21.1.2010

1

RADIOFARMACEUTICIDoc.dr. sc. Mario Jug

Zavod za farmaceutsku tehnologijuFarmaceutsko‐biokemijski fakultetFarmaceutsko biokemijski fakultet

Sveučilište u Zagrebu

NEKOLIKO OSNOVNIH POJMOVA IZ NUKLEARNE FARMACIJE

NUKLIDdefiniran masenim (A) i atomskim (Z) brojemdefiniran masenim (A) i atomskim (Z) brojem

IZOTOPInuklidi s istim atomskim, a različitim masenimbrojem (različit broj neutrona)

RADIONUKLIDnestabilan ili radioaktivan element

AKTIVITET/AKTIVNOST (RADIOAKTIVNOST)broj raspada po jedinici vremenajedinica: 1 Bq (Becquerel) → 1 raspad/sec (SI)

1 Ci (Curie)= 3,7×1010 Bq

AKTIVITET

Nt=N0×e‐λt

ililn(Nt/N0)=‐λ × t

iliAt=A0×e‐λt

VRIJEME POLURASPADAVRIJEME POLURASPADA

ililn(At/A0)=‐λ × t

VRIJEME POLURASPADAVRIJEME POLURASPADAvrijeme potrebno da se aktivnost uzorka (broj raspada) smanji na polovicu početne vrijednosti

karakteristično za svaki radionuklid

λ=

λ=τ

693,02ln

SPONTANI RASPAD

o raspad ili dezintegracija jezgara je poseban oblik nuklearne reakcije pri čemu se oslobađa energijanuklearne reakcije pri čemu se oslobađa energija (zračenje)

ako je nastala jezgra stabilna, reakcija se zaustavljaako je nastala jezgra nestabilna, reakcija se nastavlja sve do nastanka stabilnog nuklida

o tipovi spontanog raspada:gemisija α‐čestice (jezgra He)emisija β‐čestice (β‐ i  β+ raspad)emisijom γ‐ čestice (foton)

21.1.2010

2

SPONTANI RASPAD ALFA RASPAD

o spontana emisija α‐čestice (2 P i 2 N → jezgra He)

k k i ič šk klid (A 150)o karakterističan za teške nuklide (A>150)

o popraćen je γ‐ i karakterističnim X‐zračenjem

energijaHeYX 242

4A2Z

AZ ++→ +−

−

JEZGRA RODITELJ 

JEZGRA KĆERKA

o najveći dio energije raspada odnosi emitirana α‐čestica (projektil) → oštećuje DNA (za zaustavljanja potrebno 105

sudara)

o penetrabilnost α‐čestice mala (gornji slojevi kože, list papira)

BETA MINUS RASPAD

o β‐ raspad je karakterističan za radionuklide s velikim brojem neutrona u odnosu na brojvelikim brojem neutrona u odnosu na broj protona→ visoki N/Z omjer

o unutar jezgre dolazi do pretvorbe neutrona u proton te se oslobađa elektron i neutrino (čestica bez mase i naboja)

ijYX AA β

o nakon beta raspada emitiraju se γ‐zrake

energijaYX A1Z

AZ +ν+β+→ −

+JEZGRA RODITELJ 

JEZGRA KĆERKA

BETA PLUS RASPAD

o β+ raspad je karakterističan za radionuklide s relativno malim brojem neutrona u odnosu na broj protona→ niski N/Z omjer

o unutar jezgre dolazi do pretvorbe protona u neutron te se oslobađa:

pozitron (antičestica elektrona) koji napušta jezgru neutrino

energijaYX AA +ν+β+→ +

o pozitron se trenutno ANIHILIRA s elektronom pri čemu nastaju 2 fotona ukupne energije 1.02 MeV

energijaYX 1ZZ +ν+β+→ −

JEZGRA RODITELJ 

JEZGRA KĆERKA

21.1.2010

3

ANIHILACIJA ZAHVAT ELEKTRONA

o karakterističan je za radionuklide s relativno l b d bmalim brojem neutrona u odnosu na broj protona

(niski N/Z omjer) → alternativa β+ raspadu

o jezgra privlači elektron iz K ljuske (najbliža jezgri) → proton prelazi u neutron uz emitiranje neutrina točno definirane energije

energijaYeX A1Z

AZ +ν+→+ −

−

JEZGRA RODITELJ 

JEZGRA KĆERKA

GAMMA RASPAD

o tijekom radioaktivnog raspada može nastati jezgrao tijekom radioaktivnog raspada može nastati jezgra kćerka u pobuđenom stanju → emisijom γ fotonaoslobađa se višak energije i jezgra prelazi u svoje konačno stabilno stanje

energijaXX AZ

AmZ +→−

o poluvrijeme tranzicije za neke radionuklide iznosi i do 600 godina

JEZGRA RODITELJ 

JEZGRA KĆERKA

RADIOAKTIVNI RASPAD

Vrsta zračenjaVrsta zračenja Alfa česticeAlfa čestice Beta česticeBeta čestice Gamma Gamma zrakezrakezrakezrake

