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Quali prospettive hanno aperto i farmaci “intelligenti” Quali prospettive hanno aperto i farmaci “intelligenti” nella terapia dei linfomi e dei mielomi?nella terapia dei linfomi e dei mielomi?
UF di EmatologiaUniversità degli Studi di Firenze
LA GESTIONE DELLE MALATTIE ONCOEMATOLOGICHE:DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE
Pistoia 29 Ottobre 2011
Prof. Alberto Bosi
CLASSIFICAZIONI dei LINFOMI
Classificazione Anni Criteri
Rappaport
Lukes & Collins
Working Formulation
REAL & WHO
‘60
‘70
‘80
‘90
morfologia
morfologia fenotipo
morfologia fenotipo clinica
morfologia fenotipo clinica genotipo
Frequenza dei sottotipi di LNH nell’adulto
Frequenza dei sottotipi di LNH nell’adulto
Armitage JO, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 2780-2795
Follicolare (22%)
Diffuso a grandicellule B (31%)
Linfocitico a piccole cellule (6%)
Mantellare (6%)
A cellule T periferiche (6%)
A cellule della zona marginale, MALT (5%)Altri sottotipi con frequenza <2% (9%)
A cellule B della zona marginale, nodale (1%)
Linfoplasmocitico (1%)
Linfomi compositi (12%)
Epidemiologia del LNHEpidemiologia del LNH
L’incidenza è aumentata rapidamente negli ultimi anni nel mondo occidentale
>51.000 nuovi casi/anno in Europa
Incidenza maggiore negli uomini rispetto alle donne
L’incidenza standardizzata per l’età è stata:
- Uomini 14,03 per 100.000
- Donne 9,19 per 100.000
Età media 65 anni
The increasing incidence of NHL during the second half of the 20th
century
0
2
4
6
8
10
1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
MenWomen
Denmark
Has the increase in NHL incidence stopped?
Sandin et al., 2006
Casi di linfoma diagnosticati dal 2005 ad oggi
ANNO TOTALE HODGKIN NON HODGKIN
2005 171 24 1472006 164 26 1382007 178 19 1592008 183 27 1562009 145 27 1182010 194 30 164
Etiology (Professional exposure)
Specific chromosomal alteration in the peripheral blood of pesticide applicators:• higher frequency of chromosomal breaks involving band 18q21 in men who applied only herbicides compared with controls;• higher frequency of rearrangements and breaks involving band 14q32 in men who applied herbicides, insetticides and fumigants, compared with controls
(Gary et al., Cancer Epidemiol Biomark Prev 1996)
t(14;18) positive NHL was associated with agricultural exposures: dieldrin, lindane, atrazine and fungicides.
(Schroeder et al., Epidemiology 2001)
Etiology (Professional exposure)
A review of 70 occupational cohort studies addressing the B cell cancer risk in 9 major industrial categories has suggested a pattern of B cell cancer elevations in the rubber and general chemical industries but no consisten patterns in petroleum production/distribution or petrochemical production.
(Bukowshy et al., J Toxicol Envirion Health 2003)
Future perspectives about family history of Hemopoietic malignancy and risk of lymphoma
• Positive association between family history of hemopoietic cancer and risk of malignant lymphoma.
• The increase of relative risk estimated to be about two-fold for both non Hodgkin and Hodgkin lymphomas.
• The particular genes that account for the increased genetic risk of lymphomas and other enviromental factors, with which they may interact, remain to be identified.
