Andason Lyophilized Powder for Injection 衛部藥製字第058979號 G.M.P.:G－12661

【說明】Azacitidine是一種胞嘧啶的嘧啶核苷酸衍生物(a pyrimidine nucleoside analog of cytidine)。Azacitidine的化學式是4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-s-triazin-2(1H)-one，結構式如下：

它的分子式是C8H12N4O5，分子量為244。Azacitidine為白色或灰白色的固體。Azacitidine 不溶於丙酮、乙醇和甲基乙基酮 (methyl ethyl ketone)；微溶於乙醇/水 ( 50 / 50 ) 、丙二醇(propylene glycol)和聚乙二醇(polyethylene glycol)；略溶於水、水飽和辛醇、5%葡萄糖水、正-甲基-2-比咯啶(N-methyl-2-pyrrolidone)、生理食鹽水、和5% Tween 80水溶液；可溶於二甲基氧化硫(dimethylsulfoxide，DMSO)。成品是以無菌包裝供應，配製後供皮下注射使用，或是配製成溶液併用另外的稀釋液以供靜脈輸注。【成分】Each vial contains： Azacitidine………………………………………………………………….100 mg【賦形劑】Mannitol【劑型與含量】Andason，凍晶粉末100 mg以單次使用之注射瓶供應。【適應症】治療骨髓增生不良症候群高危險性的病患 High Risk MDS：頑固性貧血併有過量芽細胞( RA with excess blasts，RAEB)、轉變中的頑固性貧血併有過量芽細胞(RAEB in transformation，RAEB-T)、及慢性骨髓單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMMoL)。【用法用量】本藥限由醫師使用第一療程不論病患的基準線血液檢驗數值為何，所有病患在第一療程的起始建議劑量皆為75 mg/m2，以皮下或靜脈注射方式給藥，每日一次連續七天。病患應預先服用防止噁心及嘔吐的藥物。後續療程每四週重複一次療程。如兩次療程後未見療效，且除噁心及嘔吐外無其他毒性反應，可將劑量增加到100 mg/m2。建議病患至少接受 4 ~ 6 個療程；然而，可能需要追加療程才能達到完全或部分反應。只要病患持續有治療效益，便可繼續本治療。應監測病患的血液學反應及腎臟毒性(請參閱【一般注意事項】)，而且可能需要按照下列方式延後給藥或減少劑量。根據血液檢驗數值調整劑量基準線(起始治療)白血球 ≥ 3.0x109/L、嗜中性白血球 ≥ 1.5x109/L、和血小板≥75.0 x109/L的病患，根據每一療程的最低值，依照下表調整劑量：

基準線白血球< 3.0 x109/L、嗜中性白血球< 1.5 x109/L、或血小板< 75.0 x109/L的病患，除非下次療程開始時細胞分化有顯著改善(成熟顆粒性白血球百分比較高，而且嗜中性白血球數目高於該療程開始時的數目)，否則應該根據最低計數值及最低計數時骨髓切片的細胞密度來調整劑量(如下表所示)。如果細胞分化有顯著改善，應該維持目前的劑量。

如發生上表所定義的最低計數值，只要白血球及血小板計數高於最低值25%，而且有上升趨勢，可在前一療程開始28天後給予下一療程。倘若到第28天尚未高於最低值的25%，應每7天重新評估血球計數。倘若到第42天尚未出現25%的增加幅度，此時應以原療程劑量的50%治療病患。根據腎功能及血清電解質調整劑量如果在原因不明下，血清重碳酸鹽濃度下降至小於20 mEq/L，應將下一個療程的劑量減少50%。同樣地，如果在原因不明下，血中尿素氮(BUN)或血清肌酸酐升高，應等到數值恢復到正常值或基準線時才開始下一療程，而且下一療程的劑量要減少50%。(請參閱【一般注意事項】)。老年人使用目前已知Azacitidine及其代謝物大多由腎臟排除，因此，腎功能異常的病患使用本藥品時出現毒性反應的危險性可能會比較高。因為年長病患較可能出現腎功能衰退，所以應小心選擇劑量，而監測腎功能亦有所助益。(請參閱【一般注意事項】及【特殊族群】使用)

Azacitidine配製Azaci t id ine是一種細胞毒性藥物，如同其他具潛在毒性的化合物，當處理及配製Azacitidine懸浮液時應特別小心。(請參閱【貯藏之特別注意事項】)。如果皮膚碰觸到溶解後的Azacitidine，請即刻以肥皂及清水徹底洗淨。如果碰觸到黏膜，請以清水徹底沖洗。Andason 僅供單次使用，並且不含任何防腐劑。剩餘藥液應以適當的方式丟棄。(請參閱【貯藏之特別注意事項】)。請勿將剩餘藥液保留至下次使用。配製皮下投予注射劑Andason應使用4mL無菌注射用水以無菌技術調配。稀釋液應緩慢打入注射瓶。用力搖動或滾動玻璃瓶，直到出現均勻的懸浮液，懸浮液會成混濁狀。每毫升最終的懸浮液含 Azacitidine 25毫克。配製立即皮下投予的注射劑超過4mL的劑量應平均分裝到兩個針筒。本藥劑在室溫下最多可放置1小時，但是必須在 調配後1小時內投予。配製稍後皮下投予的注射劑調配後的藥品可放於注射瓶或抽到針筒內。超過4 mL的劑量應平均分裝到兩個針筒。藥品必須立即冷藏，在冷藏狀態下(2°C - 8°C，36°F - 46°F)最多可存放8小時。當藥品從冷藏狀態取出後，在注射前可將懸浮液放置在室溫下最多30分鐘以恢復溫度。皮下投予為了獲得均勻懸浮液，注射器中之藥物須於投藥前再形成懸浮；可將注射器置於兩掌間激烈滾轉，直到獲得均勻混濁懸浮液為止。Andason懸浮液是以皮下注射方式給藥。超過4mL的劑量應平均分裝到兩個針筒，並注射於兩個不同部位。每次注射需於不同位置(大腿、腹部或上臂) 輪流施打。新的注射點距離舊注射點至少一英吋，而且絕對不要在壓痛、瘀血、發紅或硬塊部位進行注射。懸浮液安定性調配後供皮下投予的Andason在25°C(77°F)下最多可保存1小時，或在2 - 8°C(36°F - 46°F )下最多可保存8小時。配製靜脈投予注射劑取適當數量的Andason注射劑調配成所須劑量，以每瓶加上10毫升無菌注射用水調配。用力搖動或滾動玻璃瓶，直到固體溶解。最終配製的溶液每毫升將含azacitidine 10毫克，其應為透明溶液。非腸胃道投予之藥品，應在投予前用視眼檢查有無微粒物質或變色情形。抽出要求劑量的Andason溶液，注入50-100毫升的0.9%生理食鹽水或Lactated Ringer’s之輸注袋中。靜脈注射溶液配伍禁忌Andason與 5% Dextrose solutions、 Hespan 或是含有bicarbonate 之溶液不相容，這些溶液具有增加Andason降解速度的可能性。故應避免使用。 靜脈投予 Andason溶液用於靜脈內投予，在10-40分鐘期間投予所有劑量，必須在Andason調配後1小時內完成投予。 溶液安定性Andason調配後用於靜脈內投予的溶液，可保存在25°C(77°F)。但必須在Andason調配後1小時內完成投予。

【臨床藥理學】《依文獻記載》作用機轉

Azacitidine是一種胞嘧啶的嘧啶核苷酸類似物，一般認為，Azacitidine是藉由引起DNA的低甲基化(hypomethylation)，以及對骨髓中的異常造血細胞產生直接的細胞毒性作用，來發揮它的抗腫瘤作用。體外試驗中，產生DNA甲基化最大抑制效果的Azacitidine濃度，並不會造成DNA合成主要的抑制。對於那些在分化和增生方面相當重要的基因，低甲基化可能可以恢復它們的正常功能。Azacitidine的細胞毒性作用會造成快速分裂中的細胞死亡，其中包括那些已經不受正常生長控制機轉控制的癌細胞。相較之下，非增生的細胞對Azacitidine的敏感性就比較低。藥物動力學一項對六位骨髓發育不良症候群(myelodysplast ic syndrome，MDS)病患所作的Azacitidine藥物動力學研究，病患接受單一劑量75 mg/m2皮下注射，和單一劑量75 mg/m2

