AGONISTER OCH PBO,
White: treatment response = logOR (95% CrI) with positive values indicating superiority of column header (Jfr SERT > PBO).
In gray: anxiety symptom improvement = relative difference (95% CrI) with negative values indicating superiority of column footer
(Jfr FLVX < PAR)
Individuella SSRI och SNRI i parvisa jämförelser sinsemellan och gentemot PBO, 5-HT1A-, och 2 AGONISTER
white: treatment response reported as logOR (95% CrI) with positive values indicating superiority of column header.
In gray: anxiety symptom improvement = relative difference (95% CrI) with negative values indicating superiority of column footer
Signifikant skillnad i Treatment Respons vs
PBO
1. Fluvoxamine (logOR: 2.1; 95% CrI:
[0.31 to 3.89]),
2. Sertraline (logOR: 1.8, 95% CrI: [0.8 to
3.9]), and
3. fluoxetine (logOR: 1.4, 95% CrI: [0.4 to
2.9]).
Effektivast var fluvoxamine och sämst
klomipramin
Parvisa jämförelser mellan läkemedel
Sertralin > buspirone (logOR: 1.5; 95%
CrI: [0.1 to 4.0]).
Individuella SSRI och SNRI i parvisa jämförelser sinsemellan och gentemot PBO, 5-HT1A-, och 2 AGONISTER
In white: treatment response reported as logOR (95% CrI) with positive values indicating superiority of column header.
In gray: anxiety symptom improvement = relative difference (95% CrI) with negative values indicating superiority of column footer
FLVX
FLX
PAR
SERT
ATX
DULX
VEN
ClOM
IMP
Benzo
Benzo
2ag
5HT1
PBO
Ångestsymptom och signifikant skillnad vs PBO
1. paroxetine (mean difference: 18.4; CrI: [4.1 to 32.4])
2. fluvoxamine (mean difference: 8.3; CrI: [2.5 to 14.3]).
Paroxetin visade signifikant skillnad vs annat läkemedel
1. clomipramine (mean difference: 24.2; CrI: [4.2 to 43.8]),
2. alprazolam (mean difference: 17.7; CrI: [0.3 to 34.8]),
3. buspirone (mean difference: 17.6; CrI: [2.9 to 32.2]),
4. atomoxetine (mean difference: 16.1; CrI: [0.9 to 31.2]),
5. venlafaxine (mean difference: 15.8, CrI: [1.2 to 30.4]),
6. fluoxetine (mean difference: 15.7, CrI: [0.5 to 30.4], and
7. duloxetine (mean difference: 15.6, CrI: [0.5 to 31.2]).
TOLERABILITET
• Alla orsaker till avbrott i LM-beh
• SSRI tolererades bäst
• TCA tolererades sämst
• Biverkningar som orsak till avbrott i LM-beh
• Parvisa jämförelser SNRIs bättre än:
• α2 agonists (sämst)
• benzodiazepines
• 5-HT1A agonists
• SSRIs (bäst)
PAROXETINE SIGNIFIKANT SÄMRE ÄN: SERTRALINE (LOGOR: 43.5, 95% CRI: [10.1 TO 96.0]), PLACEBO (LOGOR: 19.5, 95% CRI: [1.7 TO 60.4]) OCH DULOXETINE (LOGOR: 20.3, 95% CRI: [1.5 TO 67.7]). SERTRALIN BÄTTRE ÄN: GUANFACINE (LOGOR: 42.7, 95% CRI: [7.2 TO 102.4]), CLONAZEPAM (LOGOR: 41.0, 95% CRI: [7.0 TO 97.8]), DULOXETINE (LOGOR: 20.0, 95% CRI: [0.5 TO 65.1]), VENLAFAXINE (LOGOR: 21.5, 95% CRI: [1.6 TO 66.3]). PLACEBO (LOGOR: 19.79, 95% CRI: [0.5 TO 64.8]),
Treatment-emergent suicidality stat.sign:
SSRI=SNRI<
TCA
Treatment-emergent suicidality:
SNRIs were the most tolerable
while TCAs were the
least
Treatment-emergent suicidality
Enskilda läkemedel
Grupper av läkemedel
SLUTSATSER AV NÄTVERKSMETAANALYSEN: SSRI ÄR BÄST - VARFÖR?