(Chang ET et al., JNCI 2005)
LNH ed Età
Un terzo dei casi di LNH si osserva in pz di età > 70 anni
LNH aggressivo mostra un picco di incidenza nel sottogruppo di pz di età > 60 anni
Nei prossimi 20-25 aa nei Paesi Occidentali è atteso un raddoppiamento di nuovi casi di LNH in pz di età > 65 aa
PRECURSOR B-CELL
GC
PLASMA CELL
PTLD
BL
PEL
AIDS-NHL
EBV
EBV
EBVHHV8
HLEBV
LYMPHNODE
NK
ATLL
HT
LV
1PTCL
EBV
Nasal
EB
V
PRECURSOR T-CELL
VIRUS ASSOCIATED LYMPHOID MALIGNANCIES
c-MYC
FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN
Fisiopatologiamolecolare
Patogenesi
PrognosiIdentificazione dinuove entita’ nosologiche
Monitoraggio
Diagnosi
MECCANISMI di LINFOMAGENESI
EZIOLOGIA PATOGENESI FENOTIPO
Attivazione diproto-oncogeni
Inattivazione di geni
onco-soppressori
proliferazione
apoptosi
differenziazione
?(90 %)
virus(5-10 %)
immunodeficit(1-5 %)
pesticidi(0.5-1 %)
FISIOPATOLOGIA MOLECOLARE dei LINFOMI NON-HODGKIN
Fisiopatologiamolecolare
Patogenesi
PrognosiIdentificazione dinuove entita’ nosologiche
Monitoraggio
Diagnosi
AGOASPIRATOLINFONODALE
• insufficiente per iniziare una chemioterapia antiblastica
• può alterare la architettura strutturale del linfonodo e rendere quindi problematica la diagnosi sulla successiva biopsia
• elevata percentuale di falsi negativi
• inadeguato ai fini della precisazione classificativa del linfoma
NO!!!!NO!!!!
frescoinclusione
Gene profiling
Tissue microarray
FISHCitogenetics
FlowCytometry
Molecular diagnosis
Histology
Biopsy Lymph node
Laboratory
Proteomics
Linfoma
Linfoadenopatie,splenomegalia
Sintomi/Segnid’organo
Organi linfoidi periferici
Organi non linfoidi
Sintomi sistemici(sintomi B)
Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne
Insufficienzamidollare
Rilascio dicitochine
Midollo osseo
MANIFESTAZIONI CLINICHE dei LINFOMI
La curva di sopravvivenza è diversa per i LNH indolenti ed aggressivi
La curva di sopravvivenza è diversa per i LNH indolenti ed aggressivi
0
25
50
75
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8
So
pra
vviv
enza
glo
bal
e (%
)
Anni
LNH indolente(es. Linfoma follicolare)
LNH aggressivo(es. Linfoma diffuso a grandi cellule B)
The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-3918
Ag
AgAc
Biologiamolecolare
Analisiimmunoistochimica
Esame clinico
Diagnosi
integrata
dei linfomiEsame microscopico
morfologico
Quando sospettare un linfoma ed avviare il paziente alla biopsia linfonodale?
• presenza di sintomi sistemici non altrimenti spiegabili
• linfoadenopatia persistente (oltre 4 settimane) di dimensioni > 1.5 cm, in assenza di cause locali o infettivologiche sistemiche
• incremento volumetrico di una o più linfoadenopatie nello spazio di poche settimane
• comparsa di nuove linfoadenopatie
• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH) non altrimenti spiegabile
• impegno mediastinico a Rx standard del torace
Immagine TAC di numerosi linfonodi ingranditi in sede addominale in corso di linfoma non HDG
Immagine TAC di imponente adenomegalia mediastinica in corso di linfoma linfoblastico T
Immagine TAC di adenomegalia mediastinica in corso di linfoma non Hdg follicolare
Effetti della ostruzione della cava superiore in linfoma non Hdg
Slargamento mediastinico in linfoma non Hdg T
Quando sospettare un linfoma in assenza di linfoadenopatie superficiali?
