Qumica Cuntica Computacional.

Francisco Javier Gonzlez FernndezDepartamento de Qumica Orgnica e Inorgnica

Universidad de Oviedo

Universidad S. Pablo-CEU

CURSO DE DOCTORADO EN QUMICA MDICA Mayo 2011(Diseo de Frmacos)

QUMICA COMPUTACIONAL:CONCEPTO Y APLICACIONES

APLICACIN DE LOS ORDENADORES DIGITALES A LA RESOLUCIN DE PROBLEMAS QUMICOS.

Habitualmente, por Qumica Cuntica Computacional, se entiendeel uso de tcnicas dedicadas a tratar las dos primeras clases de problemas.

Se emplea a veces el trmino Modelizacin molecular.

Estructura,

Reactividad,

Elaboracin y evaluacin de rutas sintticas,

Gestin de la informacin qumica general.

MTODOS TERICOS DE ESTUDIO DE LA ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS MOLCULAS

MECNICA MOLECULAR

Modelo clsico (basado en las leyes de Newton)

MOLCULA: Conjunto de N tomos, con masas mi, acoplados por un conjunto de resortes, caracterizados por una constante elstica (cte. de fuerza), ki, sujetos a la ley de Hooke

Modelo cuntico (basado en las leyes de la Mecnica Cuntica)

MOLCULA: Conjunto de ncleos y electrones, sometidos a la interaccin electromagntica, y cuya dinmica est descrita por la ecuacin de Schrdinger

QUMICA CUNTICA

INTRODUCCIN A LA QUMICA CUNTICA:FUNDAMENTOS Y MTODOS

La mecnica cuntica es la teora bsica de la fsica, y, por tanto, de la qumica y la biologa. (Heisenberg, Schrdinger, Born, Jordan, Pauli,

Dirac, (1926-1928)

MECNICA CUNTICA

( )tqqq n ,,...,, 21

Cualquier sistema fsico est completamente descrito por una funcin (llamada funcin de onda o vector de estado),

que depende de las coordenadas generalizadas y del tiempo.

PRINCIPIO DE INCERTIDUMBRE DE HEISENBERG

El producto de las incertidumbres en la posicin q, y el momento p de una partcula, es del orden de la constante de Planck, h:

q p h (h = 6.6 10-34 J s)

MECNICA CUNTICA

( ) 1,,...,, 221 = tqqqd n

Segn el Postulado de Born, la Probabilidad de que un sistema dado se encuentre en un estado caracterizado por las variables

{q1.qn} viene dada por la integral:

LA ECUACIN DE SCHRDINGER

QUIN DETERMINA LA EVOLUCIN ESPACIO-TEMPORAL DE LA FUNCIN DE ONDA?

LA ECUACIN DE SCHRDINGER DEPENDIENTE DEL TIEMPO

( ) ( )t

tq

itqH ii

=

,,

h

pi2h

=h

Venerga potencial,

Tenerga cintica,

es el operador hamiltoniano, que incluye TODAS las interacciones fsicas presentes en el sistema

+= VTH

LA ECUACIN DE SCHRDINGER INDEPENDIENTE DEL TIEMPO

( ) ( ) )(,,...,, 21 tqtqqq n =

se tiene la ecuacin de Schrdinger independiente del tiempo:

En la descripcin terica, mediante la mecnica cuntica, de problemasqumicos, incluyendo el tratamiento de la reactividad qumica, se hace

generalmente la aproximacin de estar trabajando con sistemas estacionarios, en los que el operador hamiltoniano no depende del tiempo.

En estas condiciones, y asumiendo que la funcin de onda del sistema se puedefactorizar en una parte espacial y en una parte con dependencia exclusivamentetemporal,

( ) ( )ii qEqH =

=h

iEtctet exp.)(

LA ECUACIN DE SCHRDINGER INDEPENDIENTE DEL TIEMPO

La ecuacin de Schrdinger independiente del tiempo slo se puede resolverde forma exacta en el caso de sistemas simples, p. ej., el tomo de hidrgeno.