靜脈注射。Azacitidine皮下注射後會快速吸收；Azacitidine於注射後0.5小時達到最高血漿濃度750±403 ng/mL。根據曲線下面積，皮下注射的生體可用率大約是靜脈注射的89%。靜脈注射後的平均分佈量是76±26L。皮下注射的平均擬以清除率是每小時167±49L，而皮下注射後的平均半衰期是41±8分鐘。一些已經發表的研究指出，Azacitidine和它的代謝物的主要排除途徑是經由尿液排泄。五位癌症病患接受靜脈注射具放射性的Azacitidine後，經由尿液排除的放射性物質的累積量，是所投與的放射性劑量的85%。而在三日間經由糞便排除的放射性物質，低於所投與劑量的1 %。皮下注射14C- Azacitidine後，經由尿液排除的放射性物質平均是50%。靜脈注射和皮下注射後，全部放射性物質(Azacitidine和它的代謝物)的平均排除半衰期相近，都大約是4小時。特殊族群目前還沒有腎臟或肝臟功能異常、性別、年齡或種族對Azacitidine藥物動力影響的研究(請參閱【用法用量】、【禁忌】及【一般注意事項】)。藥物交互作用尚未進行Azacitidine藥物交互作用的研究。一項將Azacitidine和人類部份肝臟一起培養的體外試驗指出，肝臟可能可以代謝Azacitidine。Azacitidine的代謝是否受已知微粒體酵素抑制劑或誘發劑影響，目前還沒有研究。目前仍未知Azacitidine是否會抑制細胞色素P450(CYP)酵素。人體肝細胞培養的體外試驗顯示，Azacitidine濃度在1.0μM到100μM之間時，並不會誘發CYP1A2、2C19或3A4/5。【非臨床毒理學】《依文獻記載》致癌性、致突變性、生育力損害曾評估Azacitidine於小鼠及大鼠的潛在致癌性。以腹腔注射方式給予母小鼠Azacitidine，劑量為2.2 mg/kg(6.6 mg/m2，以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%)，每星期3次並持續52星期，結果發現Azacitidine會誘發造血系統的腫瘤。以腹腔注射方式給予小鼠Azacitidine，劑量為2.0 mg/kg(6.0 mg/m2，以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%），每星期1次並持續50星期，結果發現淋巴網狀系統、肺臟、乳腺及皮膚腫瘤的發生率會提高。一項以大鼠為研究對象的致腫瘤性研究，給予Azaci t id ine 15或60 mg/m2之劑量(以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的20%-80%)，每星期兩次，結果顯示睪丸腫瘤的發生率高於對照組。Azacitidine的潛在致突變性及染色體致斷裂性(clastogenic)透過下列方式進行檢驗：沙門氏鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium)菌株TA100及數種trpE8菌株、大腸桿菌菌株WP14Pro、WP3103P、WP3104P及CC103細菌系統的試管試驗；使用小鼠淋巴瘤細胞及人類淋巴母細胞進行體外正向基因突變分析，並以L5178Y小鼠細胞及敘利亞倉鼠胚胎細胞進行體外微核分析。Azacitidine在細菌及哺乳類細胞系統內具有致突變性，而對L5178Y小鼠細胞及敘利亞倉鼠胚胎細胞的誘發微核的結果，顯示Azacitidine能夠造成染色體斷裂。公小鼠在交配前3天，每天給予Azacitidine，劑量為9.9 mg/m2(以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的9%)，並與未接受藥物的母鼠交配，結果顯示在隨後的胚胎及胎兒發育期間會有生育力下降及損失胎兒的情形。公大鼠每次給予15至 30 mg/m2(以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的20%-40%)，每星期3次並持續11或16星期，會造成睪丸和副睪重量減少及精子數減少，並使得交配的母鼠懷孕率降低及增加胚胎死亡。一項相關研究在懷孕期第二天檢視胚胎時發現，連續16星期接受Azacitidine 24 mg/m2的公大鼠，會使交配母鼠胚胎異常的數目增加。

【臨床試驗】《依文獻記載》骨髓增生不良症候群(MDS)

試驗1，為一項在美國53個地點進行的隨機分配、開放標記、對照的臨床試驗，對罹患骨髓增生不良症候群5種FAB亞型中任一型的病患，比較他們接受皮下注射Azacitidine加上支持性照護，或只接受支持性照護(「觀察組」)的安全性及療效。骨髓增生不良症候群的5種亞型包括：頑固性貧血(refractory anemia, RA)、頑固型貧血併有環狀鐵芽球(RA with ringed sideroblasts，RARS)、頑固性貧血併有過量芽細胞(RA with excess blasts，RAEB)、轉變中的頑固性貧血併有過量芽細胞(RAEB in transformation，RAEB -T )及慢性骨髓單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMMoL)。符合下列一種或一種以上標準的RA和RARS病患，便可以參加本試驗：需要輸注紅血球濃厚液、血小板數≦50.0x109/L、需要輸注血小板、或嗜中性白血球缺乏(嗜中性白血球計數(ANC) <1.0x109/L)且併有感染需要抗生素治療的病患。該試驗不納入急性骨髓性白血病(AML)病患。本試驗中許可的支持性照護包括輸注血液製劑、抗生素、止吐劑、止痛劑和解熱劑，而禁止使用造血生長因子。病患基準線和疾病特徵摘述於表1；兩組皆類似。Azacitidine以皮下注射給藥，劑量是每天75 mg/m2，每4星期連續給藥7天。如果兩個療程後，未出現效益，劑量會增加到100 mg/m2。並且根據血液學反應或腎臟毒性的跡象，來減少劑量和/或延後給藥。依照計畫書，觀察組的病患如果出現骨髓芽細胞增加、血紅素降低、需要增加輸注紅血球，或血小板降低，或是病患需要輸注血小板，或發生需要抗生素治療的臨床感染時，都可以轉換到Azacitidine組。為了評估藥物療效，主要評估指標為反應率(如表2的定義)。參加本試驗的191位病患中，獨立審查(裁定診斷)發現，19位病患在基準線時的診斷是急性骨髓性白血病(AML)。這些病患雖然被包含在所有隨機分組病患的意圖治療(ITT)分析中，但是在反應率的主要分析，則被排除在外。隨機分配到觀察組的病患中，有55%轉換到Azacitidine治療組。表1：基準線的受試者統計資料及疾病特性

表2：反應標準

不含急性骨髓性白血病(AML)病患時，Azacitidine治療組的整體反應率(完全反應+部分反應)為15.7%(所有Azacitidine隨機分配病患包含AML時為16.2%)，在統計上顯著高於觀察組的0%反應率(p<0.0001) (表3)。達到完全反應或部分反應的病患中，大部份在基準線時都有2或3個細胞株異常(79%；11/14)，並且在基準線有骨髓芽細胞升高或需要輸血。對Azacitidine治療有反應的病患，骨髓芽細胞百分比會降低，或血小板、血紅素或白血球會增加。對治療有反應的病患中，超過90%是在第五療程前開始有這些變化。所有原本需要輸血的病患，在部分反應或完全反應期間，都不需要再輸血。臨床反應是部分反應或更好反應的持續時間，平均數及中位數估計分別是512天及330天；對治療有反應的病患中，75%在治療結束時依然有部分反應或更好的反應。所有骨髓發育不良症候群亞型的病患，以及基準線時裁定診斷為急性骨髓性白血病的病患，都有人對治療有反應。表3：反應率

由觀察組換成接受Azacitidine治療的47位病患的反應率為12.8%。試驗2，對72位RAEB、RAEB-T、CMMoL和AML病患，進行一項多中心、開放標記的單一組別研究。依據類似上述標準進行評估後發現，皮下注射Azacitidine治療的反應率(完全反應+部分反應)為13.9%。部分或較佳臨床反應的持續時間，其平均數及中位數估計分別是810天及430天；對治療有反應的病患中，80%在治療結束時依然有部分反應或更好的反應。所有骨髓增生不良症候群亞型的病患，以及基準線時裁定診斷為急性骨髓性白血病的病患，所有人對治療都有反應。這項試驗所使用的Azacitidine給藥劑量，與有對照組的試驗相似。那些未能達到部分反應或更好反應標準的病患，也有臨床效益，但只能稱為「改善」。Azacitidine治療組的病患中，約24%被認為病情有改善，其中約有2/3不需輸注治療。觀察組的83位病患中，只有5位符合病情改善的標準，而且沒有病患能脫離輸注治療。試驗4是依據FAB分類患有RAEB、RAEB-T或modified CMMoL、以及依IPSS分類患有中間型-2(Intermediate-2)或有高風險(High risk）的MDS病患進行的一項多國、多中心、開放標記隨機分配試驗；試驗中，358位病患中有179位隨機分配接受Azacitidine加最佳支持性照護(best supportive care, BSC)，而179位隨機分配接受傳統照護療法(conventional care regimens, CCR)加BSC(105位單獨接受BSC，49位接受低劑量cytarabine，而25位接受cytarabine加anthrcycline化學治療)，其主要療效指標是總存活率。Azacitidine與CCR組，基準線參數相當。病患中位年齡69歲(38-88歲)，98%屬白種人，70%為男性。於基準線時，依照FAB分類法，95%病患為較高風險：RAEB(58%)、RAEB-T(34%)、CMMoL(3%)；依照IPSS分類法，87%病患為較高風險：Int-2(41%)、High (47%)；於基準線時，32%病患符合WHO的AML標準。每28日(組成一個療程週期)，Azacitidine以 75 mg/m2劑量每日皮下注射連續7日，病患持續接受治療直到病情惡化、治療有反應後復發、或直到出現無法接受的毒性為止。Azacitidine組病患所接受療程週期中位數是9(1至39)，只使用最佳支持性照護(BSC)組病患的療程週期中位數是7(1至26)，低劑量cytarabine組病患的療程週期中位數是4.5(1至15)，而接受cytarabine和anthracycline化學治療組病患的療程週期中位數是1(1至3，亦即誘導期加1個或2個鞏固療程週期)。在意圖治療(Intent-to-Treat)方式的分析中，接受Azacitidine治療病患與接受CCR治療病患比較，在總存活率有統計上顯著差異(存活期中位數24.5個月比15.0個月；stratified log-rank p =0.0001)。本治療功效之風險比為0.58 (95% CI：0.43, 0.77)。因任何病因致死時間之Kaplan-Meier曲線：(意圖治療群體)

關鍵字：AZA = Azacitidine ; CCR =傳統照護療法(conventional care regimens)；CI =信賴區間(confidence intervals)；HR = 風險比(Hazard Ratio)接受Azacitidine治療減低對於輸注紅血球的需求(參考表4)；接受Azacitidine治療的病患，於基準線時需要輸注紅血球變成無需輸血，無需輸注紅血球的中位時間是13.0個月。

表4. Azacitidine對MDS病患輸注紅血球的影響

1若病人在治療時，任何連續的56天或更久的期間，無輸注紅血球則可視其為無需輸注 紅血球，除此以外病患則視為需輸血。

【禁忌】《依文獻記載》

末期惡性肝臟腫瘤

Azacitidine禁用於惡性肝臟腫瘤末期的病患（請參閱【一般注意事項】）對Azacitidine或甘露醇（mannitol）過敏Azacitidine禁用於已知對Azacitidine或甘露醇（mannitol）過敏的病患。【一般注意事項】

貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症

Azacitidine治療與貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症有關。應視情況進行全血血球計數，以監測反應及毒性，但每次療程前至少要檢測一次。在給予第一次療程之

建議劑量後，後續療程的劑量，應根據用法用量所述最低計數及血液學反應，予以減量

或延後療程。（請參閱【用法用量】)原本已有嚴重肝臟功能受損

由於Azacitidine對原本有嚴重肝臟功能受損之病患可能會造成肝臟毒性，所以肝臟疾病病患使用本藥劑時須特別小心。因為轉移性病灶而出現大範圍腫瘤負荷的病患，在

接受Azacitidine治療期間曾有罕見逐漸惡化的肝臟昏迷(progressive hepatic coma) 或死亡的案例報告，尤其是基準線白蛋白<30 g/L的病患。Azacitidine禁用於患有嚴重惡性肝臟腫瘤的病患（請參閱【禁忌】）。

由於患有骨髓增生不良症候群和肝臟功能受損的病患被排除在臨床試驗之外，所以這

些病患使用Azacitidine的安全性及療效尚未有研究。腎功能異常

對於非骨髓增生不良症候群的病患，接受Azacitidine靜脈注射合併其他化學治療藥物，曾有罕見發生血清肌酸酐升高到腎衰竭等腎臟異常及死亡的案例報告。此外，5位接受Azacitidine及Etoposide治療的慢性骨髓性白血病（CML）病患出現腎小管酸中毒，該症狀定義為血清重碳酸鹽減少至低於20 mEq/L 並合併鹼性尿及低血鉀症（血清鉀濃度< 3 mEq/L）。如在原因不明狀況下血清重碳酸鹽濃度下降至 20 mEq/L以下，或是血中尿素氮或血清肌酸酐升高時，施用劑量應減少或暫停（請參閱【用法用量】）

。由於Azacitidine及其代謝物主要透過腎臟排除，應緊密監測腎功能受損病患的毒性反應。（請參閱【用法用量】）。

由於患有骨髓增生不良症候群和腎臟功能受損的病患被排除在臨床試驗之外，所以這

些病患使用Azacitidine的安全性及療效尚未有研究。實驗室檢查監測

應視情況進行全血血球計數以監測反應及毒性，但每次療程前至少進行一次。開始治

療前應取得肝臟化學檢驗值及血清肌酸酐值。

懷孕

懷孕用藥安全等級D孕婦使用Azacitidine可能會造成胎兒傷害，在動物Azacitidine導致先天性畸形，具有生育能力的婦女，在接受Azacitidine治療期間應避免受孕。目前尚未有針對孕婦使用Azacitidine進行之適當且良好控制的研究。如在懷孕期間服用本品，或病患在服用本品期間懷孕，應告知病患本藥品對胎兒的潛在危險性。（請參閱【特殊族群】）

男性病患使用

應建議男性病患，於接受Azacitidine治療期間採行避孕。在動物試驗結果顯示，雄性小老鼠及大鼠在孕前治療會導致雌性配偶增加胚胎流失（請參閱【非臨床毒理學】）

【不良反應】

概論

本仿單於其他小節所敘述的不良反應：

貧血、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、血清肌酸酐升高、腎衰竭、腎小管酸中

毒、低血鉀症、肝昏迷。（請參閱【一般注意事項】）。

最常發生的不良反應：（皮下或靜脈注射）

噁心、貧血、血小板減少症、嘔吐、發燒、白血球減少症、腹瀉、注射處紅斑、便秘

、嗜中性白血球減少症、瘀血。靜脈注射最常見的不良反應亦包括點狀出血、寒顫、

虛弱和低血鉀。

最常發生(>2%)，需要臨床處置的不良反應：（皮下或靜脈注射）停藥：白血球減少症、血小板減少症、嗜中性白血球減少症。

暫停劑量：白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、發燒、肺炎、嗜中

性血球減少症合併發燒。

減少劑量：白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症。

臨床試驗中之不良反應

由於不同臨床試驗的進行條件差異很大，故某藥物於臨床試驗中觀察到的不良反應率

無法與其它藥物於臨床試驗中觀察到的不良反應率直接比較，且未能反映出實際用於

臨床的不良反應率。

下述資料反映出由四項臨床試驗研究443位MDS病患接受Azacitidine治療的結果：試驗1係屬支持性照顧對照試驗（皮下投予）；試驗2及3係屬單一組別之研究(試驗2採皮下投予，試驗3採靜脈投予)；試驗4係屬國際性的隨機分配試驗(皮下投予) 「參考【臨床試驗】」。在試驗1、2 及3中，共有268位病患接受Azacitidine治療，其中包括116位接受6個療程(約6個月)或以上及60位接受12個療程以上(約1年) 的病患。Azacitidine的研究主要是在有支持性照護對照組和無對照組的試驗(分別為150人及118人)下進行。皮下注射試驗的受試者(220人) 為23至92歲(平均為66.4歲)，68%為男性且94%是白人，而且罹患骨髓發育不良症候群或急性骨髓性白血病。而靜脈注射試驗的受試者(48人)為35至81歲，(平均為63.1歲)65%為男性且100%是白人。大部分病患平均每日接受劑量在50和100 mg/m2之間。

試驗4中，共175位骨髓增生不良症候群高危險性的病患(主要屬RAEB和RAEB-T亞型)的病患接受Azacitidine治療；這些病患中，119位接受6個療程或以上，63位至少接受12 個療程；病患平均年齡 68.1 歲( 42 歲至 83 歲)，其中 74% 是男性，99% 是白人，大多數病患Azacitidine使用的每日劑量是75 mg/m2。表 5 顯示於試驗 1 及 2 中，接受Azacitidine(皮下注射)治療的病患中至少5%發生的不良反應，重要地，須注意Azacitidine治療組的治療期間較觀察組長：病患接受Azacitidine治療平均時間達11.4個月，而觀察組是6.1個月。

表6顯示於試驗4中接受本品治療病患至少有5%發生的不良反應，類似前述試驗1及2，治療組使用本品時間(平均12.2個月)比最佳支持性照護組(平均7.5個月)更長。

於試驗1、2及4接受皮下注射Azacitidine，嗜中性白血球減少症、血小板減少、貧血、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘和注射部位紅斑/反應等不良反應的發生率隨著Azacitidine劑量的增加而增高。皮下注射的第一至第二療程期間比較稍後的療程更顯著的不良反應包

括血小板減少、嗜中性白血球減少、貧血、噁心、嘔吐、注射部位紅斑/疼痛/瘀血/反應，便秘、出血點、頭暈、焦慮、低血鉀症及失眠等不良反應；似乎並無任何不良反應的

發生頻率會隨著療程而增加。

整體而言，靜脈注射與皮下注射所觀察到的不良反應相當。特別與靜脈注射有關的不良

反應包括輸注部位反應(如發紅或疼痛)和導管部位反應(catheter site reactions)(如感染、發紅或出血)。下列是發生在皮下注射或靜脈注射Azacitidine的臨床研究中，所通報發生率小於5%的嚴重不良反應(未列於表5及6中)：血液及淋巴系統異常：顆粒性白血球嚴重缺乏症、骨髓衰竭、全血球減少症、脾臟腫大。

心臟異常：心房纖維顫動、心臟衰竭、鬱血性心臟衰竭、心跳呼吸停止、鬱血性心肌病變。

眼睛異常：眼睛出血。

腸胃道異常：憩室炎、腸胃出血、黑便、直腸周圍膿瘍。

全身性障礙和投藥部位狀況：導管部位出血、整體健康惡化、全身性發炎反應症候群。

肝膽系統異常：膽囊炎。

免疫系統異常：過敏性休克、過敏。

感染及寄生蟲感染：單肢膿瘍、細菌感染、蜂窩性組織炎、芽生黴菌病、注射部位感染

、克雷白氏敗血症、嗜中性球過少性敗血症、鏈球菌咽喉炎、克雷白氏肺炎、敗血症、

敗血症休克、葡萄球菌性菌血症、葡萄球菌感染、毒漿原蟲病。

代謝及營養異常：脫水。

肌肉骨骼及結締組織異常：骨骼疼痛惡化、肌肉無力、頸部疼痛。

良性、惡性及不特定腫瘤：皮膚白血病(leukemia cutis)。神經系統異常：大腦出血、抽搐、顱內出血。

腎臟及泌尿道異常：腰痛、腎臟衰竭。

呼吸道、胸腔及縱隔腔異常：咳血、肺浸潤、肺炎、呼吸窘迫。

皮膚及皮下組織異常：壞疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、紅疹搔癢、皮膚硬塊。外科及內科處置：膽囊切除術

