SVEUČILIŠTE U RIJECI

MEDICINSKI FAKULTET

RAJKO MIŠKULIN

″″″″RIJEČKO ISKUSTVO U LIJEČENJU ISHEMIJSKE

BOLESTI SRCA (LIBS STUDIJA)″″″″

MAGISTARSKI RAD

RIJEKA, 2010.

II

Magistrarski rad je izrađen na Zavodu za kardiovaskularne bolesti Klinike za internu

medicinu Kliničkog bolničkog centra Rijeka.

Mentor rada: Prof. dr. sc. Luka Zaputović

Rad ima 119 listova, 8 tablica i 7 slika.

III

Zahvaljujem mentoru prof. dr. sc. Luki Zaputoviću na dragocjenim savjetima i

smjernicama u izradi ovog rada, a posebno na njegovoj neumornoj podršci i

ustrajnom poticanju tijekom pisanja rada.

Također se zahvaljujem predstojniku Klinike za internu medicinu prof. dr. sc. Žarku

Mavriću na iskazanom povjerenju tijekom stvaranja ovog rada.

Posebno hvala supruzi Sanji, sinu Matku , majci Nedi, te ostaloj dragoj obitelji na

podršci i strpljenju koji su me pratili za vrijeme izrade ovog rada.

Ovaj rad posvećujem uspomeni na oca Mladena.

IV

SAŽETAK

Cilj istraživanja: Odrediti prevalenciju kardiovaskularnih čimbenika rizika u bolesnika

s ishemijskom bolesti srca (IBS) te analizirati primjenu standardne farmakoterapije u

liječenju IBS.

Ispitanici i metode: Retrospektivnom analizom obuhvaćeni su bolesnici (ukupno

1010 bolesnika) s akutnim Q i non- Q infarktom miokarda (AIM), stabilnom i

nestabilnom anginom pektoris (AP), postinfarktnom AP, perkutanom koronarnom

angioplastikom (PCA) i aortokoronarnim by pass graftovima-premosnicama (ACBG),

liječeni u Koronarnoj i Postkoronarnoj jedinice Klinike za internu medicinu Kliničkog

bolničkog centra Rijeka (KBC Rijeka). Istraživanje je trajalo od 1998.-2003. godine,

tako da se jedanput godišnje izvodilo kroz pet godina pod akronimom LIBS (Liječenje

Ishemijske Bolesti Srca) I-V, u sklopu nacionalne studije LIBS, provedene u 34

bolnice Republike Hrvatske. Kroz petogodišnje razdoblje analizirala se prevalencija

čimbenika rizika za IBS u hospitaliziranih bolesnika Primorsko-goranske županije,

dijelom Istarske županije i Ličko-senjske županije. Analizirani su slijedeći čimbenici

rizika: hipertenzija, šećerna bolest, kolesterol, trigliceridi, pušenje, obiteljska

anamneza. Kroz svih pet LIBS istraživanja analizirana je farmakoterapija

(acetilsalicilna kiselina, beta blokatori, ACE-inhibitori, statini, antagonisti kalcija,

nitrati, diuretici, digitalis, koju su bolesnici uzimali pri prijemu u bolnicu, zatim

farmakoterapija koju su dobivali za vrijeme hospitalizacije i terapija preporučena pri

otpustu.

Rezultati: U 1010 obrađenih bolesnika, 701 (69%) je bilo muškog spola, a najveći

udio bolesnika su bili starija populacija, u dobi od 60 do 70 godina, njih 349 (35%).

Prevalencija čimbenika rizika nije se bitno mijenjala u pet provedenih LIBS

V

istraživanja. Pušača je bilo 377 (37%), bolesnika s pozitivnom obiteljskom

anamezom 340 (34%). Hipertenziju je imalo 643 bolesnika (64%), a šećernu bolest

329 bolesnika (33%). Povišeni kolesterol je bio prisutan u 631 bolesnika (63%), a

trigliceridi su bili povećani u 328 bolesnika (32%). Najveći dio bolesnika je primljen

zbog Q infarkta (34%), zatim zbog stabilne AP (25%), a 22% zbog nestabilne AP.