En sistemas ms complejos, como los tomos polielectrnicos o las molculas esnecesario el empleo de APROXIMACIONES.

( ) ( )ii qEqH =

MTODOS APROXIMADOS.

TEOREMA VARIACIONAL:

Dado un sistema caracterizado por un operador hamiltoniano H (que supondremos no resoluble exactamente), y siendo una funcin normalizada cualquiera, perteneciente a la clase Q de funciones, se cumpleque la integral variacional E E0, siendo E0 el valor exacto del autovalor ms pequeo de H. De este modo, E esuna cota superior para la energa del sistema.

= HdE *( )

0;

=

i

iiqE

Valores ptimos

de:

{ }q y { }Energa y

Funcin de Onda

MTODOS APROXIMADOS.

EL MTODO DE PERTURBACIONES:

a) Se asume que se puede dividir el operador hamiltoniano en dos partes, una H0 (hamiltoniano sin perturbar) correspondiente a una ecuacin cuya solucin se conoce y V (hamiltoniano perturbado). Ambos operadoresse relacionan a travs de un parmetro que vara entre cero y uno: H = H0 + V.

b) La energa y la funcin de onda se escriben en series de potencias en ; la serie de potencias puede ser, en principio, tan extensa como queramos, aunque es habitual truncarla en el 2, 3 4 orden, como veremos en el

caso del mtodo de Mller-Plesset.c) Se relacionan los autovalores y autovectores del sistema perturbado con los del sistema sin perturbar

A diferencia de lo que ocurre con el mtodo variacional, aqu no hay ninguna garanta de que los valores de energa obtenidos en los diferentes rdenes de perturbaciones, convergan hacia el valor exacto.

MOLECULAS

-Las masas de los ncleos y de los electrones son muy diferentes (el protn tiene aprox. una masa

1836 veces superior a la del electrn)

-Las escalas de movimientos nucleares y electrnicos difieren tanto, que se puede considerar que los

ncleos permanecen fijos en cada ciclo de movimiento electrnico.

APROXIMACIN DE BORN-OPPENHEIMERAPROXIMACIN DE BORN-OPPENHEIMER

SE SEPARAN LOS GRADOS DE LIBERTAD ELECTRNICOS Y NUCLEARES,

y se resuelve una ecuacin puramente electrnica,

para una configuracin nuclear (GEOMETRA) dada.

APROXIMACIN DE BORN-OPPENHEIMER

( ) ( )ielelielel qEqH =

( ) ( ) ( )iiNNel qUqVH =+

',

La energa total ser entonces: U(rab) = Eel + VN,N

A Br

U(r)

r

Re

De

Molcula

APROXIMACIN DE HARTREE-FOCK

Basndose en ideas previas de Bohr, Hartree consider que un sistema atmico poda describirse

admitiendo que cada electrn se encuentra en un estado estacionario en el campo generado por el ncleo y los dems electrones.

Esta idea se conoce con el nombre de aproximacin del campo central.

El mtodo de Hartree-Fock ocupa una posicin central en el conjunto de mtodos de clculo en qumica cuntica.

Desde un punto de vista histrico el mtodo se origina con el desarrollo por Hartree hacia 1927 de un

mtodo aproximado para calcular las energas y configuraciones de tomos polielectrnicos.

Z

Y

X

electrn n

ncleo

electrones 1 a (n-1)

APROXIMACIN DE HARTREE-FOCK

Se establece que la funcin de onda ms simple 0 que permite describir el estado fundamental de un sistema de N electrones y que cumple el Principio de exclusin de Pauli es un determinante de

Slater, formado por las funciones (x), que se conocen como espnorbitales, puesto que son funciones que describen, tanto la distribucin espacial de los electrones como su espn.

( ) ( ) ( )111 .............. xxx kji

( ) ( ) ( )22 ..............2 xxx kji

( ) ( ) ( )333 .............. xxx kji ..........................................................................

( ) ( ) ( )NkNjNi xxx ..............

0 = (N!)1/2

stas funciones estn formadas por el producto de una parte espacial, que depende slo de las coordenadas espaciales del electrn (r), y por una parte espinorial () (),),),),

que depende de las coordenadas de espn, .