血管異常：姿勢性低血壓。

【上市後經驗】《依文獻記載》

上市後有細胞間肺病、腫瘤溶解症候群、注射部位壞死、Sweet´s syndrome(急性發燒嗜中性白血球增多皮膚症)的報告。【藥物交互作用】《依文獻記載》

目前尚未針對Azacitidine與其他藥物的藥物交互作用作任何正式的評估。(請參閱臨床藥理學)【特殊族群】《依文獻記載》懷孕懷孕用藥安全等級D孕婦使用 Azacitidine 可能會造成胎兒傷害，在動物 Azacitidine 導致先天性畸形，具有生育能力的婦女，在接受 Azacitidine 治療期間應避免受孕。如在懷孕期間服用本品，或病患在服用本品期間懷孕，應告知病患本藥品對胎兒的潛在危險性。應建議男性病患，於接受 Azacitidine 治療期間應避免讓伴侶懷孕。（請參閱【非臨床毒理學】）以小老鼠進行的早期胚胎毒性研究顯示，在懷孕第10天以腹腔注射，單次給予6 mg/m2 的 Azacitidine（以 mg/m2 的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%）後，會有44%的機率出現子宮內胚胎死亡（再吸收增加）。在懷孕第15天或之前給予小鼠約3-12 mg/m2的Azacitidine（以mg/m2 的計算基準，約為人體每日建議劑量的4%-16%）會導致腦部發育異常。以腹腔注射的方式給予懷孕第 4-8 天（已著床）的大鼠6 mg/m2（以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%）的劑量時，Azacitidine很明顯地會造成胚胎毒性，但著床前（懷孕第1-3天）給予，則不會對胚胎造成任何不良影響。在懷孕第9、10、11或12天以腹腔注射，單次給予大鼠3-12 mg/m2 （以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%）的Azacitidine會造成多重胚胎異常。在本實驗中，於懷孕第9和10天給予 3-12 mg/m2的 Azacitidine 會造成胚胎死亡，而在懷孕第9天給予最高劑量，會使每胎的平均存活數，下降至對照組的9%。胎兒異常包括：中樞神經系統異常（腦部外露/腦膨出）、四肢異常（短肢畸形、畸形足、併指、缺指）及其他症狀（小頷畸形、腹裂畸形、水腫及肋骨異常）。哺乳婦女目前還不清楚Azacitidine或其代謝物會不會分泌至人乳。由於動物研究中顯示Azacitidine的潛在致腫瘤性與對哺乳嬰兒可能造成嚴重不良反應，須考量藥物對哺乳婦的重要性而判斷是否停止哺乳或停止用藥。兒童使用本藥物對兒童病患的安全性及療效還未確定。老年人使用在試驗1、2 及3中，全部病患有62%至少65歲，而至少75歲的病人佔21%。與較年輕的病患相比，這些病患的療效整體上並沒有差異。此外，與較年輕病患相比，至少65 歲的病患的不良反應發生率，並無年齡相關的差異性。在試驗4，隨機接受Azacitidine的179位病患中，68%至少65歲，而21%至少75歲；至少65歲病患的存活率資料與總存活率結果一致；大部分不良反應的發生率於65歲以下病患與65歲(含)以上病患相似。目前已知Azacitidine及其代謝物大多由腎臟排除，因此腎功能受損病患使用本藥物時出現不良反應的危險性可能比較高。由於年長病患比較可能出現腎功能衰退，所以施打時要監測腎功能。（請參閱【用法用量】及【一般注意事項】）。性別安全性與療效並未因性別而有任何臨床相關差異。種族全部臨床試驗中，大於90%病患屬於高加索人（白種人），因而無法於白種人與非白種人間作比較。

【過量】《依文獻記載》臨床試驗期中曾有一起Azacitidine使用過量的報告。病患以單一劑量靜脈注射的方式接受了大約290 mg/m2的劑量，幾乎為起始建議劑量的4倍，病患出現腹瀉、噁心及嘔吐的症狀。該事件並未出現後遺症，而隔天也恢復使用正確劑量。發生藥物使用過量時，應對病患進行適當的血球數監測，並視情況給予支持性治療。目前尚未有任何特定解毒劑可治療Azacitidine使用過量。【包裝】100毫克玻璃小瓶裝，100支以下盒裝。Andason，凍晶粉末100 mg以單次使用之注射瓶供應，並包裝於單瓶裝的紙盒內。

【貯藏之特別注意事項】未調配的注射瓶儲存於25℃以下，許可溫差變化為15℃-30℃

(請參閱美國藥典(USP)控制室溫)【處理及丟棄】

應遵守抗癌藥物的正確處理和丟棄步驟。目前已經有幾個關於本主題的準則發表。目前

對於準則內建議步驟的必要性及適當性尚未達到共識。

【病患諮詢資訊】

指導病患告知醫師有關潛在的肝腎疾病。

忠告具有生育能力的婦女，在接受Azacitidine治療期間應避免受孕。對於哺乳婦女，則須考量藥物對哺乳婦的重要性而判斷是否停止哺乳或停止用藥。

建議男性病患在接受Azacitidine治療期間採行避孕。

好佑定 凍晶注射劑

最低計數值 下一療程劑量百分比(%) 嗜中性白血球(x109/L) 血小板(x109/L)

<0.5 <25.0 50% 0.5 – 1.5 25.0 – 50.0 67%

>1.5 >50.0 100%

白血球或血小板最低值與

基準值相比，計數降低的 百分比(%)

最低計數時骨髓切片的細胞密度(%)

30 - 60 15 - 30 <15 下一療程劑量百分比(%)

50 – 75 100 50 33 > 75 75 50 33

Azacitidine 組 (99 人)

觀察組 (92 人)

性別 (人數 %) 男性 72 (72.7) 60 (65.2) 女性 27 (27.3) 32 (34.8)

種族 (人數 %) 白人 93 (93.9) 85 (92.4) 黑人 1 (1.0) 1 (1.1) 拉丁裔 3 (3.0) 5 (5.4) 亞洲裔 /東方人 2 (2.0) 1 (1.1)

年齡 (歲) 人數 99 91 平均值±標準差 67.3 ± 10.39 68.0 ± 10.23 範圍 31 - 92 35 - 88

參加研究時的骨髓發育不良症候群診

斷(裁定後) (人數 %)

頑固性貧血(RA) 21 (21.2) 18 (19.6) 頑固型貧血併有環狀鐵芽球(RARS) 6 (6.1) 5 (5.4) 頑固性貧血併有過量芽細胞(RAEB) 38 (38.4) 39 (42.4) 轉變中的頑固性貧血併有過量芽細胞

(RAEB-T) 16 (16.2) 14 (15.2)

慢性骨髓單核細胞性白血病(CMMoL) 8 (8.1) 7 (7.6) 急性骨髓性白血病(AML) 10 (10.1) 9 (9.8)

加入研究前三個月內所使用的輸注產

品(人數 %)

任何輸注產品 70 (70.7) 59 (64.1) 人類血球濃厚液 66 (66.7) 55 (59.8) 人類血小板 15 (15.2) 12 (13.0) 羥乙基澱粉(Hetastarch) 0 (0.0) 1 (1.1) 血漿蛋白 1 (1.0) 0 (0.0) 其他 2 (2.0) 2 (2.2)

RA RARS RAEB RAEB-T CMMoL

完全反應，

期間≥ 4 週

骨髓 < 5%芽細胞

周邊血液 在基準線時全血檢查異常，治療後恢復到正常周邊血液

循環未出現芽細胞

部分反應，

期間≥ 4 週

骨髓 無骨髓規定 芽細胞減少≥ 50% 骨髓增生不良改善

周邊血液

基準線時白血球、血紅素及血小板低下，治療後低於正

常值的部分，回復≥ 50% 周邊血液循環未出現芽細胞 對於 CMMoL，如果基準線時白血球數目升高，治療後，

超出正常值上限部分的降幅≥ 75%

Azacitidine 組 (89 人)

換組前的觀察組 (83 人)

反應 人數 (%) 人數 (%) P 值 整體(完全反應+部分反應) 14 (15.7) 0 (0.0) (<0.0001) 完全反應 5 (5.6) 0 (0.0) (0.06) 部分反應 9 (10.1) 0 (0.0) -

療效參數 Efficacy Parameter

Azacitidine 加 最佳支持性照護 BSC

(179 人)

傳統照護療法 Conventional Care Regimens

(179 人)

於基準線時需要輸

血而於治療時變成

無需輸血的病患數

目和百分比1

50/111 (45.0%) (95% CI: 35.6%, 54.8%)

13/114 (11.4%) (95% CI: 6.2%, 18.7%)

於基準線時無需輸

血而於治療時變成

需要輸血的病患數

目和百分比

10/68 (14.7%) (95% CI: 7.3%, 25.4%)

28/65 (43.1%) (95% CI: 30.9%, 56.0%)

N

NH2

N

NO O

OH

HO

OH

R

R

Andason Lyophilized Powder for Injection 衛部藥製字第058979號 G.M.P.:G－12661

【說明】Azacitidine是一種胞嘧啶的嘧啶核苷酸衍生物(a pyrimidine nucleoside analog of cytidine)。Azacitidine的化學式是4-amino-1-β-D-ribofuranosyl-s-triazin-2(1H)-one，結構式如下：

它的分子式是C8H12N4O5，分子量為244。Azacitidine為白色或灰白色的固體。Azacitidine 不溶於丙酮、乙醇和甲基乙基酮 (methyl ethyl ketone)；微溶於乙醇/水 ( 50 / 50 ) 、丙二醇(propylene glycol)和聚乙二醇(polyethylene glycol)；略溶於水、水飽和辛醇、5%葡萄糖水、正-甲基-2-比咯啶(N-methyl-2-pyrrolidone)、生理食鹽水、和5% Tween 80水溶液；可溶於二甲基氧化硫(dimethylsulfoxide，DMSO)。成品是以無菌包裝供應，配製後供皮下注射使用，或是配製成溶液併用另外的稀釋液以供靜脈輸注。【成分】Each vial contains： Azacitidine………………………………………………………………….100 mg【賦形劑】Mannitol【劑型與含量】Andason，凍晶粉末100 mg以單次使用之注射瓶供應。【適應症】治療骨髓增生不良症候群高危險性的病患 High Risk MDS：頑固性貧血併有過量芽細胞( RA with excess blasts，RAEB)、轉變中的頑固性貧血併有過量芽細胞(RAEB in transformation，RAEB-T)、及慢性骨髓單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMMoL)。【用法用量】本藥限由醫師使用第一療程不論病患的基準線血液檢驗數值為何，所有病患在第一療程的起始建議劑量皆為75 mg/m2，以皮下或靜脈注射方式給藥，每日一次連續七天。病患應預先服用防止噁心及嘔吐的藥物。後續療程每四週重複一次療程。如兩次療程後未見療效，且除噁心及嘔吐外無其他毒性反應，可將劑量增加到100 mg/m2。建議病患至少接受 4 ~ 6 個療程；然而，可能需要追加療程才能達到完全或部分反應。只要病患持續有治療效益，便可繼續本治療。應監測病患的血液學反應及腎臟毒性(請參閱【一般注意事項】)，而且可能需要按照下列方式延後給藥或減少劑量。根據血液檢驗數值調整劑量基準線(起始治療)白血球 ≥ 3.0x109/L、嗜中性白血球 ≥ 1.5x109/L、和血小板≥75.0 x109/L的病患，根據每一療程的最低值，依照下表調整劑量：