• Serotonerga systemet mognar före
det noradrenerga
• Ångestens patofysiologi involverar
serotonerg dysfunktion snarare än
noradrenerg dysfunction
• Serotonin återupptagningsblock vid
en given dos har förutsägbar nivå
• SNRI serotonin åter-
upptagningsblockad vid en given dos I
B&U-åren är okänd
SSRI BIVERKNINGAR - VARFÖR ÄR AVHOPP STÖRRE VID SSRI ÄN SNRI ?
• Aktivering: en konstellation av psykiska
biverkningar som kommer under behandlingen:
irritabilitet, impulsivitet, hyperaktivitet, och
disinhibition – “pato-etiologiskt knuten till
serotonerg neurotransmission”
• SSRI-inducerad ökning i serotonin utsläpp
från enterokromaffina celler i tarmen:
• Ökad gastrointestinal motilitet ger gastrointestinala
biverkningar -> avbrott
• Sådana biverkningar är särskilt problematiska vid
ångestsyndrom
• Upp till ca 30% hade GI-symptom före behandling
• Vid ångestsyndrom rapporteras mer biverkningar än
övriga syndrom
Aktivering en vanlig psykiatrisk
biverkan vid SSRI-
behandling
Hur känner man igen
Aktivering ?
Data: re-analys av RUPP-studien vid ångestsyndrom (Walkup (2001) New England Journal of Medicine 344(17):
1279-1285)
Fluvoxamine: 10 av 22 (45%)
PBO: 1 av 23 (4%).
STRAWN (2019) AACAP
SSRI för med sig aktivering
men SNRI skiljer sig inte
från PBO vad gäller
aktivering
FARMAKOKINETIKEN AV ES/CITALOPRAM PÅVERKAR RISKEN FÖR AKTIVERING BASERAT PÅ TYPEN AV CYP2C19 ALLELER (N=263, DD/ANX)
Poor metabolizers (PMs): 2 ej fungerande alleler
Intermediate metabolizers (IMs): 1 ej fkt allel och 1
normalt eller högfungerande allel
Normal metabolizers (NM): 2 normal fungerande
alleler (∗1/∗1)
Rapid metabolizers (RMs): 1 normal och 1
högfungerande allel (∗1/∗17)
Ultra-rapid metabolizers (UM): 2 högfungerande
alleler (∗17/∗17)
Baserat på journaldata I öppenvård (Cincinnati) Aldrich (2019) Front Pharmacol 10: 99.
ÅTGÄRDER NÄR AKTIVERING UPPKOMMIT
• Uteslut medicinsk sjukdom
• Undersök förhållanden som kan påverka aktivering
• Diagnos/samsjuklighet (ADHD, maniska spt, tics/TS)
• Familjefaktorer som bibehåller ångest ex. familje-
ackomodation (överdriven anpassning till
ångestsjukdomen)
• Osynligt drogbruk
• Följsamheten till läkemedelsordinationen
• Sänk dosen SSRI
• Ev byte till annat SSRI eller till SNRI
• Addera individuell eller familjeterapi
• (överväga kort-tids BZD tillägg mot aktiveringen)
Strawn (2019) AACAP
Även: Luft, M. J., et al. (2018).
"Antidepressant-Induced Activation
in Children and Adolescents: Risk,
Recognition and Management." Curr
Probl Pediatr Adolesc Health Care
48(2): 50-62.
POSTER - STRAWN AACAP 2019
Escitalopram
• State of the art
RCT
• Alla hade GAD
men inte MDD –
ergo utfallet
beror på ANX-
effekt
• PARS = CY-
BOCS för ANX
VAD ÄR ESCITALOPRAM ?
