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Quelle an(biothérapie en première inten(on dans l’infec(on urinaire?
M Bouskraoui I Ait Sab
Pourquoi s’intéresser à l’infec(on urinaire ?
Ø Bactériémies 23% < 2 mois Ø Cicatrices plus fréquentes chez les jeunes. Traitement <4 jours par rapport au début des signes cliniques) réduit cicatrice. Ø Un délai de 24 heures ne semble pas augmenter ce risque. Ø Le traitement immédiat en cas de cerDtude du diagnosDc, de syndrome sepDque, d’uropathie connue, d’immunodépression, et chez le nourrisson de moins de 3 mois
Mais:
Même en 2014 diagnosDc d’infecDon urinaire en pédiatrie
reste un DEFIT • les conférences de consensus, les textes de
recommandaDons ???? Du fait de l’évoluDon des résistances bactériennes, les résultats des études cliniques et des méta-‐analyses ne peuvent servir de bases exclusives aux choix thérapeuDques.
• la discordance: peu de cerDtudes ECBU et la lourdeur des stratégies proposées
• l’intérêt de la bithérapie et de la voie parentérale iniDale est discuté ;
• l’efficacité modeste et la tolérance écologique des traitements anDbioDques prophylacDques pour la prévenDon des récidives, remeWent en cause l’intérêt même du dépistage des RVU de bas grade.
• Il a été démontré que … • Des IU et des Cicatrices rénales : sans RVU • Les IU chez les paDents avec un RVU : Pas de lésions rénales et de Cicatrices.
• 50 % des paDents avec cicatrices rénales : n’ont pas ou n’ont jamais eu de reflux.
• Il n’a pas été démontré clairement que … …les RVU prédisposent à l’IU ;;;;
Autres Facteurs déterminants dans le risque d’aWeinte Rénale: • Date du DiagnosDc et TT / début symptômes • Virulence Bactérie • Résistance aux ABT • Pression Intra vésicale • PrédisposiDon GénéDque et Anatomique
pe
Aucune différence cicatrices
Greece
les critères de choix de l’an9biothérapie ini9ale
• l’épidémiologie bactérienne présumée, • la sensibilité in vitro aux an7bio7ques des bactéries le plus souvent en
cause, • rapports pharmacociné7que/pharmacodynamique des molécules, • résultats des études cliniques contrôlées (peu) • cédriaxone et le céfotaxime • sensibilité moindre du céfixime par rapport aux C3G: -‐Dans l’étude Goldstein(Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000), souches
sensibles au céfixime 83% versus près de 99% pour les C3Gi -‐ l’absence d’AMM dans les pyélonéphrites + paramètres PK/PD modestes ! pas traitement iniDal • seul le céfixime retenu (le cefpodoxime-‐proxéDl; acDvité microbiologique
moindre sur les BGN) • Parmi les aminosides: gentamicine (3mg/kg/j) à privilégier
Trois principaux paramètres pharmacodynamiques "
CHOIX ATB
Règles de base pour l’optimisation du rythme d’administration des antibiotiques en fonction de leurs propriétés pharmacodynamiques!
aminosides
bétalactamines
• acDfs sur la bactérie isolée • éliminés par voie urinaire • concentraDon intarénale parenchymateuse et tubulaire
suffisante. • acDvité bactéricide au niveau rénal: concentraDons
d’anDbioDques 10 fois > CMI • la posologie = d’une infecDon systémique • Récidives, uropathies complexes, en hospitalier, en service
d’urologie infanDle: principalement les Klebsiella, les Enterobacfer, les Proteus autres que mirabilis, les Pseudomonas, Ies staphylocoques et streptocoques du groupe D: mulD résistance.
Les anDbioDques doivent être
• Les betalactamines, les aminosides et les sulfamides : bonne diffusion intra rénale et éliminaDon urinaire sous forme acDve.