OznakaOznaka ili

NabojNaboj +2 -1 0

BrzinaBrzina spore brze vrlo brze

I i i j ćI i i j ćIonizirajuća Ionizirajuća svojstvasvojstva jaka srednja 0

ProdornostProdornost niska umjerena visoka

IzolatorIzolator papir aluminij olovo

21.1.2010

4

DOZA APSORBIRANOG ZRAČENJA

1 Gray (Gy)→ energija ionizirajućeg zračenja od 1J apsorbirana po 1 kg tijela 

1 Gy aps. zračenja α‐čestica uzrokuje veću štetu u organizmu nego ekvivalentna doza β‐ i γ‐zračenja → Sievert (Sv)

RADIOFARMACEUTUCI?

o su radioaktivni farmaceutski pripravci koji se koriste u:dijagnostičke svrhedijagnostičke svrheterapijske svrhe

o primjenjuju se u vrlo niskim dozamao farmakološki neaktivni, vrlo niska učestalost 

nuspojavao sadrži:

radionuklidnosač (molekula ili medij)

SVOJSTVA RADIOFARMACEUTIKA

ZA DIJAGNOSTIČKE SVRHEZA DIJAGNOSTIČKE SVRHEo vrsta emisije

ZA TERAPIJSKE SVRHEZA TERAPIJSKE SVRHEo vrsta emisijeo vrsta emisije

isključivo γ‐čestice (α‐ i β‐ čestice → ne mogu se prikazati slikom,  neprihvatljivo  visoka doza zračenja za pacijenta)

o energija γ‐čestica idealno: 100‐250 keV (99mTc, 123I, 111In)

o relativno visoka gustoća fotona 

čiste β‐ čestice

o energija β‐čestica> 1MeV → uzrokuje kontrolirano oštećenje tumorskog tkiva 

gkraće vrijeme za dobivanje slike

o visoka selektivnostmaksimalno učinkovita dijagnostika uz minimalnu dozu radijacije za pacijenta                        

o visoka selektivnostmaksimalno učinkovita terapija tumora uz minimalno oštećenje okolnog tkiva

SVOJSTVA RADIOFARMACEUTIKA

ZA DIJAGNOSTIČKE SVRHEZA DIJAGNOSTIČKE SVRHEo poluvrijeme raspada

ZA TERAPIJSKE SVRHEZA TERAPIJSKE SVRHEo poluvrijeme raspadap j p

relativno kratko (nekoliko sati) da se minimalizira doza radijacije za pacijenta, no dovoljno dugo da se može obaviti dijagnostički postupakidealno 1.5 puta duže od vremenatrajanja dijagnostičkog postupka

p j prelativno dugo (5‐20 dana) da se dostavi potrebna doza zračenja u ciljno tkivo 

• dostupnost–povoljna cijena koštanja jednostavna proizvodnjapovoljna cijena koštanja, jednostavna proizvodnja

• sigurna primjena–minimalan toksični učinak na pacijenta

• priprema i kontrola kvalitete–jednostavan postupak–bez sofisticirane opreme–bez dugotrajnih postupaka

21.1.2010

5

BRZINA ELIMINACIJE RADIOFARMACEUTIKA IZ ORGANIZMA

o ovisi o brzini klirensa iz organizma (bubrezi)g ( )o ovisi o brzini raspada radionuklida

rrklirensauk

raspadanogradioaktivklirensaukupno

.

.

111τττ

χχχ

+=

+=

rrklirensa

rrklirensauk

rrklirensauk

.

.

.

τττττ

+×

=

RADIOFARMACEUTICI ZA DIJAGNOSTIKU

o selektivna akumulacija RF u tkivima i organima→mogućnost vizualizacije (gamma kamera, planarnamogućnost vizualizacije (gamma kamera, planarna scintigrafija)

statička vizualizacijastatička vizualizacija• morfologija, veličina i smješta organa, prokrvljenost, prisutnost oštećenja (lezija)

dinamička vizualizacijadinamička vizualizacija• brzina akumulacije i eliminacije radioizotopa → procjena funkcije organa

NUKLEARNA MEDICINA vs. RADIOGRAFIJA

RADIOFARMACEUTICI ZA DIJAGNOSTIČKE SVRHE

o Na131Inakupljanje u tiroidnim stanicama (aktivni transport)nakupljanje u tiroidnim stanicama (aktivni transport) → statička vizualizacija: 