=

( ) ( ) rir

( ) ( ) rir

( )ki xr

ECUACIONES DE HARTREE-FOCK-ROOTHAAN-HALL

0000 MTODO VARIACIONAL

ECUACIONES DE HARTREE-FOCK: Ef =

( ) 0,,, =

SFc iECUACIONES DE ROOTHAAN-HALL:

APROXIMACIN DE ROOTHAN-HALL,

introduccin de funciones de base:

(generalmente funciones gaussianas: f=cte.h(x,y,z) exp(-r2)

(STO-3G, 3-21G, 6-31G*, 6-31+G*)

=i

iigc

MTODO SCF

Las ecuaciones de Hartree-Fock-Roothaan-Hall, se pueden poner en la forma

matricial, F C = S C e,

F es la matriz de Fock, S la matriz de solapamiento, C la matriz de los coeficientes,

e la matriz diagonal de la energa.

Dado que no conocemos la funcin de onda, que es necesaria para construir el operador de Fock, F, stas ecuaciones slo se

pueden resolver de forma iterativa.

SISTEMAS DE CAPA ABIERTA: La configuracin electrnica de determinados sistemas moleculares no puede ser descrita siempre en trminos de orbitales ocupados por un par de electrones. Existen situaciones en las que hay un exceso de electrones sobre los electrones , y cuya estructura

electrnica se denomina de capa abierta. Ejemplo de esta situacin son, por ejemplolos radicales libres, con un electrn extra, el estado triplete de un carbeno, con dos electrones extra, los

dirradicales, singletes o tripletes.El mtodo UHF, que es el ms empleado, asigna diferentes orbitales espaciales a los electrones y , por lo

que tendremos dos conjuntos de OM: {fia} y {fib}, con i=1, 2, , N

MTODO SCF

Geometra molecularFunciones de base, g

Energa de repulsin internuclearMatriz S

Coeficientes inicialesMatriz P

Matriz F

Solucin de la ecuacinF C = S C

C(i), (i)P

(i-1) - P(i) <

Convergencia SCF

SI

NO

Nueva P

EL EFECTO DE LA CORRELACIN ELECTRNICA

Hueco de Fermi

Hueco de Coulomb

Ecorr = Eex - EHF < 0

CLCULO DE LA CORRELACIN ELECTRNICA

MTODOS BSICOS

a) Interaccin de configuraciones:

b) Mtodos perturbativos

= (0) + (1) + 2 (2) + 3 (3) .

E = E(0) + E(1) + 2 E(2) + 3 E(3) + .

CI = aRR(=HF) + aSS + aDD + aTT + .

=

)0()0(

2)0()0(

(MP2) - Eni

ii

EE

V

E

Determinantede referencia R

Determinantemonoexcitado S1

Determinantemonoexitado S2

Determinantedoblementeexitado D1

Determinantedoblementeexitado D2

Determinantetriplementeexitado T1

H a = E a

EL MTODO DEL FUNCIONAL DE LA DENSIDAD ELECTRNICA

(DFT)

En molculas con un estado fundamental no degenerado, la energa molecular del

estado fundamental, la funcin de onda, y todas las dems propiedades

electrnicas, estn determinadas unvocamente por la densidad de probabilidad

electrnica del estado fundamental, 0(x,y,z).

Teorema de Hohenberg-Kohn (1964):

Se considera que la energa del estado fundamental E0 es un funcional de 0:E0=E[0].