• Hämtat från appen NbN C&A
• den verksamma delen av
citalopram (vänster-enantiomer) -
i koncentrerad form jfrt med
citalopram (L+R)
ESCITALOPRAM UTFALL I RCT VS PBO
• PARS vecka 8: (95% CI: -8.57 to -1.70, p=0.005)
• Respons (CGI-I ≤2) vecka 8 – LOCF - (95% CI:
0.95 to 0.578, p=0.0039)
• Escitalopram- (62%)
• PBO (24%)
Ingen skillnad i avbrott eller TE-suicidalitet
PARS poäng: escitalopram-behandling: Större
förbättring
VID:(Fig B) ≥1 long allele of the SLC6A4 (p<0.001)
VID:(Fig C) Intermediate 2C19 metabolizer
(p<0.016)
VID:(Fig D) G/G genotype (vs. A/G or A/A) i
HTR2A SNP (p=0.001)
• Escitalopram -8.65±1.31
• PBO -3.52±1.06
IN ADOLESCENTS WITH GAD,
• escitalopram is superior to placebo in reducing
anxiety and is well-tolerated.
• NB! Polymorphisms in pharmacodynamic and
pharmacokinetic genes predict treatment response
Dessutom…
Yngre svarade bättre än äldre
SSRI/SNRI BIVERKNINGAR GENERELLT JFRT M PLACEBO
SSRIs AE-related avbrott (RR 3.59, credible interval [CrI]
0.019–0.067, p = .0003),
• Aktivering (RR 2.39, CrI 0.048–0.125, p = .003),
• Sedation (RR 1.94, CrI 0.035–0.157, p = .002),
• Insomnia (RR 1.93, CrI 0.040–0.149, p = .001),
• Magont (RR 1.53, CrI 0.032–0.164, p = .005),
• Huvudvärk (RR 1.24, CrI 0.003–0.139, p = .04).
Aktivering: SSRI > SNRIs, RR 1.32, CrI 0.018–0.114, p =
.007).
Varken SSRI eller SNRIs var kopplade till suicidalitet
under behandlingen (TE)
18 trials (2,631 patients)
7 medications/16 SSRI o 4 SNRI
Bayesian hierarchical models som
analysmetod: sannolikheten för
post Tx AE givet de odds för AE
som förelåg före Tx (=PBO)
Mills, J. A. and J. R. Strawn "Antidepressant Tolerability in Pediatric Anxiety and Obsessive-Compulsive Disorders: A
Bayesian Hierarchical Modeling Meta-Analysis." Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry.
Mild-måttligt ångestsyndrom
Måttligt – svårt ångestsyndrom
Svårbehandlat ångestsyndrom
BEHANDLINGS-ALGORITM: KLASSISKA ÅNGESTSYNDROM (GAD,SAD & SOCANX)
KBT med exponering
Svag effekt
KBT m exp + SSRI
Svag effekt
Bas
behan
dlin
g
Svag effekt
(KBT) + augmentera SSRI
Svag effekt
KBT + byt SSRI
GAD: byt till SNRI
guanfacine
SSRI + ANL ? Svag effekt
SSRI + annat*
Kolla kvaliteten på
KBT – EXP MÅ vara
prövad seriöst
VID SAD och SocANX kan COMBO behövas
Svag effe
kt
Buspirone och vortioxetine mm. påverkar
algoritmen mkt marginellt*
Aldrig BZD eller anti-histamin
1. Sertralin
2. Fluvoxmine
3. Fluoxetine
4. (Escitalopram)
1. Venlafaxine
2. Duloxetine
SSRI + guanf.
DET FINNS INTE ETT RESPONS VID SAD, GAD & SOC-ANX
• Begränsad respons
• Genomsnittlig respons
• Snabb respons
Varför ?
• Farmakodynamik (SAD≠GAD ≠SocAnx,
samt individ. skillnad)
• Farmakokinetik (Individ. skillnad)
• Omgivande faktorer: exponeringstryck vs
stöd/försiktighet, fam.ack., familjedysfunktion
….
• Studierna: design, population,
metodod/procedur
Vid rapportering från en RCT av ett specifikt läkemedel
rapporteras ett ”genomsnittligt” svar på behandlingen
HUR LÅNG TID BÖR ETT SSRI PRÖVAS ? CAMS !