• veličina i morfologija štitne žlijezdeo 131I‐ortojodohipoksiurat

sekrecija u tubulima bubrega aktivnim transportom →dinamička vizualizacija: renogram

• procjena renalne funkcije (transplantacija bubrega)o 99mTc makroagregirane mikročestice albuminao g g

praćenje stanja plućne embolije nakon primjene antikoagulansa

o eritrociti obilježeni 99mTcfunkcija lijevog ventrikula, procjena prokrvljenosti miokarda nakon ugradnje bypassa, odgovor na terapiju (β−blokatori, blokatori kalcijevih kanala)

21.1.2010

6

RADIOFARMACEUTICI ZA DIJAGNOSTIČKE SVRHE

o 99mTc označena monoklonalna antitijelajselektivno vezanje za tumorske stanice putem karcinoembrionskog antigena → tumorski marker za karcinom kolona i rektuma

o radiooznačeni peptidiciljano vezanje na kancerozne stanice (povećani broj receptora za različite peptidne hormone)receptora za različite peptidne hormone)111In označeni analog somatostatina (OcteroScan®)

• detekcija malih (0,5‐1 cm) primarnih i metastatičkih tumora mozga, gušterače, kože itd.

PRIMJENA RADIOFARMACEUTIKA U DIJAGNOSTICI

RADIOFARMACEUTICI ZA TERAPIJSKE SVRHE

o Na131Ihipertiroidizam, Gravesova bolest, karcinomi štitnjačeterapijska doza 5‐10 000 puta veća od dijagnostičke

o 32P i 89Srβ‐emisija, τ=51 danpalijativna terapija boli kod primarnih tumora te metastataza u kostima → selektivno nakupljanje umetastataza u kostima → selektivno nakupljanje u tumorskom tkivu → uništenje tumora

o radioizotopima označena monoklonalna antitijela

DOBIVANJE RADIONUKLIDA

o svi radionuklidi koji se koriste u medicinske svrhe su sintetskog podrijetlasintetskog podrijetla

o metode dobivanjaciklotronnuklearni reaktorgenerator radionuklida

21.1.2010

7

CIKLOTRON

o u ciklotronu se radionuklidi dobivaju bombardiranjem stabilnih jezgara nabijenim česticama visoke energijestabilnih jezgara nabijenim česticama visoke energije

e‐, p+, α‐čest.  koje se ubrzavaju u izmjeničnom magnetnom/električnom polju do brzine svjetlosti

o radionuklidi dobiveni u ciklotronu siromašni su neutronimate se raspadaju pozitronskom emisijom ili elektronskim zahvatom

o bolnički ciklotroni za pozitronsku emisijsku tomografiju (PET)

napredna dijagnostika niza tumora

CIKLOTRON

NUKLEARNI REAKTORI

o služe za dobivanje klinički korisnih radionuklida pomoću fizije 235U → dobivanje 99Mo 131I 133Xepomoću fizije 235U → dobivanje 99Mo, 131I, 133Xe itd.

o dobivanje radionuklida bombardiranjem stabilnih jezgara neutronima nastalima tijekom fizije 235U →dobivanje 32P

NUKLEARNI REAKTOR

o građa nuklearnog reaktorametalne šipke 235U

→ izvor neutrona koji pokreću reakciju

moderator neutrona (grafit, teška voda)apsorberi neutrona (šipke Cd)sredstvo za hlađenjezaštitni sloj

21.1.2010

8

RADIONUKLIDNI GENERATORI

o princip rada:kratkoživući radionuklid (jezgra kćerka) dobiva sekratkoživući radionuklid (jezgra kćerka) dobiva se raspadom stabilnijeg izotopa (roditeljska jezgra) 

o poželjna svojstva jednostavan transportjednostavna separacija jezgre kćeri od roditeljske jezgre u sterilnom obliku, bez pirogenavisoka učinkovitost separacijeodsutnost radionuklidnih onečišćenjaroditeljski radionuklid s prikladnim  T1/2radionuklid potomak s odgovarajućim T1/2 i energijom γ‐zračenjajednostavan postupak pripreme

99mTc/99Mo RADIONUKLIDNI GENERATOR

o 99mTc emiter γ‐zraka (140 keV), bez β‐zrakae te γ a a ( 0 e ), be β a araspad u stabilni radionuklid → bez dodatne doze zračenja za pacijenta

prikladan za pripremu različitih radiofarmaceutika “in house”kratko vrijeme poluraspada (6 h)→ nemogućnost konvencionalne opskrbe

di klid i t 99mT

RuTcTc 99god102,12996h99m 5

⎯⎯⎯ →⎯⎯→⎯ ×

o radionuklidni generator 99mTc:sadrži 99Mo (τ=67h) u koji je adsorbiran na Al2O3 (visoki afinitet vezanja na Al2O3)→ 99Mo raspadom kontinuirano stvara 99mTc  (niski afinitet vezanja na Al2O3) koji se eluira sterilnom fiziološkom otopinom