ECUACIONES DE KHON-SHAM

Desde un punto de vista prctico, conviene introducir los llamados orbitales

de Kohn-Sham, iKS [que no son orbitales moleculares] y que estn

relacionados con la densidad electrnica en el modo siguiente: = |iKS|2

Se puede demostrar en el proceso de minimizacin variacional restringida

que los orbitales KS que minimizan la energa, han de cumplir la llamada

ecuacin de Kohn-Sham:

En un estado electrnico fundamental, de capa cerrada, los electrones

estn apareados en los orbitales de Kohn-Sham.

hiKS i

KS= eiKS i

KS

Kohn y Sham propusieron una particin del funcional total de la densidad electrnica de la forma

siguiente:

E[] = ET[] + EV[] + EJ[] + EXC[]

FUNCIONALES DE LA DENSIDAD ELECTRNICA

ET[]

EV[]

EJ[]

EXC[]

energa cintica de un electrn

energa potencial de interaccin electrn-ncleo

energa de repulsin interelectrnica

trmino de correlacin-intercambio

energa electrosttica clsicade una distribucin de carga elctrica

con densidad

Energa de intercambio asociada al requerimiento

de antisimetra de la funcin de onda.

Correlacin dinmica debida al movimiento de los electrones.

TIPOS DE FUNCIONALES DE LA DENSIDAD ELECTRNICA

No se conoce la forma exacta del funcional que verificara el teorema de Hohenberg-KhonDependiendo de la forma funcional explcita que se escoja para el funcional de correlacin e

intercambio, tendremos diferentes modelos.

Una descripcin lo ms exacta posible de un sistema molecular dado, se deben emplear funcionales del gradiente corregido, en los que se tiene en cuenta la variacin de la densidad

electrnica molecular con la posicin.

Por otra parte, en los ltimos aos se ha generalizado el uso de funcionales de correlacin e

intercambio hbridos en los que se combinan diferentes tipos de funcionales.

Un ejemplo de un funcional hbrido, ampliamente utilizado en la actualidad es el llamado funcional

Becke3-Lee-Yang-Parr, cuya expresin es:

EXCB3LYP=(1-a0-ai) Ei LSDA + a0Eiexacto + aiEiB88 + (1-ac)EcVWN + acEcLYP

En esta expresin hay funcionales derivados tericamente y parmetros de ajuste elegidos de forma

que se obtuviera un buen ajuste de los resultados a las energas de atomizacin obtenidas

experimentalmente.

MTODOS SEMIEMPRICOS

A) Mtodo de Hckel (1930), diseado para tratar la estructura electrnica de los hidrocarburos

conjugados. Es variacional, considera slo los electrones del sistema pi, y asume que no interaccionanentre ellos

B) Mtodo de Hckel extendido (Hoffmann, 1963), en el que se consideran tanto los electrones como los pi.

La filosofa bsica de los mtodos semiempricos es introducir aproximaciones y simplificaciones, a

travs de parmetros, que se ajustan haciendo uso de datos experimentales, a fin de reducir el tiempode clculo y el consumo de recursos computacionales

LA APROXIMACIN ZDO.La aproximacin ZDO (Zero-Differential Overlap) es la asuncin bsica de los mtodos

semiempricos modernos. Esta aproximacin consiste en hacer cero todos los productos de funciones

de base, con las mismas coordenadas electrnicas, cuando estn localizadas en diferentes tomos.

MTODOS CNDO, INDO, MINDO, AM1, PM3 Y SAM1

Aproximacin ZDO: Mtodo CNDO, usado bsicamente para el estudio de propiedadesespectroscpicas de molculas de gran tamao.

Aproximacin INDO: Desprecia todas las integrales bielectrnicas que no sean del tipo de lasintegrales de Coulomb.

En los distintos modelos semiempricos, las diferencias ms importantes entre si, estnrelacionadas con el problema de la resolucin de las integrales.

Hay varias alternativas empleadas:

las integrales que no desaparecen al aplicar la aproximacin,

se calculan explcitamente.

Alternativamente, esas integrales se igualan a parmetros a los que se les asignan valores derivados de datos experimentales atmicos.

las integrales restantes se parametrizanhaciendo uso de valores derivados del ajuste de

muchos datos moleculares (Hr, Hf ,)

Mtodos desarrollados por Michael Dewar:

MINDO/3 (1975)MNDOAM1

PM3 (este ltimo una pequea modificacin de AM1, usando un diferente conjunto de parmetros).