Distribution of response in children and
adolescents with anxiety disorders. Posterior
densities for the mean PARS score
PBO förbättring från vecka 4 -> 8 ( p = 0.071)
ingen förbättring vecka 8 ->12 ( p = 0.85)
CBT±SRT (Fig. B & C) hade statistiskt säkerställd
sannolikhet för respons över alla 12 veckor
Sertraline monoterap: signifikant sannolikhet för
ökad respons från baseline -> to vecka 4 ( p<
0.0001), och vecka 4 -> 8 ( p < 0.0004)
Liten förbättring från vecka 8 -> 12 ( p= 0.39)
VECKA: 12 8 4 baseline
Strawn (2017) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 27(6): 501-508.
NY ARTIKEL SOM BESKRIVER ”INHIBITORY LEARNING” VID KBT
• Viktigt att BUPs psykoterapeuter uppmärksammar
skiftet från ”Emotional Processing” teorin (Foa, 1986)
till inhibition learning
• Gammal/begränsad KBT utbildning?
• Har betydande implikationer för det praktiska arbetet
McGuire & Storch
Två framstående kliniker och
forskare inom KBT området
”FAMILJETERAPI” HAR TAGIT ETT VIKTIGT EMPIRISKT STEG – SPACE = KBT
JAACAP In Press
SPACE = CBT
• Supportive Parenting for Anxious
Childhood Emotions (SPACE) is a
parent-based treatment that
reduces accommodation of
childhood anxiety
• Jämför med annan aktiv
behandling – dvs individbaserad
KBT (lika effektiv oavsett om
föräldraintervention* ingår)
• Öst
PARS - the noninferiority margin was set at 6 points
SCARED C - the noninferiority margin was set at 11
SCARED P – the noninferiority margin was set at 13 points
OCD NY SR-META OCH NORDLOTS FOLLOW-UP
NY SR-META FÖR CBT VID OCD VS PLACEBO OCH ANNAN BEHANDLING
UHRE, (2019) JOURNAL OF THE
AMERICAN ACADEMY OF
CHILD AND ADOLESCENT
PSYCHIATRY.
Bias bedömd oklart hur –
Cochrane?
Pga psykoterapi var blindning svag
i alla studier
ALLA blev rödlagda sammanlagt
CBT/ERP GENTEMOT INGEN BEHANDLING
• Sammaslutsats som
(Skarphedinsson (2015)
• ES baserat på
väntelistkontroll ökar ES
• Pill/psykologisk PBO ger
trovärdig ES = 8.51
(minskning I CY-BOCS)
META-ANALYS AV KBT/ERP EFFEKT PÅ PATIENTENS FUNKTIONS-FÖRMÅGA
KBT/ERP JÄMFÖRT MED SSRI
• Annat utfall jämfört med Ivarsson (2015): KBT/ERP >
SRI
• Inkluderade Skarphedinsson (2015) – population?
• Exkluderade de Haan (1998) – ej SSRI, klomipramin
OCD -
• Nordic Long-Term OCD Treatment Study (NordLOTS)
• Stegvis behandlingsstudie där patienter med OCD (n=269) som inte svarade på KBT/ERP
(n=69) randomiserades i ett steg 2 till (n=50):
• KBT/ERP baserat på ny fallformulering/analys
• Sertralin + KBT-stöd av läkare
• Uppföljningar + boosters: 6 månader (sammanföll med steg 2 post-tx); 12 månader;
• Därefter FU vid 24 månader och 36 månader
Ingen skillnad i utfall
Melin, K., et al. (2019) Journal of
the American Academy of Child
and Adolescent Psychiatry (In
Press)
Hojgaard, D., et al. (2017) Journal
of the American Academy of
Child and Adolescent Psychiatry
56(11): 940-947 e941.
Melin, K., et al.
(2019) Journal of the
American Academy
of Child and
Adolescent
Psychiatry (In Press)
I samma nummer av
JAACAP handlade
ledaren om
NordLOTS FU och
betonade CBT/ERP
som första insats vid
OCD
Då ingen kontrollgrupp fanns i steg 1 eller under FU kan man inte helt utesluta att resultaten är ett uttryck för
normalförloppet. Osannolikt pga den svaga PBO effekten vid OCD (35% psyk PBO)
NordLOTS 3 år FU –
alla blir inte bra
Latent class analys av alla förlopp: 3
typer av förlopp:
ASR SCR LLR
Stp1I 1.4% 49% 29 %
LLR: tonåring*, mer undvikande*, mer
contamination/cleaning*, högre poäng
på COIS-C/-P, CBCL internalizing
symptoms, MFQP, and SCARED-P/-C.