→ eluacija svakih 24 h ‐ optimalna koncentracija 99mTc

99mTc/99Mo RADIONUKLIDNI GENERATOR

99mTc/99Mo RADIONUKLIDNI GENERATOR

21.1.2010

9

99mTc/99Mo RADIONUKLIDNI GENERATOR

KONTROLA  KAKVOĆEKONTROLA  KAKVOĆEo radiokemijska onečišćenja: 99Moo radiokemijska onečišćenja:  Moo kemijska onečišćenja: Al3+

o sterilnosttioglikolatni agar (30‐35oC) ili TrypticaseTM Soy Agar (20‐25oC)

o prisustvo pirogena i bakterijski endotoksini

LJEKOVITI OBLICI RADIONUKLIDA

o parenteralni pripravciotopine ili koloidne disperzijeotopine ili koloidne disperzije

• injekcije: 13N, 15O, 18F, 51Cr, 111In, 131I, 133Xe, 99mTc (u otopini, na koloidnim česticama sumpora ili mikrosferama)

aseptička pripravao oralni pripravci:

otopine: 51Crpkapsule: 57Co, 131I

o ostali pripravciplinovi za inhalaciju: 15O, 81mKr, 

PRIPREMA RADIOFARMACEUTSKOG OBLIKA1. STERILIZACIJA

autoklaviranje za termostabilne supstancije

termolabilni pripravci → bakteriološka filtracija

2. KONZERVIRANJE → injekcije u višedozirnim spremnicima

mnogi konzervansi se razgrađuju utjecajem ionizirajućeg zračenja (npr. benzil alkohol) →d j d h j k i jodstupanje od zahtjeva za konzerviranje

21.1.2010

10

PRIPREMA RADIOFARMACEUTSKOG OBLIKA

3. FORMULACIJA OBLIKAjednostavna:jednostavna:

dodatak sterilne otopine radionuklida u komercijalno dostupni set

kompleksnakorištenje multikomponentnog seta → sterilne, apirogene 

k ij k l k j d žreakcijske ampule koje sadrže neradioaktivne komponente (ligandi, reducensi, stabilizatori, tenzidi) u koju se dodaje radioaktivna komponenta

PRIPREMA RADIOFARMACEUTSKOG OBLIKA

3. FORMULACIJA OBLIKAsinte a radion klidom o načeno prod kta išesinteza radionuklidom označenog produkta u više koraka

ZAŠTITNE MJERE PRI RADU S RADIOFARMACEUTICIMA

o α‐zrakebez posebne zaštite p(slaba prodornost)

o β‐zrakealuminij, staklo ili transparentni plastični materijali

ZAŠTITNE MJERE PRI RADU S RADIOFARMACEUTICIMA

o γ‐zrakezaštitni oblozi od olova ili tungestenazaštitni oblozi od olova ili tungestena

21.1.2010

11

KONTROLA KAKVOĆE RADIOFARMACETUIKA

o vizualni pregled prisustvo mehaničkih onečišćenja (vidljive čestice)prisustvo mehaničkih onečišćenja (vidljive čestice)tip pripravka: otopina, koloidna otopina, suspenzija

o mjerenje doze zračenjaradionuklidni kalibrator

o radionuklidna čistoćaupotreba prikladnog brojača → uspoređuje se spektar γ‐

č k klzračenja uzorka s onim standardne otopine radionuklidao radiokemijska čistoća

tekućinska kromatografija, kromatografija na papiru, tankoslojna kromatografija, elektroforeza → mjeri se raspodjela radioaktivnosti na kromatogramu

KONTROLA KAKVOĆE RADIOFARMACETUIKA

o veličina čestica, prisustvo agregatao pH‐vrijednost pripravkao pH‐vrijednost pripravkao sterilnosto prisustvo pirogena i bakterijskih endotoksina

OZNAČAVANJE RADIOFARMACEUTIKA

Oznaka na vanjskom pakovanjuznak radioaktivnostiznak radioaktivnostinaziv radiofarmaceutskog pripravkanamjena: dijagnostička ili terapijska upotrebaput primjenedoza zračenja (MBq/mL otopine)broj serijeukupni volumen (za otopine)uvjete skladištenja (temperature i svjetlo)naziv i konc. konzervansa