• presenza di sintomi sistemici (febbricola, sudorazioni notturne, calo ponderale, prurito) non altrimenti spiegabili
• alterazione dei parametri di laboratorio (anemia, linfocitosi, LDH, eosinofilia) non altrimenti spiegabile
• impegno mediastinico a Rx standard del torace
• Linfoadenopatie addominali visualizzate ad ecografia
ACCERTAMENTI DI LABORATORIO
• esame emocromocitometrico completo, con formula ed osservazione dello striscio al microscopio
• tests sierologici (HIV, EBV, CMV, toxoplasmosi)
non specificinon specifici
• VES
• LDH
• ß2-microglobulinemia
• Elettroforesi proteine -> IF se picco monoclonale
• Dosaggio Ig
““specifici”specifici”
Esame obiettivo Ricerca dei sintomi B
Rx toracestandard
TC total body
Biopsia osteomidollare
STADIAZIONE dei LINFOMI (i)
Febbre
Calo ponderale> 10 %
Sudorazioni notturne
STADIAZIONE dei LINFOMI (ii)
A: assenza di sintomi sistemiciB: presenza di sintomi sistemici
LINFOMI INDOLENTI
•Predominante inibizione dell’apoptosi
•Bassa frazione proliferativa e lenta crescita
•Decorso indolente anche in assenza di terapia
•Difficilmente eradicabili con terapia
convenzionale
Linfoma follicolare
Linfomi MALT/marginali
Linfoma linfocitico/B-LLC
Linfoma linfoplasmocitoide
Trattamento attuale dei LNH indolentiTrattamento attuale dei LNH indolenti
• Watch and wait
• Radioterapia esterna
• Polichemioterapia
• Analoghi delle purine:
- Fludarabina fosfato
• Anticorpi monoclonali:
- Rituximab
Witzig TE, et al. J Clin Oncol 1999; 17 (12): 3793-3803Vose JM, Ann Oncol 1996; 7 (suppl 6): S13-S19
Zinzani PL, Semin Oncol 2005; 32 (1 suppl 1): S4-S10
LINFOMI AGGRESSIVI
•Predominante aumento della proliferazione cellulare
•Alta frazione proliferativa e rapida crescita
•Decorso tumultuoso in assenza di terapia
•Potenzialmente eradicabili con terapia convenzionale
Linfoma diffuso a grandi cellule
Linfoma di Burkitt
Linfoma mantellare
STORIA MOLECOLARE DEI LINFOMI
RESISTENZA
REMISSIONEPARZIALE
DIAGNOSI REMISSIONECLINICA
COMPLETA
terapia
REMISSIONEMOLECOLARE
MONITORAGGIO MOLECOLARE della MALATTIA MINIMA RESIDUA nei LINFOMI FOLLICOLARI
BCL-2 Ig
1
anni
00.1
0.30.2
0.90.80.70.6
0.40.5
0 12963
Dis
ease
-fre
e Su
rviv
al
BCL-2/Ig positivi
p = 0.00001
BCL-2/Ig negativi34
836
935
937
450
651
571
251
451
099
499
8N Pos H 2
O
Stomacogastrite follicolare
TiroideTiroidite di Hashimoto
Ghiandola salivareSindrome di Sjögren
Cutetessuto linfoide associato alla mucosa: MALT (ACQUISITO)
MALT Nativo
IntestinoPlacche di Peyer
Polmone: polmonite
interstiziale linfocitaria
Initial primary non-GI MALT lymphoma locations
Factors associated with acquired MALT
• Helicobacter pylori
• Helicobacter Heilmanii
• Chronic infection / inflammation
• Borrelia Burgdorferi
• Chlamydia psittaci
• Autoimmune conditions:
Sjögren’s Syndrome
Hashimoto’s Thyroiditis
Etiopathogenesis
Inflammation
Organization of lymphoid tissue
t(11;18) +
H. pylori (stomach)Autoimmune process (Sjogren - parotid; Hashimoto’s - thyroid)?Self-antigens (other parts of the body)
Antigenic stimulus
t(11;18) -
Extranodal Marginal Zone LymphomaMALT Lymphoma
Immunophenotype• Positive for: CD20, CD79a, bcl-2 protein CD43 CD23, CD35 in frozen tissues IgM, less often IgA or IgG • Negative for: CD5 CD10 and bcl-6 cyclin D1
GASTRIC LYMPHOMA
EUS image of thickened second layer (arrowhead) and a hypoechoic mass in the second to third layers (arrows).
Endoscopic view of the greater curvature of the gastric body showing a polypoid nodule surrounded by diffuse granular mucosa with an indefinite margin.
Espressione del CD20 nello sviluppo delle cellule B
Espressione del CD20 nello sviluppo delle cellule B
Cellula staminale
pluripotente
Cellula staminale linfoide
Cellula pre-B
Cellula B Cellula B attivata
Plasma cellula
Midollo Osseo Sangue, linfa
CD20
• ““Magic Bullet” (Paul Erlich, 1908)Magic Bullet” (Paul Erlich, 1908)• Anni ’80: la ricerca sugli anticorpi monoclonali Anni ’80: la ricerca sugli anticorpi monoclonali
ad uso terapeutico oncologico si impone come ad uso terapeutico oncologico si impone come “hot issue”“hot issue”
• 1997: Il Rituximab, anticorpo chimerico umano-1997: Il Rituximab, anticorpo chimerico umano-murino anti CD20 è il primo di questi farmaci murino anti CD20 è il primo di questi farmaci ad essere approvato dalla FDA ad essere approvato dalla FDA
• Nell’arco di un decennio il Rituximab ha Nell’arco di un decennio il Rituximab ha rivoluzionato il trattamento e l’outcome di molte rivoluzionato il trattamento e l’outcome di molte neoplasie linfoidi B.neoplasie linfoidi B.