*Insikt sämre än övriga grp ASR=147 SCR=63 LLR=59
Jensen (2019), JCPP
ASR
SCR
LLR
KOMBINATION AV FLUVOXAMIN OCH KLOMIPRAMIN – ETT SÄTT ATT AUGMENTERA FLVX
• FLVX inhiberar bildningen av desmetyl-
klomipramin på ett dosberoende sätt
• Mer än 100 mg FLVX krävs
• Man behöver mäta CMI/DCMI under
behandlingen pga stor variabilitet
• En patient nådde mättnad i CMI farmakokinetik
• CMI+FLVX tolererades väl
• Data om effekt saknas
IMPLIKATIONER AV NORDLOTS* OCH AKTUELLA SR-META FÖR BEHANDLINGSALGORITM
1. KBT (E/RP) oavsett OCD svårighetsgrad (CY-BOCS nivå räcker inte)
2. Addera SSRI (sertralin) då KBT ej ger effekt, tolereras eller kan utföras (motsv. setralin -
>200 mg/dygn, start low, go slow, but go) 23-26 timmar ½-liv via CYP2B6
3. Svag effekt av sertralin – byte till FLVX/(klomipramin)
4. Då KBT+SSRI ej ger god effekt kan augmentering av SSRI med ANL göras
1. (aripiprazol (1-5 mg i normala fall – vanligen låga doser – långsam nedbrytning 75
timmar/aktiv metabolit 94 timmar),; CYP3A4 and 2D6; oral lösning 1 mg/ml
2. Risperidone (0,5-1 mg) risk för hyperprolactemi och EPS
Beprövad erfarenhet: om samsjuklighet med ADHD – behandla med CS före ERP;
ge inte ångestlindrande eller sömnmedel vid KBT/ERP eller SSRI-insättning (ångeststegring)
TICS/TOURETTES SYNDROM INTE BARA TICS
DESIGN AV STUDIEN EN PASSANT, EVIDENS ÄVEN FÖR TIAPRIDE DETTA ÄR 5-LGR
• 603 barn med TS randomiserades I proportionerna
3:1:1 till 5-LG, tiapride eller placebo.
• Interventioner under 8 veckor
• 5-LG: 22.5 g (15g) dagligen * tre löst i hett vatten
• Tiapride: 400mg (200mg) dagligen (selektiv blockad av
D2 och D3 dopaminereceptorer
• placebo
• Var: 8 akademiska sjukhus i Kina
• Primärt utfallsmått: YGTSS (bedömning varje vecka)
PATIENTER INKLUSIONS-KRITERIER OCH EXKLUSION
• Children aged 5-18 years
• Primary Diagnosis of Tourette syndrome
• YGTSS Total Score >30
• “Excessive Subtype” based on traditional Chinese
medicine (ej “deficient subtype”) – at least 3 of the
following
• Hard and/or dry stools
• Yellow and/or burning urine
• Blood-shot eyes
• Bitter taste with or without bad odor in mouth
• Fever sensation on palm or soles
• Yellow and/or greasy tongue coated tongue with red body
• Wiry, slippery and/or rapid pulse
Finns labdata om att 5-LGr kam
motverka amphetaminutlöst
hyperaktivitet, aggression och
irritabilitet hos möss
Pilotstudier visar effekt på tics
UTFALL AV STUDIEN
• UTFALL YGTSS totalpoäng
• Tiapride NNT=4.1
• 5-LGr NNT=3.3
Effektstorlek relativt PBO
5-LG:r 0.55
Tiapride: 0.62
Likvärdiga effecter på
• YGTSS total poäng
• “impairment” poäng
BIVERKNINGAR 5-LG = PBO < TIAPRIDE
Inga signifikant skillnader mellan
5-LG och placebo
Tiapride innefattar ökad risk för
alla typer av biverkningar:
trötthet, sömnstörning och
yrsel
VAD KAN VI LÄRA AV DETTA?