SAM1 (semi-ab initio AM1) en el que se pretende calcular de forma ab initio usando la bases STO-

3G un cierto nmero de integrales del mtodo

ESTRUCTURA MOLECULAR Y REACTIVIDAD QUMICA

La descripcin detallada y cuantitativa de una reaccin qumica requiere conocer:

a) Estructuras Moleculares de Reactivos, Productos, Estados de Transicin e Intermedios de reaccin.

b) Energas relativas de Reactivos y Productos: TERMODINAMICAc) Energas relativas de Reactivos, Productos, y Estados de Transicin: CINTICA

R [ET]#

P

La Teora de Estado de Transicin proporciona la conexin entre los aspectos cinticos y termodinmicos de una reaccin qumica y la Estructura Electrnica de las molculas.

SUPERFICIES DE ENERGA POTENCIAL

Aproximacin de Born-Oppenheimer: separaracin de los grados de libertad de los movimientos electrnicos y nucleares, de modo que la energa total de un sistema se obtiene

sumando la energa de repulsin nuclear a la energa electrnica obtenida en la solucin de la

ecuacin electrnica de Schrdinger en la situacin de ncleos fijos.

Repitiendo este clculo para diferentes posiciones de los ncleos se obtendr la energa potencial

del sistema para diferentes configuraciones nucleares, esto es, para diferentes geometras

moleculares.

Esto es lo que llamamos OPTIMIZACIN DE LA GEOMETRA MOLECULAR

Sistema de N ncleos, con coordenadas generalizadas qi. La posicin de estos ncleos queda definida por 3N coordenadas independientes.

La energa potencial del sistema es una funcin de 3N-6 (3N-5) variables independientes:E=E(q1, q2, q3,......,qn), n=3N-6 (3N-5)

Esta ecuacin, define la superficie de energa potencial, que para n>2 es una hipersuperficie.

ANLISIS DE LAS SUPERFICIES DE ENERGA POTENCIAL

______________________________________________________________________EJEMPLO: la reaccin Cl- + CH3F --------------> CH3Cl + F-, tiene N=6, y por tanto 3x(6)-5=13

variables independientes. Es decir, E=E(q1, q2, q3,...,q13), y el clculo de de la SEP, utilizando slo 10 valores de

cada variable independiente, implicara calcular 1013 puntos; asumiendo la utilizacin de computadores

ultrarrpidos que empleen 10-3 s para cada clculo, el tiempo total requerido sera de 109 s, aprox. 32 aos!

_______________________________________________________________________

Los diferentes puntos de una SEP se pueden calcular utilizando alguno de los mtodos tericos

mecnico-cunticos, ab initio, o semiempricos, disponibles. Sin embargo realizar una exploracin

completa, punto a punto, de una SEP es algo imposible desde un punto de vista prctico, salvo para un

sistema de pequeo tamao.

Afortunadamente, para analizar el mecanismo de una reaccin qumica no es necesario el conocimiento

completo de la SEP, sino que puede ser suficiente con obtener informacin relativa a ciertas regiones,

fundamentalmente las correspondientes a los puntos estacionarios o puntos crticos de la superficie de energa potencial.

PUNTOS CRTICOS DE LAS SUPERFICIES DE ENERGA POTENCIAL

Todo punto crtico de una superficie de energa potencial ha de cumplir que el gradiente de la funcin en ese punto se anule:

0,...,,21

=

=nq

E

q

E

q

EEgradr

La naturaleza de este punto crtico se determina calculando los valores propios de la matriz hessiana, H:

=

2

2

2

2

1

2

2

2

2

2

2

12

2

1

2

21

2

2

1

2

.......

......................................

.....................................

.........

........

nnn

n

n

q

E

qq

E

qq

E

qq

E

q

E

qq

E

qq

E

qq

E

q

E

H Diagonalizacin

Autovalores de H: i

> 0i

CONEXIN PUNTOS ESTACIONARIOS REACTIVIDAD QUMICA

autovalor positivo: Mnimo en el camino de reaccin

Un autovalor negativo yresto de autovalores, positivos

(punto de silla): Estado de transicin en el camino de

reaccin

autovalor positivo: Mnimo en el camino de reaccin

CH3MgBr +

O

H3C

H3C

2.286 1.879

H3C

OMgBrH3C

H3C

R [ET]#

P

GEOMETRAINICIAL

CLCULO INICIAL DE C, S, y F

SOLUCIN DE LASECUACIONES SCF

CLCULO DELgrad E punto estacionario?