• bêta-‐lactamines et cotrimoxazole, temps au-‐dessus de la CMI ≥ 40 à 50% du temps sur les 24 heures (T> CMI),
• les aminosides, quoDent inhibiteur (rapport concentraDon au pic / CMI) > 10 (QI), • Les aminosides: concentraDon intraparenchymateuse supérieure à la
concentraDon sérique. dose unique par jour est simple pas d’émergence de bactéries avec des ß-‐ lactamases à spectre élargies comme le sont les C3G. Un relai oral rapide après 48 à 72 h permet d’éviter la néphro-‐ et
l’ototoxicité et le phénomène de résistance adaptaDve observé dans les traitements longs.
• les quinolones, QI > 10 et rapport aire sous la courbe / CMI > 100
J Clin Microbiol 2012;50
An(biothérapie de l’infec(on urinaire chez l'enfant
Pourquoi l’an(bio(que de 1ère inten(on d'une pyélonéphrite aiguë est une C3G injectable ?
Correla(on between the cumula(ve (3 days treatment BID) TMIC for five b-‐lactam an(bio(cs and the effect measured as colony counts (log scale) in urine in the ascending UTI model
in mice.
InternaDonal Journal of AnDmicrobial Agents 19 (2002) 546/553
Efflux
Modification de la cible
Imperméabilité membranaire
bétalactamines Bétalactamines, aminosides
quinolones
TMP/SMX
Synergie + Produc(on de BLSE
!!carbapénèmes, en présence de BLSE, favorise émergence d'autres enzymes, les métallo-‐bêtalactamases qui hydrolysent les carbapénèmes .
Quelle voie : IV ou orale ? Revue de trois études prospec(ves comparant le PO d’emblée versus
IV ini(ale suivi d’un PO
Hoberman USA Pediatrics 1999
⇒ 306 enfants âgés de 1 à 24 mois; ⇒ Céfixime oral pendant 14 jours, versus Cefotaxime IV pendant 3 jours suivi de Céfixime oral pendant 11 jours; ⇒ Pas de différence sur la durée de la fièvre et l’incidence de cicatrices rénales.
Mon(ni Italie BMJ 2007
⇒ 502 enfants âgés de 1 mois à 6 ans; ⇒ Clavulin oral pendant 10 jours, suivi de Cemriaxone IV pendant 3 jours, suivi de Clavulin oral pendant 7 jours; ⇒ Pas de différence sur l’incidence des cicatrices rénales 12 mois plus tard.
Neuhaus Suisse Eur. J Pédiat 2008
⇒ 365 enfants de 6 mois à 16 ans; ⇒ Cemibuten oral pendant 14 jours, versus Cemriaxone IV pendant 3 jours, suivi de Cemibuten oral pendant 11 jours; ⇒ Pas de différence sur l’incidence des cicatrices rénales, avec ou sans RVU.
COCHRANE : AnDbioDcs for acute pyelonephriDs in children (Review) hodson
1. Essais : "a. Etudes de moyenne puissance, avec de petits effectifs et de
nombreux critères de jugement différents, rendant l’interprétation délicate des résultats "
b. Définition problématique de l’infection urinaire«sévère»"
2. Certains consensus récents : "a. Antibiothérapie orale initiale en cas de PNA cliniquement non
sévère, "b. Sauf pour l’enfant < 3 mois ou en cas de facteurs de risque
associés "1. Archives de pédiatrie 15 (2008) 1375–1377"2. Cochrane Database Syst Rev 2007"
Quels arguments pour l’an(biothérapie orale ini(ale ?
1. Différencier les PNA « surdiagnostiquées » des «authentiques » PNA !
2. Intérêt de la procalcitonine ?!
3. Utilisation en première intention du céfixime :!
– Pour le patient : moindre réponse avec le risque
cicatriciel !
– Pour la communauté : diminution de la sensibilité
de l’E coli! 1. Archives de pédiatrie 15 (2008) 1375–1377. "2. Cochrane DatabaseSyst Rev 2007 "3. An Pediatr 2007;5:517–25."4. BMJ 2007;335:395–7."