Farmakoterapija pri prijemu u bolnicu se kroz petogodišnje razdoblje nije bitno

mijenjala glede primjene acetilsalicilne kiseline (40% bolesnika), beta blokatora (34%

bolesnika), diuretika (20% bolesnika) te antagonista kalcija (25% bolesnika). U

promatranom razdoblju došlo je do značajnog smanjenja u korištenju nitrata (59% vs.

29%, p=0,023), a porasta primjene statina (7% vs. 29%, p=0,032).

Analiza farmakoterapije koja je primjenjena za vrijeme hospitalizacije i pri otpustu

ukazuje na stabilan postotak bolesnika glede primjene acetilsalicilne kiseline (74%) i

diuretika (21%). Uočen je stalan porast u propisivanju statina (23% vs. 55%,

p=0,021) i ACE-inhibitora (27% vs. 70%, p=0,019), a sve manja primjena nitrata

(88% vs. 65%), antagonista kalcija (33% vs. 21%) i digitalisa (17% vs. 7%).

Značajne varijacije nađene su u primjeni beta blokatora, u smislu visokog rasta 2000.

na 70% i 2002. na 83% te pada 2003. na 55%. Primjena fibrinolitičke terapije u AIM

je porasla sa 15% na 32%. Također je značajno porasla primjena niskomolekularnog

heparina u AIM sa 30% na 46%, dok se istodobno smanjila primjena

nefrakcioniranog heparina.

Zaključak: Prevalencija čimbenika rizika, u analiziranom razdoblju, se nije bitno

smanjila, također ni na nacionalnoj razini. Nažalost, prevalencija čimbenika rizika na

regionalnoj i nacionalnoj razini viša je nego u mnogim zemljama EU (EUROASPIRE I

i II studija). Ipak, postignut je napredak u farmakoterapiji tijekom hospitalizacije, u

smislu bolje primjene ESC smjernica za sekundarnu prevenciju IBS. Značajno je

VI

povećana primjena statina i ACE-inhibitora, a smanjeno propisivanje nitrata i

antagonista kalcija. Jedino primjena beta blokatora nije pokazala očekivani

kontinuirani porast. U razdoblju 1998.-2003. u KBC-u Rijeka se još nije rutinski vršila

primarna PCI u AIM, stoga je glavna reperfuzijska metoda bila trombolitička terapija.

Ključne riječi: Čimbenici rizika; Koronarna bolest srca; Liječenje.

VII

SUMMARY

Aim: The aim of this study was to determine the prevalence of cardiovascular risk

factors in patients with ischaemic heart disease (IHD) and to analyze the use of

standard pharmacological therapy for treatment of IHD.

Patients and Methods: This retrospective analysis included patients (a total of 1010)

with acute Q and non-Q myocardial infarction (AMI), stable and unstable angina

pectoris (AP), post infarction AP, previously performed percutaneous coronary

interventions (PCI) and coronary artery by-pass grafts (CABG), treated at the

Coronary Care Unit and Post-coronary Care Unit, Department of Internal Medicine,

Clinical Hospital Center Rijeka (KBC-Rijeka). The study lasted from 1998. to 2003.,

so that once a year it was done through five years under the acronym LIBS-TIHD

(Treatment of Ischemic Heart Disease) I-V, as part of a national survey LIBS (TIHD),

conducted in 34 Croatian hospitals. Prevalence risk factors of IHD in hospitalized

patients of Primorsko-goranska County, part of Istarska County, and part of Ličko-

senjska County was analyzed through a five-year period. We analyzed the following

risk factors: hypertension, diabetes mellitus, cholesterol, triglycerides, smoking,

family history. Pharmacological therapy (acetylsalicylic acid, beta blockers, ACE

inhibitors, statins, calcium channel blockers, nitrates, diuretics, digitalis) that was

administered to patients upon their admission in hospital was analyzed, together with

the therapy they received during their hospitalization and therapy that was

recommended upon their discharge.

Results: In 1010 study patients, 701 (69%) were male, and the highest proportion of

patients were elderly population, aged 60 to 70 years of age, a total of 349 (35%).