• 5-LGr och tiapride (DA-blockerare) har likvärdigt
utfall I den största RCT som gjorts vid TS
• 5-LGr har biverkningar i samma grad som PBO
• Det behövs en studie i väst för att undersöka 5-LG
effect i en västerländsk grupp patienter med TS
• Högre andel med komorbid ADHD
• Tolereras 5-LG bland våra patienter ?
• Samma effect tan Traditionell kinesisk medicins
exklusionskriterium ?
Undrens tid är icke förbi ?
Många läkemedel kommer från
växtriket jfr digitalis, aktiv substans
Kan köpas från:
https://www.goldenneedleonline.com
/Fu-Ling-Granules-Box-of-40.html
CANNABINOIDER OCH TICS/TS PRELIMINÄRA FYND HOS VUXNA MED BEHANDLINGSRESISTENT TS
• 82% av patienter med tic som röker
marijuana rapporterar att tics förbättras
• Randomiserade, placebo-kontrollerade
studier har visat att THC (hallucinogen i
marijuana) minskar tic på kort och lång
sikt
• Möjlig mekanism: Cannabinoid-
receptorer (CB1) uttrycks I hög grad i
basala ganglierna och påverkar
dopaminets neurotransmission
Muller-Vahl KR et al. J Clin Psychiatry 2003;64:459-65
DRONABINOL
• Dronabinol, also known as Marinol and Syndros, is a trade name for a specific form of
tetrahydrocannabinol, sold as an appetite stimulant, antiemetic, and sleep apnea reliever. It is approved by
the FDA as safe and effective for HIV/AIDS-induced anorexia and chemotherapy-induced nausea and
vomiting only.
• The pharmaceutical formulation, an oily resin in capsules, is available by prescription in the US, Canada,
Germany, Australia and New Zealand. Possible exceptions for off label use may be in US states passing
laws reserving the right to differ from particular FDA regulations.[citation needed]
• Dronabinol is the principal psychoactive constituent enantiomer form, (−)-trans-Δ⁹-tetrahydrocannabinol,
found in cannabis.[5] Dronabinol does not include any other tetrahydrocannabinol (THC) isomers or any
cannabidiol.
https://en.wikipedia.org/wiki/Dronabinol
DRONABINOL + PALMITOETHYLAMIDE (PEA) VID TS – VUXNA ALLVARLIG BEHANDLINGSREFRAKTÄR TS
• PEA är en “lipid-messenger” som efterliknar många
endocannabinoid aktiviteter fast den inte binder sig till CB1-
receptorer – bidrar till en “entourage effect”
• Intervention: Dronabinol (10mg) + PEA (800mg) under 3
månader med möjlighet förlänga med 6-månader
• Dronabinol 2.5mg + 800mg PEA under 3 dagar
• Dronabinol 5mg + 800mg PEA under 4 dagar
• Dronabinol 10mg + 800mg PEA under 11 veckor
• Målsättning:
1. undersöka tolerabiliteten av kombinationsbehandlingen
2. Avgöra en optimal inriktning på en större RCT
3. Undersöka tecken på effekt/ineffektivitet
KRITERIER INKLUSION EXKLUSION
• Adult between 18-60 years of age
• Meet DSM-5 criteria for the diagnosis of
Tourette syndrome
• Significant current tic symptoms: YGTSS>21
• On stable psychiatric medication regimen for a
minimum of 4 weeks
• Accepted method of birth control
• Bipolär/psykotisk sjukdom, drogmissbruk,
störning I utvecklingen eller IQ<70
• Ändring (< 4 veckor) i läkemedel som påverkar
tic severity
• Ändring i psykoterapi för TS
• Positivt graviditetstest eller screening för droger
• Anamnes på cannabisberoende
• Betydande Medicinsk komorbiditet
• Överkänslighet för cannabinoid eller sesamolja
PATIENTERNA
• 16 vuxna med allvarlig behandlingsrefraktär
TS
• Ålder = 35.0±13.0 years (Range: 18-56 år)
• Allvarliga tics:
• Aktuell YGTSS total tic score = 38.1±8.6
(Range: 26-50)
• Värsta YGTSS total tic score = 45.4±5.5
(Range: 36-50)
• Varaktighet TS = 26.6±13.5 years
(Range: 6-50 years)
Tidigare behandling:
• Antipsychotics (n=16, 100%)
• Alpha-2 agonists (n=14, 88%)
• VMAT2 inhibitors (n=5, 31%)
• Benzodiazepines (n=12, 75%)
• Topiramate (n=8, 50%)
• Aktuell behandling: • Antipsychotics (n=7, 44%) • Alpha-2 agonists (n=4, 25%) • VMAT2 inhibitors (n=1, 6%) • Benzodiazepines (n=5, 31%)
THX-110: TOTAL TIC SCORE
Endpoint
*
**
*
* p<0.05 ** p<0.01
*
** **
**
**
SLUTSATSER AV CBD-STUDIEN
• Genomsnittlig förbättring över 12 veckor var 21% motsv. 8 YGTSS poäng och 38%
svarade (25% på YGTSS)
• 2 tidiga drop out: 1 pga dålig effekt och 1 pga sedation och sömnighet.