基準線白血球< 3.0 x109/L、嗜中性白血球< 1.5 x109/L、或血小板< 75.0 x109/L的病患，除非下次療程開始時細胞分化有顯著改善(成熟顆粒性白血球百分比較高，而且嗜中性白血球數目高於該療程開始時的數目)，否則應該根據最低計數值及最低計數時骨髓切片的細胞密度來調整劑量(如下表所示)。如果細胞分化有顯著改善，應該維持目前的劑量。

如發生上表所定義的最低計數值，只要白血球及血小板計數高於最低值25%，而且有上升趨勢，可在前一療程開始28天後給予下一療程。倘若到第28天尚未高於最低值的25%，應每7天重新評估血球計數。倘若到第42天尚未出現25%的增加幅度，此時應以原療程劑量的50%治療病患。根據腎功能及血清電解質調整劑量如果在原因不明下，血清重碳酸鹽濃度下降至小於20 mEq/L，應將下一個療程的劑量減少50%。同樣地，如果在原因不明下，血中尿素氮(BUN)或血清肌酸酐升高，應等到數值恢復到正常值或基準線時才開始下一療程，而且下一療程的劑量要減少50%。(請參閱【一般注意事項】)。老年人使用目前已知Azacitidine及其代謝物大多由腎臟排除，因此，腎功能異常的病患使用本藥品時出現毒性反應的危險性可能會比較高。因為年長病患較可能出現腎功能衰退，所以應小心選擇劑量，而監測腎功能亦有所助益。(請參閱【一般注意事項】及【特殊族群】使用)

Azacitidine配製Azaci t id ine是一種細胞毒性藥物，如同其他具潛在毒性的化合物，當處理及配製Azacitidine懸浮液時應特別小心。(請參閱【貯藏之特別注意事項】)。如果皮膚碰觸到溶解後的Azacitidine，請即刻以肥皂及清水徹底洗淨。如果碰觸到黏膜，請以清水徹底沖洗。Andason 僅供單次使用，並且不含任何防腐劑。剩餘藥液應以適當的方式丟棄。(請參閱【貯藏之特別注意事項】)。請勿將剩餘藥液保留至下次使用。配製皮下投予注射劑Andason應使用4mL無菌注射用水以無菌技術調配。稀釋液應緩慢打入注射瓶。用力搖動或滾動玻璃瓶，直到出現均勻的懸浮液，懸浮液會成混濁狀。每毫升最終的懸浮液含 Azacitidine 25毫克。配製立即皮下投予的注射劑超過4mL的劑量應平均分裝到兩個針筒。本藥劑在室溫下最多可放置1小時，但是必須在 調配後1小時內投予。配製稍後皮下投予的注射劑調配後的藥品可放於注射瓶或抽到針筒內。超過4 mL的劑量應平均分裝到兩個針筒。藥品必須立即冷藏，在冷藏狀態下(2°C - 8°C，36°F - 46°F)最多可存放8小時。當藥品從冷藏狀態取出後，在注射前可將懸浮液放置在室溫下最多30分鐘以恢復溫度。皮下投予為了獲得均勻懸浮液，注射器中之藥物須於投藥前再形成懸浮；可將注射器置於兩掌間激烈滾轉，直到獲得均勻混濁懸浮液為止。Andason懸浮液是以皮下注射方式給藥。超過4mL的劑量應平均分裝到兩個針筒，並注射於兩個不同部位。每次注射需於不同位置(大腿、腹部或上臂) 輪流施打。新的注射點距離舊注射點至少一英吋，而且絕對不要在壓痛、瘀血、發紅或硬塊部位進行注射。懸浮液安定性調配後供皮下投予的Andason在25°C(77°F)下最多可保存1小時，或在2 - 8°C(36°F - 46°F )下最多可保存8小時。配製靜脈投予注射劑取適當數量的Andason注射劑調配成所須劑量，以每瓶加上10毫升無菌注射用水調配。用力搖動或滾動玻璃瓶，直到固體溶解。最終配製的溶液每毫升將含azacitidine 10毫克，其應為透明溶液。非腸胃道投予之藥品，應在投予前用視眼檢查有無微粒物質或變色情形。抽出要求劑量的Andason溶液，注入50-100毫升的0.9%生理食鹽水或Lactated Ringer’s之輸注袋中。靜脈注射溶液配伍禁忌Andason與 5% Dextrose solutions、 Hespan 或是含有bicarbonate 之溶液不相容，這些溶液具有增加Andason降解速度的可能性。故應避免使用。 靜脈投予 Andason溶液用於靜脈內投予，在10-40分鐘期間投予所有劑量，必須在Andason調配後1小時內完成投予。 溶液安定性Andason調配後用於靜脈內投予的溶液，可保存在25°C(77°F)。但必須在Andason調配後1小時內完成投予。

【臨床藥理學】《依文獻記載》作用機轉

Azacitidine是一種胞嘧啶的嘧啶核苷酸類似物，一般認為，Azacitidine是藉由引起DNA的低甲基化(hypomethylation)，以及對骨髓中的異常造血細胞產生直接的細胞毒性作用，來發揮它的抗腫瘤作用。體外試驗中，產生DNA甲基化最大抑制效果的Azacitidine濃度，並不會造成DNA合成主要的抑制。對於那些在分化和增生方面相當重要的基因，低甲基化可能可以恢復它們的正常功能。Azacitidine的細胞毒性作用會造成快速分裂中的細胞死亡，其中包括那些已經不受正常生長控制機轉控制的癌細胞。相較之下，非增生的細胞對Azacitidine的敏感性就比較低。藥物動力學一項對六位骨髓發育不良症候群(myelodysplast ic syndrome，MDS)病患所作的Azacitidine藥物動力學研究，病患接受單一劑量75 mg/m2皮下注射，和單一劑量75 mg/m2

靜脈注射。Azacitidine皮下注射後會快速吸收；Azacitidine於注射後0.5小時達到最高血漿濃度750±403 ng/mL。根據曲線下面積，皮下注射的生體可用率大約是靜脈注射的89%。靜脈注射後的平均分佈量是76±26L。皮下注射的平均擬以清除率是每小時167±49L，而皮下注射後的平均半衰期是41±8分鐘。一些已經發表的研究指出，Azacitidine和它的代謝物的主要排除途徑是經由尿液排泄。五位癌症病患接受靜脈注射具放射性的Azacitidine後，經由尿液排除的放射性物質的累積量，是所投與的放射性劑量的85%。而在三日間經由糞便排除的放射性物質，低於所投與劑量的1 %。皮下注射14C- Azacitidine後，經由尿液排除的放射性物質平均是50%。靜脈注射和皮下注射後，全部放射性物質(Azacitidine和它的代謝物)的平均排除半衰期相近，都大約是4小時。特殊族群目前還沒有腎臟或肝臟功能異常、性別、年齡或種族對Azacitidine藥物動力影響的研究(請參閱【用法用量】、【禁忌】及【一般注意事項】)。藥物交互作用尚未進行Azacitidine藥物交互作用的研究。一項將Azacitidine和人類部份肝臟一起培養的體外試驗指出，肝臟可能可以代謝Azacitidine。Azacitidine的代謝是否受已知微粒體酵素抑制劑或誘發劑影響，目前還沒有研究。目前仍未知Azacitidine是否會抑制細胞色素P450(CYP)酵素。人體肝細胞培養的體外試驗顯示，Azacitidine濃度在1.0μM到100μM之間時，並不會誘發CYP1A2、2C19或3A4/5。【非臨床毒理學】《依文獻記載》致癌性、致突變性、生育力損害曾評估Azacitidine於小鼠及大鼠的潛在致癌性。以腹腔注射方式給予母小鼠Azacitidine，劑量為2.2 mg/kg(6.6 mg/m2，以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%)，每星期3次並持續52星期，結果發現Azacitidine會誘發造血系統的腫瘤。以腹腔注射方式給予小鼠Azacitidine，劑量為2.0 mg/kg(6.0 mg/m2，以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%），每星期1次並持續50星期，結果發現淋巴網狀系統、肺臟、乳腺及皮膚腫瘤的發生率會提高。一項以大鼠為研究對象的致腫瘤性研究，給予Azaci t id ine 15或60 mg/m2之劑量(以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的20%-80%)，每星期兩次，結果顯示睪丸腫瘤的發生率高於對照組。Azacitidine的潛在致突變性及染色體致斷裂性(clastogenic)透過下列方式進行檢驗：沙門氏鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium)菌株TA100及數種trpE8菌株、大腸桿菌菌株WP14Pro、WP3103P、WP3104P及CC103細菌系統的試管試驗；使用小鼠淋巴瘤細胞及人類淋巴母細胞進行體外正向基因突變分析，並以L5178Y小鼠細胞及敘利亞倉鼠胚胎細胞進行體外微核分析。Azacitidine在細菌及哺乳類細胞系統內具有致突變性，而對L5178Y小鼠細胞及敘利亞倉鼠胚胎細胞的誘發微核的結果，顯示Azacitidine能夠造成染色體斷裂。公小鼠在交配前3天，每天給予Azacitidine，劑量為9.9 mg/m2(以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的9%)，並與未接受藥物的母鼠交配，結果顯示在隨後的胚胎及胎兒發育期間會有生育力下降及損失胎兒的情形。公大鼠每次給予15至 30 mg/m2(以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的20%-40%)，每星期3次並持續11或16星期，會造成睪丸和副睪重量減少及精子數減少，並使得交配的母鼠懷孕率降低及增加胚胎死亡。一項相關研究在懷孕期第二天檢視胚胎時發現，連續16星期接受Azacitidine 24 mg/m2的公大鼠，會使交配母鼠胚胎異常的數目增加。