CD20
Drug
CD20
C
murinomurino
chimericochimerico
umanizzatumanizzatoo
umanoumano coniugatconiugatoo
bi-bi-specificospecifico
Il CD20 è il bersaglio ideale per la immunoterapia e la radioimmunoterapia
Il CD20 è il bersaglio ideale per la immunoterapia e la radioimmunoterapia
• Antigene CD20:
- Bersaglio comprovato per i linfomi
- Espresso solo dalla linea cellulare B
- Non entra nel circolo sanguigno
- Non è modulato dal legame con l’anticorpo
90Y
Cellula B maligna
AntigeneCD20
IbritumomabTiuxetano
Zevalin®
Linfomi MALT della congiuntiva e dell’orbita.
• CRIOTERAPIA
• INTERFERONE
• IMMUNOTERAPIA
•
• MONOCHEMIOTERAPIA
• IMMUNOCHEMIOTERAPIA
MegaCHOEP and Rituximab
Glass et al. EBMT 2006
EFS
with Rituximab
without Rituximab
6543210
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
p=0.013
Time (years)
n=64
n=29
n=93DLBCL
MoAb Phase Efficacy
Ofatumumab
I/IIDose (ORR): 300 mg (63%), 500 mg (33%),
700 mg (20%), 1000 mg (50%)
IIORR: 11%, 6-mo PFS in 116 patients with
rituximab-refractory FL
Veltuzumab I/II
IV administration: ORR: 44%; CR: 27%
DOR in patients with FL: 19.7 mos
Subcutaneous administration: ORR: 53%
CR: 20% in patients with indolent NHL
Ocrelizumab I/II ORR: 38%; PFS: 11.4 mos in patients with FL
GA101 IILow dose (400 mg; n = 18): 17% ORR
High dose (1600/800 mg; n = 22): 55% ORR
Novel Anti-CD20 MoAbs for Relapsed/Refractory Indolent NHL
• Alternative monoclonal antibodies are under development to– Target distinct CD20 epitopes or non-CD20, B-cell surface markers
– Kill lymphoma cells through antibody-dependent cytotoxicity or complement-mediated cytotoxicity
• Potential therapeutic advantages to novel antibodies– Overcome intrinsic resistance to rituximab or other agents
– Additive or synergistic effects when combined with other antibodies or therapeutic agents
Target Monoclonal Antibody
CD20 Ofatumumab, IMMU-106, ocrelizumab, GA101, AME-133v, PRO 131921
CD22 Epratuzumab, inotuzumab ozogamicin
Leonard JP, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:259-264.Teeling JL, et al. Blood. 2004;104:1793-1800.
Novel Antibody-Based Therapies for FL
MIELOMA MULTIPLO . STORIA NATURALE
Malattia neoplastica delle plasmacellulerappresenta l’1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche.Incidenza Annuale 4 X 100.000
Età media alla diagnosi :66 anni ( 20-92)10% 40aa2% < 30 aaSopravivenza a 5 anni 31%
10 anni 10% 20 anni 4%
MM 2003-2010 Ematologia Firenze
Nuove diagnosi
0102030405060708090
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
anno
Myeloma bone pathology
• Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta
• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi
• Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti
• Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)
• Possibilità di sviluppo extra-osseo
PATOLOGIA SCHELETRICA
Pattern osteoliticoPattern osteolitico
• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia,
quadri misti• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di
almeno il 50%• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare
lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale
Pattern osteoporoticoPattern osteoporotico
RX SCHELETRO
Principi di trattamento
• No evidenza che un trattamento precoce allunghi la sopravvivenza
• Il trattamento deve essere iniziato per malattia sintomatica (CRAB)
• È importante la terapia di supporto– Adeguata idratazione
– Trattare le infezioni prontamente
– Bifosfonati reducono le complicanze scheletriche
– anemia risponde ad eritropoeitina
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Quando iniziare la terapia?