• 12/16 subjects som påbörjade behandling respektive 12/14 som genomförde
akutbehandlingen valde fortsätta kombinationsbehandlingen under den öppna fasen.
• Ingen signifikant effekt på komorbid ADHD, OCD, Depression eller ångestsymptom
• Knappast relevant för BUP men kan klarlägga patogenes och alternativa
psykofarmakologiska mekanismer
OCD more
Impairing
ADHD more
Impairing
tics
interference/pain
Tics
Treat OCD
then assess
Tic severity
Treat ADHD
then assess
Tic severity
Clonidine or
Guanfacine
Effective
Monitor Intolerable side effects
Inadequate benefit
2:nd line
aripiprazole
Tics och samsjuklighet Behandlingsalgoritm
1:st line
CBIT/HR
Monitor
3:rd line DA-Rec
blocking meds: risp,
halo, pimo. tiapride ..
ANL-Monitor
Coffey AACAP 2010, 2014, samt
PsyFarm 2019, modiferad
Ivarsson 2019-12-02
D1/D5/ecopipam, VMAT2/deutetrabenz.,
5HT3/ondansetron Asses efficacy/Monitor
Effective Ineffective or
Not tolerate HR
Intolerable
side effects
Inadequate
benefit
5-LGr ?
ANL/KLASS NL
• Doser
• Låga doser
• Långsam ändring av doser
• MÅL göra CBIT/HR möjlig
• Dos-reduktion i samverkan med CBIT
• Överväg utsättning efter top av TS spt i
tidig adolesc.
tiapride < 400 mg
PTSD
SR-META INKLUDERADE ÄVEN PTSD SSRI OCH SNRI INGICK INGEN SNRI-STUDIE VID PTSD
Locher (2017) JAMA Psychiatry 74(10): 1011-1020.
Egen sökning för senaste åren = 0 utfall
DRUG AND PLACEBO EFFECT SIZE BY DISORDER CATEGORY
• 10 veckor *2-blind RCT v PTSD
• sertraline (50-200 mg/dag)/PBO
• n = 131 patients RND
• sertraline (n = 67; female, 59.7%;
mean age, 10.8;
• placebo (n = 62; female, 61.3%;
mean age, 11.2;
• PBO-respons vid PTSD = DD
> ANX och >> OCD
Robb, A. S., et al. (2010). "Sertraline treatment of children and adolescents with posttraumatic stress disorder: a
double-blind, placebo-controlled trial." Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 20(6): 463-471.
PTSD - PSYKOFARMAKOLOGI
• Samma riktlinjer gäller:
1. tfKBT (prio 2)
2. EMDR och Psykodynamisk psykoterapi (prio 10)
3. SSRI (prio FoU)
4. Övriga läkemedel – alfaadrenerga agonister, beta-blockare (prio Icke göra)
nästa
TACK FÖR ER UPPMÄRKSAMHET UNDER MINA CA 15 ÅR I PSYKOFARMAKOLOGISK UPPDATERING !
DETTA ÄR MIN SISTA FÖRELÄSNING (HÄR I STOCKHOLM)
PENSIONERAR MIG FRÅN OCH MED 2020-2021