FUNCIN DE ONDA,ENERGA, Y

GEOMETRA FINALES

GEOMETRA MOLECULAR: PUNTOS ESTACIONARIOSY FRECUENCIAS VIBRACIONALES

SI

NO

(grad E=0)

(grad E=0)

VARIACIN DE LAGEOMETRA

= 1

2 pi

MNIMO

ESTADO DE TRANSICIN

CLCULO DE PROPIEDADES ELECTRNICAS Y TERMODINMICAS

Propiedadeselectrnicas

(q)

Distribucin de carga molecular (Potencial electrosttico)

Posiciones reactivas: nuclefilas y/o electrfilas

Momento dipolar

Momentos multipolares de orden superior

Polarizabilidad

Tensor de desplazamiento qumico (RMN)Frecuenciasvibracionales

A

B

Eel

U=Eel(B) Eel(A)= Eel

A

B

U(0)

U(0)=Eel + EPC

T=0K

U(T) = U(0) + nii

T>0K

=

TK

TKNn

B

j

B

j

i

exp

exp

EFECTOS DEL DISOLVENTE

Contribucin microscpica, solvatacin especfica o efectos de corto alcance, donde juegan un papel fundamental la presencia de enlaces por puente de hidrgeno y efectos de orientacin preferente

de las molculas del disolvente en relacin a partes del sistema considerado (zonas aninicas o

catinicas). Este tipo de efectos est ligado fundamentalmente a las molculas situadas en la primera

capa de solvatacin, como puede apreciarse en la figura adjunta.

H3C Li

OC

H

H

MeO

Me

MeO

Me C

H

H H

ClOH H

O H

H

O H

H

O

H

H O

H

H

OH H

Contribucin macroscpica, polarizacin del disolvente o efectos de largo alcance que implica el apantallamiento de cargas y es la responsable de generar una constante dielctrica macroscpica

distinta de 1. La contribucin macroscpica est asociada al efecto de un nmero grande de molculas

de disolvente.

El efecto de un disolvente puede dividirse en dos contribuciones fundamentales:

CLCULO DE LOS EFECTOS DEL DISOLVENTE

MODELOS DE LA CAVIDAD O DEL CONTINUO:Se sustituye la estructura discreta del disolvente por un continuo, caracterizado por el valor de la

constante dielctrica macroscpica, . Este tipo de mtodos, conocidos en conjunto como Self-Consistent Reaction Field (SCRF), consideran el disolvente como un medio continuo polarizable, con el

soluto contenido en una cavidad generada en el continuo.

soluto

continuo ()

H = Hsoluto + MM recoge la contribucin electrostticadel continuo

INCLUSIN EXPLCITA DE LAS MOLCULAS DEL DISOLVENTE:Un cierto nmero de molculas del disolvente, pertenecientes a la 1a capa de solvatacin,

se incluyen en la supermolcula, cuya SEP se calcula de modo convencional.

MTODOS MIXTOS QM/MM

La hiptesis bsica en la que se basan los mtodos mixtos QM/MM es que podemos dividirnuestro sistema en una parte cuntica, asociada a la reactividad qumica y una parte clsica

asociada fundamentalmente a cambios conformacionales y efectos estricos.

{MM}

Sistema cuntico

Sistema clasico

{QM}

S{QM-MM} Sistema completo

Ambas partes se conectan por un grupo de tomos llamados link atoms

La energa total del sistema se compone de ambas contribuciones:

Mecnica Molecular

Mecnica Cuntica

Mtodos SemiempricosMtodos Ab InitioMtodos DFT

Acoplamiento MM-QM

DINMICA MOLECULAR AB INITIO

iq

V- F

=i

Los cambios de la estructura molecular a lo largo del tiempo pueden ser calculados mediante la Dinmica Molecular.