Pourquoi une an(biothérapie injectable ini(ale?
G
CONCLUSIONS: Treatment failure for generally healthy young infants hospitalized with UTIs is uncommon and is not associated with the
duraDon of intravenous anDbioDc treatment. TreaDng more infants with short courses of intravenous anDbioDc therapy might decrease resource use without affecDng readmission rates.
Pediatrics 2010;126:196–203 & méta-‐analyse 4 études, des traitements (3 à 4 jours) IV, suivis d’un relais oraL résultats comparables aux traitements longs (7 à 14 jours) par voie parentérale, en ce qui concerne l’évoluDon clinique et bactériologique. prévalence de cicatrices (scinDgraphies 3 à 6 mois) pas significaDvement différente . Benador 2001 Bloomfield2005 Graig 2004
Benador 2001 Bloomfield2005 Graig 2004
• Traitement de relais par voie orale (après l’obten7on de l’an7biogramme)
• Il apparaît tentant, lorsque la souche isolée est sensible à l’amoxicilline, à l’associaDon amoxicilline-‐acide clavulanique ou au cotrimoxazole, de prescrire une anDbiothérapie à spectre moins large
• Les molécules administrables par voie orale qui sont à recommander si la souche isolée est sensible sont donc le céfixime ou le cotrimoxazole, voire la ciprofloxacine dans certains cas parDculiers
Mono ou bithérapie? & Pas d'arguments objectifs: pas d’étude de méthodologie correcte publiée
concernant les associaDons d’anDbioDque. "& Association de deux ATB : "
Spectre plus large"Bactéricidie plus rapide"Limitation de l'émergence de mutants résistants"L’associaDon des aminosides au co-‐amoxiclav ou aux céphalosporines de première
généraDon n’est plus jusDfiée. ""
& En revanche, existence d’un consensus sur la nécessité d'une bithérapie prolongée dans :"
= PNA accompagnées de signes de gravité"= PNA sur uropathie"= Jeune âge ""
& Association à un aminoside: Effet post-antibiotique prolongé + Moins néphrotoxique et moins ototoxique"
& Si résistance aux autres familles d’anDbioDques: ciprofloxacine(AMM ado)""
Pyélonéphrite aigue Cys(te
C3G-‐ aminoside IV X 14j si hémoculture négaDve
NNE <3 mois > 3mois
C3G-‐aminoside IV×2-‐4j relais per os durée totale 10-‐14j
C3G IV×2-‐4j relais per os durée totale 10-‐14j *
Cotrimoxazole par VO ×3-‐5j **
ANTIBIOTHÉRAPIE DE PREMIÈRE INTENTION
*l’associaDon à un aminoside est restreinte aux cas d’immunodépression,d’uropathie malformaDve ou de Sd sepDque **le céfixime est réservé aux cas de résistance,d’intolérance ou de contre-‐indicaDons -‐Le cotrimoxazole est contre-‐indiqué chez les enfants âgées de moins d’un mois. -‐ aminoside en monothérapie en cas d’allergie aux beta-‐lactamines si la foncDon rénale est normale
• BaccheWa et Cochat 2008 : 23 essais thérapeuDques randomises des pyélonéphrites ( 15 jours à 16 ans, n = 3295) PO d’emblée ou voie parentérale 3 jours avec un relais oral de 10 jours: aucune différence en termes de durée de la fièvre.
• Deux etude(306 et 387 enfants ) PO (cefixime, amoxicilline-‐acide clavulanique) a un traitement parentéral (cedriaxone) de 3 jours ,relais oral
• (cefixime, amoxicilline-‐acide clavulanique) X 10 a 14 jours: pas difference en termes de cicatrice rénale recul de 6 à 12 mois. Conclusion: logique de respecter les recommandaDons de l’Afssaps et d’insDtuer d’emblée un traitement parentéral.
Arch Pediatr 2008;15:137. Cochrane Database Sys Rev 2007.