【臨床試驗】《依文獻記載》骨髓增生不良症候群(MDS)

試驗1，為一項在美國53個地點進行的隨機分配、開放標記、對照的臨床試驗，對罹患骨髓增生不良症候群5種FAB亞型中任一型的病患，比較他們接受皮下注射Azacitidine加上支持性照護，或只接受支持性照護(「觀察組」)的安全性及療效。骨髓增生不良症候群的5種亞型包括：頑固性貧血(refractory anemia, RA)、頑固型貧血併有環狀鐵芽球(RA with ringed sideroblasts，RARS)、頑固性貧血併有過量芽細胞(RA with excess blasts，RAEB)、轉變中的頑固性貧血併有過量芽細胞(RAEB in transformation，RAEB -T )及慢性骨髓單核細胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMMoL)。符合下列一種或一種以上標準的RA和RARS病患，便可以參加本試驗：需要輸注紅血球濃厚液、血小板數≦50.0x109/L、需要輸注血小板、或嗜中性白血球缺乏(嗜中性白血球計數(ANC) <1.0x109/L)且併有感染需要抗生素治療的病患。該試驗不納入急性骨髓性白血病(AML)病患。本試驗中許可的支持性照護包括輸注血液製劑、抗生素、止吐劑、止痛劑和解熱劑，而禁止使用造血生長因子。病患基準線和疾病特徵摘述於表1；兩組皆類似。Azacitidine以皮下注射給藥，劑量是每天75 mg/m2，每4星期連續給藥7天。如果兩個療程後，未出現效益，劑量會增加到100 mg/m2。並且根據血液學反應或腎臟毒性的跡象，來減少劑量和/或延後給藥。依照計畫書，觀察組的病患如果出現骨髓芽細胞增加、血紅素降低、需要增加輸注紅血球，或血小板降低，或是病患需要輸注血小板，或發生需要抗生素治療的臨床感染時，都可以轉換到Azacitidine組。為了評估藥物療效，主要評估指標為反應率(如表2的定義)。參加本試驗的191位病患中，獨立審查(裁定診斷)發現，19位病患在基準線時的診斷是急性骨髓性白血病(AML)。這些病患雖然被包含在所有隨機分組病患的意圖治療(ITT)分析中，但是在反應率的主要分析，則被排除在外。隨機分配到觀察組的病患中，有55%轉換到Azacitidine治療組。表1：基準線的受試者統計資料及疾病特性

表2：反應標準

不含急性骨髓性白血病(AML)病患時，Azacitidine治療組的整體反應率(完全反應+部分反應)為15.7%(所有Azacitidine隨機分配病患包含AML時為16.2%)，在統計上顯著高於觀察組的0%反應率(p<0.0001) (表3)。達到完全反應或部分反應的病患中，大部份在基準線時都有2或3個細胞株異常(79%；11/14)，並且在基準線有骨髓芽細胞升高或需要輸血。對Azacitidine治療有反應的病患，骨髓芽細胞百分比會降低，或血小板、血紅素或白血球會增加。對治療有反應的病患中，超過90%是在第五療程前開始有這些變化。所有原本需要輸血的病患，在部分反應或完全反應期間，都不需要再輸血。臨床反應是部分反應或更好反應的持續時間，平均數及中位數估計分別是512天及330天；對治療有反應的病患中，75%在治療結束時依然有部分反應或更好的反應。所有骨髓發育不良症候群亞型的病患，以及基準線時裁定診斷為急性骨髓性白血病的病患，都有人對治療有反應。表3：反應率

由觀察組換成接受Azacitidine治療的47位病患的反應率為12.8%。試驗2，對72位RAEB、RAEB-T、CMMoL和AML病患，進行一項多中心、開放標記的單一組別研究。依據類似上述標準進行評估後發現，皮下注射Azacitidine治療的反應率(完全反應+部分反應)為13.9%。部分或較佳臨床反應的持續時間，其平均數及中位數估計分別是810天及430天；對治療有反應的病患中，80%在治療結束時依然有部分反應或更好的反應。所有骨髓增生不良症候群亞型的病患，以及基準線時裁定診斷為急性骨髓性白血病的病患，所有人對治療都有反應。這項試驗所使用的Azacitidine給藥劑量，與有對照組的試驗相似。那些未能達到部分反應或更好反應標準的病患，也有臨床效益，但只能稱為「改善」。Azacitidine治療組的病患中，約24%被認為病情有改善，其中約有2/3不需輸注治療。觀察組的83位病患中，只有5位符合病情改善的標準，而且沒有病患能脫離輸注治療。試驗4是依據FAB分類患有RAEB、RAEB-T或modified CMMoL、以及依IPSS分類患有中間型-2(Intermediate-2)或有高風險(High risk）的MDS病患進行的一項多國、多中心、開放標記隨機分配試驗；試驗中，358位病患中有179位隨機分配接受Azacitidine加最佳支持性照護(best supportive care, BSC)，而179位隨機分配接受傳統照護療法(conventional care regimens, CCR)加BSC(105位單獨接受BSC，49位接受低劑量cytarabine，而25位接受cytarabine加anthrcycline化學治療)，其主要療效指標是總存活率。Azacitidine與CCR組，基準線參數相當。病患中位年齡69歲(38-88歲)，98%屬白種人，70%為男性。於基準線時，依照FAB分類法，95%病患為較高風險：RAEB(58%)、RAEB-T(34%)、CMMoL(3%)；依照IPSS分類法，87%病患為較高風險：Int-2(41%)、High (47%)；於基準線時，32%病患符合WHO的AML標準。每28日(組成一個療程週期)，Azacitidine以 75 mg/m2劑量每日皮下注射連續7日，病患持續接受治療直到病情惡化、治療有反應後復發、或直到出現無法接受的毒性為止。Azacitidine組病患所接受療程週期中位數是9(1至39)，只使用最佳支持性照護(BSC)組病患的療程週期中位數是7(1至26)，低劑量cytarabine組病患的療程週期中位數是4.5(1至15)，而接受cytarabine和anthracycline化學治療組病患的療程週期中位數是1(1至3，亦即誘導期加1個或2個鞏固療程週期)。在意圖治療(Intent-to-Treat)方式的分析中，接受Azacitidine治療病患與接受CCR治療病患比較，在總存活率有統計上顯著差異(存活期中位數24.5個月比15.0個月；stratified log-rank p =0.0001)。本治療功效之風險比為0.58 (95% CI：0.43, 0.77)。因任何病因致死時間之Kaplan-Meier曲線：(意圖治療群體)

關鍵字：AZA = Azacitidine ; CCR =傳統照護療法(conventional care regimens)；CI =信賴區間(confidence intervals)；HR = 風險比(Hazard Ratio)接受Azacitidine治療減低對於輸注紅血球的需求(參考表4)；接受Azacitidine治療的病患，於基準線時需要輸注紅血球變成無需輸血，無需輸注紅血球的中位時間是13.0個月。

表4. Azacitidine對MDS病患輸注紅血球的影響

1若病人在治療時，任何連續的56天或更久的期間，無輸注紅血球則可視其為無需輸注 紅血球，除此以外病患則視為需輸血。

【禁忌】《依文獻記載》

末期惡性肝臟腫瘤

Azacitidine禁用於惡性肝臟腫瘤末期的病患（請參閱【一般注意事項】）對Azacitidine或甘露醇（mannitol）過敏Azacitidine禁用於已知對Azacitidine或甘露醇（mannitol）過敏的病患。【一般注意事項】

貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症

Azacitidine治療與貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症有關。應視情況進行全血血球計數，以監測反應及毒性，但每次療程前至少要檢測一次。在給予第一次療程之

建議劑量後，後續療程的劑量，應根據用法用量所述最低計數及血液學反應，予以減量

或延後療程。（請參閱【用法用量】)原本已有嚴重肝臟功能受損

由於Azacitidine對原本有嚴重肝臟功能受損之病患可能會造成肝臟毒性，所以肝臟疾病病患使用本藥劑時須特別小心。因為轉移性病灶而出現大範圍腫瘤負荷的病患，在

接受Azacitidine治療期間曾有罕見逐漸惡化的肝臟昏迷(progressive hepatic coma) 或死亡的案例報告，尤其是基準線白蛋白<30 g/L的病患。Azacitidine禁用於患有嚴重惡性肝臟腫瘤的病患（請參閱【禁忌】）。

由於患有骨髓增生不良症候群和肝臟功能受損的病患被排除在臨床試驗之外，所以這

些病患使用Azacitidine的安全性及療效尚未有研究。腎功能異常

對於非骨髓增生不良症候群的病患，接受Azacitidine靜脈注射合併其他化學治療藥物，曾有罕見發生血清肌酸酐升高到腎衰竭等腎臟異常及死亡的案例報告。此外，5位接受Azacitidine及Etoposide治療的慢性骨髓性白血病（CML）病患出現腎小管酸中毒，該症狀定義為血清重碳酸鹽減少至低於20 mEq/L 並合併鹼性尿及低血鉀症（血清鉀濃度< 3 mEq/L）。如在原因不明狀況下血清重碳酸鹽濃度下降至 20 mEq/L以下，或是血中尿素氮或血清肌酸酐升高時，施用劑量應減少或暫停（請參閱【用法用量】）