• La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo
• La terapia è modellata in base all’età• Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a
dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare
• Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Progress in the treatment of MM over the past 40 years
Melphalan From 1980sMyeloablation +
ASCT
2000sTandem
ASCT
1999 First report on
thalidomide
1962 Prednisone +
melphalan
Lenalidomide 2008; Bortezomib
2009 first line >65yrs
1990s Supportive care March/April 2005 Bortezomib
approved for second-line
in USA & Europe
1986 First report on ALLO HSCT
Mieloma MultiploTrapianti Allogenici (n=876)
2000-2008
65
81
115
128 129
10394 92
78
0
20
40
60
80
100
120
140
N°
trap
ian
ti
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Anno trapianto
Allo-BMT
Età < 50 a. (TRM !) TRM: 40% –> 30%
Donatori HLA-comp.: 5-10% Probabilità di RC: 60%
RFS: 45-50%a 5 a. Graft-vs-M (linfociti T e NK)
Fattori favorevoli: 1 sola linea di terapia precedenteStadio I (D-S) sesso femminileß2m bassa
Indicazioni: alterazioni del cr. 13 (doppio ABMT inefficace), cr 17p rec./PD dopo ABMT
Nuovi Farmaci in MM
• Talidomide
• Bortezomib
• Lenalidomide
• Pomalidomide
• Inibitori di istonedeacetilasi: LBH 589
• Inibitori degli Chaperoni: Tanespemicina
I nuovi farmaci hanno bersagli mirati
• plasmacellula mielomatosa
• cellule stromali
• cellule endoteliali
• citochine e fattori di crescita
• Signalling pathways
Richardson, P. et al. J Clin Oncol; 22:3212-3214 2004
Meccanismi di azione della Meccanismi di azione della Talidomide e dei suoi analoghiTalidomide e dei suoi analoghi
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 5 10 15 20 25 30 35
p<0,001
MesiMesi
Pro
po
rzio
ne
Pro
po
rzio
ne
Durata della RemissioneDurata della RemissioneMPT versus MPMPT versus MP
MPT
MP
MPT
• Sola terapia orale
• Nessun limite di età
Risposte Complete aumentate Risposte Complete aumentate
dal 5% al 30%dal 5% al 30%
Remissione prolungata Remissione prolungata da 18 a 30 mesida 18 a 30 mesi
Sopravvivenza globaleSopravvivenza globale
????
Il meccanismo di azione della lenalidomide rimane scarsamente compreso
La lenalidomide permette la formazione di sinapsi immunologiche da parte di linfociti T soppressi sia nella LLC che
nel linfoma follicolare
Antiangiogenetico, microambiente, antiproliferativo diretto, NK, e T-regs
List AF. N Engl J Med. 2007;357:2183-2186. Ramsay AG, et al, J Clin Invest. 2008;118:2427-2437.
Lenalidomide
Ciechanover A, et al. Cell. 1984;37:57-66. Yewdell JW, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:952-961.
1. Degradazione di proteine anomale
Proteine non assemblate/mutate/mal ripiegate
Maggior concentrazione nelle cellule neoplastiche
2. Riciclo di proteine a breve emivita
30% delle proteine ha emivita < 10 minuti
Coinvolto nel ciclo cellulare/sopravvivenza/crescita/differenzazione/riparazione del DNA
3. Ruolo nella processazione antigenica/immunoproteosomi
3 distinte subunita’ catalitiche inducibili (IFN /TNF) 1i, 2i and 3i
Genera peptidi di classe I
30000 proteosomi/cell - 0.5 to 2 x 106 proteine/min - rinnovato al giorno il 5% delle proteine!
Proteina
26S Proteosoma
Amino acidiUbiquitinaE1, E2, E3
ADP
ATP ATP
UbUbUb
UbUb Ub
Ub
UbUbUb
Inibitori della via di ubiquitinazione proteosomica
Improving Survival at 2 Years
50%
60%
70%
80%
90%
100%
VMP, Rd, MPR, etc.
Thal/Dex or VAD + SCTMPT
MP
The Role of Bortezomib, Thalidomide and Lenalidomide
in the Management of Multiple Myeloma: An Overview of Clinical and Economic
Information
Messori, Andrea; Maratea, Dario; Nozzoli, Chiara; Bosi, Alberto
Pharmacoeconomics.,
POST AUTHOR CORRECTIONS, 19 February 2011
Bartolozzi B, Nozzoli C, Pandolfo C, Antonioli E, Guizzardi G, Morichi R, Bosi A.
Trapianto
Talidomide
Velcade
Mieloma Multiplo
RevlimidRevlimid