• Age • Vomissements et DHA • Anomalies connues des V.U • FoncDon rénale anormale • Co-‐morbidité • Sepsis ou mauvais état général • Risque de compliance • Impossibilité d'organiser un suivi en externe
Qui hospitaliser?
ECBU inutile sous traitement et à l’arrêt sauf si : !
- évolution clinique non satisfaisante !
- bactérie résistante au traitement initial!
!
ECBU de contrôle?
Positive repeat urine cultures after 2 days of antibiotics are exceedingly rare. Elimination of mandatory “proof-of-bacteriologic-cure” benchmarks before hospital discharge is supported by this study.!
Pediatrics 2007;119;e325-e329!
Entérobactéries Escherichia coli
Entérocoques Klebsiella
1. Quelle épidémiologie bactérienne au Maroc ?
2. Quelle sensibilité aux ATB au Maroc ?
Infec(ons urinaires au CHU Casablanca ( 2mois – 14 ans) : 2007-‐2011 ( n= 3089)
Pourcentage de résistance aux an(bio(ques des souches d’E.coli isolées
75%61% 45%
80%72% 65% 65%
10%12%
21%
20% 22%16% 16%
K.pneumoniae
E.coli
Pourcentage d’isolement d’ E.coli et K.pneumoniae
Marrakech 2013: Ecoli 39%, klebs:21%
Infec(ons urinaires à BMR au CHU Casablanca 2009-‐2011 ( n= 202)
Pourcentage de la produc(on de BLSE chez E.coli et K. pneumoniae et de la résistance à l’Imipénème chez P. aeruginosas
PARI
Infec(ons urinaires à l’HME du CHU Marrakech 2010 –2012 ( n= 741)
K.pneumoniae
E.cloacae
Pourcentage de résistance aux an(bio(ques des isolats d’ E.coli
Marrakech 2013: AMX:91%,AMC:74% C3G:22%
Pourcentage de résistance aux an(bio(ques des isolats d’ E.coli
Marrakech 2013: genta:17% Cipro:12% cotrim:55%
2009-‐2010
2010-‐2012
Evolu(on de la résistance aux an(bio(ques sur 3 ans
CHU Marrakech
E COLI BLSE 2013: 22%
71%
6,00% 3,20%
1,60%
GERMES ISOLES AU MAROC étude na(onale sept2013-‐fev-‐2014
ECOLI
Klebsiella
Proteus
Pseudomonas
Enterobacter cloacae
2,4%
2,5% BLSE
Données 2011 de 13 centres 17 ème journées de pathologie infecDeuse pédiatrique
Fréquence des IU à BLSE en France
François Dubos Loïc de Pontual
Chandramohan L et al, AAC 2012
Quel anDbioDque?
• E.coli > 60% des cas
• Résistance à l’ampicilline > 60%
• Résistance à l’Amox-A-Clav > 50 %
• < 10% des Coli résistants aux C3G inject
• La sensibilité au Céfixime est extrapolée de celle des C3G injectables
• C3G injectables +++
Que proposer comme traitement en cas d’infecDon sévère à entérobactéries BLSE?
les pénèmes Trois ont AMM en pédiatrie : Meropénème >imipenème ertapénème à éviter
Archives de Pédiatrie 2012;19
Après contrôle synergie Etest si résistance cefixime+AMC: pénème
Faut il modifier nos protocoles pour les IU à E coli?
§ Non pour 2 raisons : !
§ % des E. coli BLSE < 10 % !
§ Ne pas augmenter les prescriptions de penèmes. !
§ Vérifier et bien lire l’antibiogramme !• Réduire prescripDon dans IRA hautes et basses de l’enfant des
céphalosporines orales # sélecDon diffusion des E. coli BLSE !§ Si les BLSE augmentent : substituer l’amikacine à la
gentamycine dans les protocoles ou un aminoside est indiqué. !
Archives de Pédiatrie 2012;19