。由於Azacitidine及其代謝物主要透過腎臟排除，應緊密監測腎功能受損病患的毒性反應。（請參閱【用法用量】）。

由於患有骨髓增生不良症候群和腎臟功能受損的病患被排除在臨床試驗之外，所以這

些病患使用Azacitidine的安全性及療效尚未有研究。實驗室檢查監測

應視情況進行全血血球計數以監測反應及毒性，但每次療程前至少進行一次。開始治

療前應取得肝臟化學檢驗值及血清肌酸酐值。

懷孕

懷孕用藥安全等級D孕婦使用Azacitidine可能會造成胎兒傷害，在動物Azacitidine導致先天性畸形，具有生育能力的婦女，在接受Azacitidine治療期間應避免受孕。目前尚未有針對孕婦使用Azacitidine進行之適當且良好控制的研究。如在懷孕期間服用本品，或病患在服用本品期間懷孕，應告知病患本藥品對胎兒的潛在危險性。（請參閱【特殊族群】）

男性病患使用

應建議男性病患，於接受Azacitidine治療期間採行避孕。在動物試驗結果顯示，雄性小老鼠及大鼠在孕前治療會導致雌性配偶增加胚胎流失（請參閱【非臨床毒理學】）

【不良反應】

概論

本仿單於其他小節所敘述的不良反應：

貧血、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、血清肌酸酐升高、腎衰竭、腎小管酸中

毒、低血鉀症、肝昏迷。（請參閱【一般注意事項】）。

最常發生的不良反應：（皮下或靜脈注射）

噁心、貧血、血小板減少症、嘔吐、發燒、白血球減少症、腹瀉、注射處紅斑、便秘

、嗜中性白血球減少症、瘀血。靜脈注射最常見的不良反應亦包括點狀出血、寒顫、

虛弱和低血鉀。

最常發生(>2%)，需要臨床處置的不良反應：（皮下或靜脈注射）停藥：白血球減少症、血小板減少症、嗜中性白血球減少症。

暫停劑量：白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症、發燒、肺炎、嗜中

性血球減少症合併發燒。

減少劑量：白血球減少症、嗜中性白血球減少症、血小板減少症。

臨床試驗中之不良反應

由於不同臨床試驗的進行條件差異很大，故某藥物於臨床試驗中觀察到的不良反應率

無法與其它藥物於臨床試驗中觀察到的不良反應率直接比較，且未能反映出實際用於

臨床的不良反應率。

下述資料反映出由四項臨床試驗研究443位MDS病患接受Azacitidine治療的結果：試驗1係屬支持性照顧對照試驗（皮下投予）；試驗2及3係屬單一組別之研究(試驗2採皮下投予，試驗3採靜脈投予)；試驗4係屬國際性的隨機分配試驗(皮下投予) 「參考【臨床試驗】」。在試驗1、2 及3中，共有268位病患接受Azacitidine治療，其中包括116位接受6個療程(約6個月)或以上及60位接受12個療程以上(約1年) 的病患。Azacitidine的研究主要是在有支持性照護對照組和無對照組的試驗(分別為150人及118人)下進行。皮下注射試驗的受試者(220人) 為23至92歲(平均為66.4歲)，68%為男性且94%是白人，而且罹患骨髓發育不良症候群或急性骨髓性白血病。而靜脈注射試驗的受試者(48人)為35至81歲，(平均為63.1歲)65%為男性且100%是白人。大部分病患平均每日接受劑量在50和100 mg/m2之間。

試驗4中，共175位骨髓增生不良症候群高危險性的病患(主要屬RAEB和RAEB-T亞型)的病患接受Azacitidine治療；這些病患中，119位接受6個療程或以上，63位至少接受12 個療程；病患平均年齡 68.1 歲( 42 歲至 83 歲)，其中 74% 是男性，99% 是白人，大多數病患Azacitidine使用的每日劑量是75 mg/m2。表 5 顯示於試驗 1 及 2 中，接受Azacitidine(皮下注射)治療的病患中至少5%發生的不良反應，重要地，須注意Azacitidine治療組的治療期間較觀察組長：病患接受Azacitidine治療平均時間達11.4個月，而觀察組是6.1個月。

表6顯示於試驗4中接受本品治療病患至少有5%發生的不良反應，類似前述試驗1及2，治療組使用本品時間(平均12.2個月)比最佳支持性照護組(平均7.5個月)更長。

於試驗1、2及4接受皮下注射Azacitidine，嗜中性白血球減少症、血小板減少、貧血、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘和注射部位紅斑/反應等不良反應的發生率隨著Azacitidine劑量的增加而增高。皮下注射的第一至第二療程期間比較稍後的療程更顯著的不良反應包

括血小板減少、嗜中性白血球減少、貧血、噁心、嘔吐、注射部位紅斑/疼痛/瘀血/反應，便秘、出血點、頭暈、焦慮、低血鉀症及失眠等不良反應；似乎並無任何不良反應的

發生頻率會隨著療程而增加。

整體而言，靜脈注射與皮下注射所觀察到的不良反應相當。特別與靜脈注射有關的不良

反應包括輸注部位反應(如發紅或疼痛)和導管部位反應(catheter site reactions)(如感染、發紅或出血)。下列是發生在皮下注射或靜脈注射Azacitidine的臨床研究中，所通報發生率小於5%的嚴重不良反應(未列於表5及6中)：血液及淋巴系統異常：顆粒性白血球嚴重缺乏症、骨髓衰竭、全血球減少症、脾臟腫大。

心臟異常：心房纖維顫動、心臟衰竭、鬱血性心臟衰竭、心跳呼吸停止、鬱血性心肌病變。

眼睛異常：眼睛出血。

腸胃道異常：憩室炎、腸胃出血、黑便、直腸周圍膿瘍。

全身性障礙和投藥部位狀況：導管部位出血、整體健康惡化、全身性發炎反應症候群。

肝膽系統異常：膽囊炎。

免疫系統異常：過敏性休克、過敏。

感染及寄生蟲感染：單肢膿瘍、細菌感染、蜂窩性組織炎、芽生黴菌病、注射部位感染

、克雷白氏敗血症、嗜中性球過少性敗血症、鏈球菌咽喉炎、克雷白氏肺炎、敗血症、

敗血症休克、葡萄球菌性菌血症、葡萄球菌感染、毒漿原蟲病。

代謝及營養異常：脫水。

肌肉骨骼及結締組織異常：骨骼疼痛惡化、肌肉無力、頸部疼痛。

良性、惡性及不特定腫瘤：皮膚白血病(leukemia cutis)。神經系統異常：大腦出血、抽搐、顱內出血。

腎臟及泌尿道異常：腰痛、腎臟衰竭。

呼吸道、胸腔及縱隔腔異常：咳血、肺浸潤、肺炎、呼吸窘迫。

皮膚及皮下組織異常：壞疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、紅疹搔癢、皮膚硬塊。外科及內科處置：膽囊切除術

血管異常：姿勢性低血壓。

【上市後經驗】《依文獻記載》

上市後有細胞間肺病、腫瘤溶解症候群、注射部位壞死、Sweet´s syndrome(急性發燒嗜中性白血球增多皮膚症)的報告。【藥物交互作用】《依文獻記載》

目前尚未針對Azacitidine與其他藥物的藥物交互作用作任何正式的評估。(請參閱臨床藥理學)【特殊族群】《依文獻記載》懷孕懷孕用藥安全等級D孕婦使用 Azacitidine 可能會造成胎兒傷害，在動物 Azacitidine 導致先天性畸形，具有生育能力的婦女，在接受 Azacitidine 治療期間應避免受孕。如在懷孕期間服用本品，或病患在服用本品期間懷孕，應告知病患本藥品對胎兒的潛在危險性。應建議男性病患，於接受 Azacitidine 治療期間應避免讓伴侶懷孕。（請參閱【非臨床毒理學】）以小老鼠進行的早期胚胎毒性研究顯示，在懷孕第10天以腹腔注射，單次給予6 mg/m2 的 Azacitidine（以 mg/m2 的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%）後，會有44%的機率出現子宮內胚胎死亡（再吸收增加）。在懷孕第15天或之前給予小鼠約3-12 mg/m2的Azacitidine（以mg/m2 的計算基準，約為人體每日建議劑量的4%-16%）會導致腦部發育異常。以腹腔注射的方式給予懷孕第 4-8 天（已著床）的大鼠6 mg/m2（以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%）的劑量時，Azacitidine很明顯地會造成胚胎毒性，但著床前（懷孕第1-3天）給予，則不會對胚胎造成任何不良影響。在懷孕第9、10、11或12天以腹腔注射，單次給予大鼠3-12 mg/m2 （以mg/m2的計算基準，約為人體每日建議劑量的8%）的Azacitidine會造成多重胚胎異常。在本實驗中，於懷孕第9和10天給予 3-12 mg/m2的 Azacitidine 會造成胚胎死亡，而在懷孕第9天給予最高劑量，會使每胎的平均存活數，下降至對照組的9%。胎兒異常包括：中樞神經系統異常（腦部外露/腦膨出）、四肢異常（短肢畸形、畸形足、併指、缺指）及其他症狀（小頷畸形、腹裂畸形、水腫及肋骨異常）。哺乳婦女目前還不清楚Azacitidine或其代謝物會不會分泌至人乳。由於動物研究中顯示Azacitidine的潛在致腫瘤性與對哺乳嬰兒可能造成嚴重不良反應，須考量藥物對哺乳婦的重要性而判斷是否停止哺乳或停止用藥。兒童使用本藥物對兒童病患的安全性及療效還未確定。老年人使用在試驗1、2 及3中，全部病患有62%至少65歲，而至少75歲的病人佔21%。與較年輕的病患相比，這些病患的療效整體上並沒有差異。此外，與較年輕病患相比，至少65 歲的病患的不良反應發生率，並無年齡相關的差異性。在試驗4，隨機接受Azacitidine的179位病患中，68%至少65歲，而21%至少75歲；至少65歲病患的存活率資料與總存活率結果一致；大部分不良反應的發生率於65歲以下病患與65歲(含)以上病患相似。目前已知Azacitidine及其代謝物大多由腎臟排除，因此腎功能受損病患使用本藥物時出現不良反應的危險性可能比較高。由於年長病患比較可能出現腎功能衰退，所以施打時要監測腎功能。（請參閱【用法用量】及【一般注意事項】）。性別安全性與療效並未因性別而有任何臨床相關差異。種族全部臨床試驗中，大於90%病患屬於高加索人（白種人），因而無法於白種人與非白種人間作比較。