El clculo de estas trayectorias se lleva a cabo de modo determinista, integrando las ecuaciones diferenciales derivadas de la 2 ley de Newton:

TRAYECTORIAS:

Describen la evolucin dinmica del sistema

Clculo del Potencial de Interaccin V?

Clculo del Potencial de Interaccin V?

DINMICA MOLECULAR AB INITIO (First Principles Molecular Dynamics Simulations)

Mecnica clsica (empleando un campo de fuerzas de mecnica molecular)

DINMICA MOLECULAR CLSICA

Se puede emplear para describir la estructura molecular: por ejemplo, dinmica de un enzima, con AMBER.

Ventajas: No es costosa computacionalmente.Problemas: No permite tratar la reactividad qumica.

Reaccin en el centro activo?

Mecnica cuntica (por ejemplo usando la DFT)

DINMICA MOLECULAR CUNTICA: Laboratorio Virtual

Ventajas: Permite describir la reactividad qumica.Problemas: Coste computacional elevado.

Ejemplo: Mtodo CAR-PARINELLO: Utiliza un Hamiltoniano DFT y realiza, al mismo tiempo, el clculo de la Funcin de Onda y la Optimizacin de la Geometra.

BIBLIOGRAFA

TEXTOS

Levine, I. N. Qumica Cuntica. 5 Edicin; Pearson Education SA, Madrid 2001.Este texto clsico, cubre muchos de los aspectos fundamentales de las aplicaciones de la mecnica cutica a la qumica. Es una buena introduccin a la materia.

Grant, G. H.; Richards, W. G. Computational Chemistry. Oxford University Press, New York 1995.Es un libro sencillo (unas 80 pgs.), que cubre todo el campo de la qumica computacional a un nivel introductorio y descriptivo, sin mucho aparato matemtico.

Jensen, F. Introduction to Computational Chemistry. 2nd edition; Wiley, 2007.Este libro, como el anterior, cubre prcticamente toda la qumica computacional (incluyendo un tema sobre estadstica y QSAR), y lo hace con un nivel matemtico elevado. Es uno de los best sellers del rea.

Leach, A. R. Molecular Modelling. Principles and Applications. 2nd edition; Pearson Prentice-Hall.Este es otro clsico del campo, escrito por un investigador de Glaxo.

Cramer, C. J. Essentials of Computational Chemistry. Theories and Models.Wiley 2002.Una descripcin detallada de los mtodos y tcnicas bsicos en qumica computacional.

Foresman, J. B.; Frisch, A. Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods. 2nd Edition; Gaussian Inc. Pittsburgh 1996 [http://www.gaussian.com].En este libro, editado por la compaa que comercializa el programa Gaussian se describen aspectos prcticos relativos al uso de este programa en la investigacin de la estructura molecular.

Marx, D.; Hutter, J. Ab Initio Molecular Dynamics. Basic Theory and Advances Methods. Cambridge University Press 2009.Este texto reciente describe los fundamentos, tcnicas bsicas y aplicaciones a diferentes reas de la qumica, del mtodo de Car-Parinello, cuya importancia est creciendorpidamente.

ARTCULOS

Senn, H. M.; Thiel, W. QM/MM Methods for Biomolecular Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 1198-1229. Una revisin de los mtodos QM/MM y su aplicacin al estudio de sistemas biolgicos

Marx, D.; Hutter, J. Ab Initio Molecular Dynamics: Theory and Implementation. Modern Methods and Algoritms of Quantum Chemistry, 2000J. Grotendorst (Ed.), John von Neumann Institute for Computing, Jlich, NIC Series, Vol. 1, 301-449.

Descripcin de la dinmica molecular ab initio basada en el mtodo de Car-Parinello.

Kozmon, S; Tvroska, I. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16921-16927.Boero, M.; Ikeda, T.; Ito, E.; Terakura, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16798-16807.Biarns, X.; Nieto, J.; Planas, A.; Rovira, C. J. Biol. Chem. 2006, 281, 3, 1432-1441.

En estos artculos se encuentran aplicaciones de los mtodos QM/MM y de Dinmica Molecular ab initio al estudio de mecanismos enzimticos.