【過量】《依文獻記載》臨床試驗期中曾有一起Azacitidine使用過量的報告。病患以單一劑量靜脈注射的方式接受了大約290 mg/m2的劑量，幾乎為起始建議劑量的4倍，病患出現腹瀉、噁心及嘔吐的症狀。該事件並未出現後遺症，而隔天也恢復使用正確劑量。發生藥物使用過量時，應對病患進行適當的血球數監測，並視情況給予支持性治療。目前尚未有任何特定解毒劑可治療Azacitidine使用過量。【包裝】100毫克玻璃小瓶裝，100支以下盒裝。Andason，凍晶粉末100 mg以單次使用之注射瓶供應，並包裝於單瓶裝的紙盒內。

【貯藏之特別注意事項】未調配的注射瓶儲存於25℃以下，許可溫差變化為15℃-30℃

(請參閱美國藥典(USP)控制室溫)【處理及丟棄】

應遵守抗癌藥物的正確處理和丟棄步驟。目前已經有幾個關於本主題的準則發表。目前

對於準則內建議步驟的必要性及適當性尚未達到共識。

【病患諮詢資訊】

指導病患告知醫師有關潛在的肝腎疾病。

忠告具有生育能力的婦女，在接受Azacitidine治療期間應避免受孕。對於哺乳婦女，則須考量藥物對哺乳婦的重要性而判斷是否停止哺乳或停止用藥。

建議男性病患在接受Azacitidine治療期間採行避孕。

台灣 . 台南市新化區中山路1001號、1001-1號

120314-0026200000000535

表 5：最常見的不良反應 (試驗 1、2 中，在所有接受 Azacitidine 皮下注射的病患至少 5％發生的不良反應) 病人數 (%) 系統器官分類 採用名詞

a 所有 Azacitidine 組 b

(220 人) 觀察組 c (92 人)

血液和淋巴系統的異常 貧血 153 (69.5) 59 (64.1) 貧血惡化 12 (5.5) 5 (5.4) 嗜中性白血球減少症合併發燒 36 (16.4) 4 (4.3) 白血球減少症 106 (48.2) 27 (29.3) 嗜中性白血球減少症 71 (32.3) 10 (10.9) 血小板減少症 144 (65.5) 42 (45.7) 胃腸消化系統的異常 腹部壓痛 26 (11.8) 1 (1.1) 便秘 74 (33.6) 6 (6.5) 腹瀉 80 (36.4) 13 (14.1) 牙齦出血 21 (9.5) 4 (4.3) 糞便鬆軟 12 (5.5) 0 口腔出血 11 (5.0) 1 (1.1) 噁心 155 (70.5) 16 (17.4) 口腔炎 17 (7.7) 0 嘔吐 119 (54.1) 5 (5.4) 全身性障礙和投藥部位狀況 胸痛 36 (16.4) 5 (5.4) 注射部位瘀血 31 (14.1) 0 注射部位紅斑 77 (35.0) 0 注射部位肉芽腫 11 (5.0) 0 注射部位疼痛 50 (22.7) 0 注射部位膚色改變 11 (5.0) 0 注射部位搔癢 15 (6.8) 0 注射部位反應 30 (13.6) 0 注射部位腫脹 11 (5.0) 0 嗜睡 17 (7.7) 2 (2.2) 不適 24 (10.9) 1 (1.1) 發燒 114 (51.8) 28(30.4) 感染和寄生蟲感染 鼻咽炎 32 (14.5) 3 (3.3) 肺炎 24 (10.9) 5 (5.4) 上呼吸道感染 28 (12.7) 4 (4.3) 損傷、中毒和因醫療處置造成的併發症 處置後出血 13 (5.9) 1 (1.1) 代謝和營養方面的異常 Anorexia 食慾缺乏 45 (20.5) 6 (6.5) 肌肉骨骼和結締組織方面的異常 關節痛 49 (22.3) 3 (3.3) 胸壁疼痛 11 (5.0) 0 肌痛 35 (15.9) 2 (2.2) 神經系統的異常 頭暈 41 (18.6) 5 (5.4) 頭痛 48 (21.8) 10 (10.9) 精神方面異常 焦慮 29 (13.2) 3 (3.3) 失眠 24 (10.9) 4 (4.3) 呼吸道、胸部和縱膈的異常 呼吸困難 64 (29.1) 11 (12.0) 皮膚和皮下組織的異常 皮膚乾燥 11 (5.0) 1 (1.1) 瘀血 67 (30.5) 14 (15.2) 紅斑 37 (16.8) 4 (4.3) 皮疹 31 (14.1) 9 (9.8) 皮膚小結節 11 (5.0) 1 (1.1) 蕁麻疹 13 (5.9) 1 (1.1) 血管異常 血腫 19 (8.6) 0 低血壓 15 (6.8) 2 (2.2) 出血點 52 (23.6) 8 (8.7) a每一治療組當中，同一病患多次通報同樣的採用名詞時僅計算一次。 b 包括所有暴露於 Azacitidine 病患所發生的不良反應，包含由觀察組轉換後病患所

發生之不良反應。 c僅包括觀察組期間所發生的事件，排除任何轉換至 Azacitidine 組後所發生的事件。

表 6：最常見的不良反應 (試驗 4 中，接受 Azacitidine 治療的病患至少 5％發生，及依據 NCI CTC 發生第 3/4級不良反應的病人比率)

病人數 (%) 所有等級 第 3/4 級

系統器官分類 採用名詞 a

Azacitidine (N=175)

Best Supportive Care Only (N=102)

Azacitidine (N=175)

Best Supportive Care Only (N=102)

血液和淋巴系統的異常 貧血 90 (51.4) 45 (44.1) 24 (13.7) 9 (8.8) 嗜中性白血球減少症合併發

燒 24 (13.7) 10 (9.8) 22 (12.6) 7 (6.9)

白血球減少症 32 (18.3) 2 (2.0) 26 (14.9) 1 (1.0) 嗜中性白血球減少症 115 (65.7) 29 (28.4) 107 (61.1) 22 (21.6) 血小板減少症 122 (69.7) 35 (34.3) 102 (58.3) 29 (28.4) 胃腸消化系統的異常 腹痛 22 (12.6) 7 (6.9) 7 (4.0) 0 便秘 88 (50.3) 8 (7.8) 2 (1.1) 0 消化不良 10 (5.7) 2 (2.0) 0 0 噁心 84 (48.0) 12 (11.8) 3 (1.7) 0 嘔吐 47 (26.9) 7 (6.9) 0 0 全身性障礙和投藥部位狀況 疲勞 42 (24.0) 12 (11.8) 6 (3.4) 2 (2.0) 注射部位瘀血 9 (5.1) 0 0 0 注射部位紅斑 75 (42.9) 0 0 0 注射部位血腫 11 (6.3) 0 0 0 射部部位硬塊 9 (5.1) 0 0 0 注射部位疼痛 33 (18.9) 0 0 0 注射部位皮疹 10 (5.7) 0 0 0 注射部位反應 51 (29.1) 0 1 (0.6) 0 發燒 53 (30.3) 18 (17.6) 8 (4.6) 1 (1.0) 感染和寄生蟲感染 鼻炎 10 (5.7) 1 (1.0) 0 0 上呼吸道感染 16 (9.1) 4 (3.9) 3 (1.7) 0 泌尿道感染 15 (8.6) 3 (2.9) 3 (1.7) 0 調查研究 體重減少 14 (8.0) 0 1 (0.6) 0 代謝與營養方面的異常 低血鉀症 11 (6.3) 3 (2.9) 3 (1.7) 3 (2.9) 神經系統的異常 嗜睡 13 (7.4) 2 (2.0) 0 1 (1.0) 精神方面異常 焦慮 9 (5.1) 1 (1.0) 0 0 失眠 15 (8.6) 3 (2.9) 0 0 腎臟和泌尿系統的異常 血尿 11 (6.3) 2 (2.0) 4 (2.3) 1 (1.0) 呼吸道、胸部和縱膈的異常 呼吸困難 26 (14.9) 5 (4.9) 6 (3.4) 2 (2.0) 運動性呼吸困難 9 (5.1) 1 (1.0) 0 0 咽喉痛 11 (6.3) 3 (2.9) 0 0 皮膚與皮下組織的異常 紅斑 13 (7.4) 3 (2.9) 0 0 出血點 20 (11.4) 4 (3.9) 2 (1.1) 0 搔癢 21 (12.0) 2 (2.0) 0 0 皮疹 18 (10.3) 1 (1.0) 0 0 血管異常 高血壓 15 (8.6) 4 (3.9) 2 (1.1) 2 (2.0) a每一治療組當中，同一病患多次通報同樣的採用名詞時僅計算一次。