The prevalence of risk factors has not significantly changed in five studies conducted

VIII

TIHD. Smokers were 377 (37%) and patients with positive family history 340 (34%).

Hypertension had 643 (64%) and diabetes mellitus, 329 (33%). Elevated cholesterol

was present in 631 (63%) patients, and triglycerides were increased in 328 (32%)

patients. Most of the patients were admitted due to the Q infarction (34%), then

stable AP (25%) and 22% with unstable AP.

Pharmacological therapy on admission to hospital monitored in the five-year period

did not significantly change for application of to acetylsalicylic acid (40% of patients),

beta blockers (34% of patients), diuretics (20% of patients) and calcium channel

blockers (25% of patients). In the observed period there was a significant reduction in

the use of nitrate (59% vs. 29%, p = 0.023), and increased use of statins (7% vs.

29%, p = 0.032).

Analysis of pharmacological therapy, which was applied during hospitalization and at

discharge points to a stable proportion of patients in respect to acetylsalicylic acid

(74%) and diuretics (21%). We can see a steady increase in prescription of statins

(23% vs. 55%, p = 0.021) and ACE-inhibitors (27% vs. 70%, p = 0.019) and less use

of nitrates (88% vs. 65%), calcium channel blockers (33% vs. 21%) and digitalis

(17% vs. 7%). Significant variations were found in the use of beta blockers in terms

of higher growth in 2000 to 70% and in 2002 to 83% and fall in 2003 to 55%. Use of

fibrinollyitic therapy in AMI has increased from 15% to 32%. Also, the use of low

molecular weight heparin in AMI was significantly increased from 30% to 46% while

at the same time reduce the use of unfractionated heparin.

Conclusion: The prevalence of risk factors in the analyzed period did not

significantly decreased, also not at the national level. Unfortunately, the prevalence

of risk factors at the regional and national level is higher than many EU countries,

(EUROASPIRE I and II studies). However, progress in application of pharmacological

IX

therapy during hospitalization was achieved, in terms of improving the application of

ESC guidelines for secondary prevention of coronary haert disease. Significantly, the

increased use of statins and ACE-inhibitors and decreased prescribing of nitrates

and calcium channel blockers. Only the use of beta blockers did not show the

expected continued growth. In the observation period from 1998. to 2003. the primary

PCI in AMI was not routinely applied in KBC-Rijeka, therefore, the main reperfusion

method was the thrombolytic therapy in. Application of thrombolytic therapy was in

line with European standards.

Key words: Coronary heart disease; Risk factors; Treatment.

X

SADRŽAJ

1. UVOD I PREGLED PODRUČJA ISTRAŽIVANJA..........M 1

1.1. DEFINICIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA............MMM 1

1.2. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA...................................MM. 1

1.3. EPIDEMIOLOGIJA.....................................................MM.. 4

1.4. ČIMBENICI RIZIKA....................................................MM.. 5

1.4.1. Nepromjenjivi čimbenici rizika............................................................. 6

1.4.1.1. Spol..................................................................................................... 7

1.4.1.2. DobMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM. 7

1.4.1.3 Nasljedna sklonostMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM...... 7

1.4.1.4. Genetski čimbeniciMMMMMMMMMMMMMMM........................ 7

1.4.2. Promjenjivi čimbenici rizikaMMMMMMMMMMMMMMMMMM 9

1.4.2.1 DislipoproteinemijeMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM...... 9

1.4.2.2. Arterijska hipertenzijaMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM. 13

1.4.2.3. Pušenje MMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM 13

1.4.2.4. Šećerna bolestMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM 13

1.4.2.5. PretilostMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM. 14

1.4.2.6. StresMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 15

1.4.2.7 Tjelesna neaktivnostMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM... 15

1.5. KLINIČKI OBLICI ISHEMIJSKE BOLESTI SRCAMMMM 16

1.5.1. Stabilna angina pektorisMMMMMMMMMMMMMMMM............ 16

XI

1.5.2. Akutni koronarni sindromMMMMMMMMMMMMMMMMMMM 17

1.5.2.1. Nestabilna angina pektoris MMMMMMMMMMMMMMM.......... 18

1.5.2.2. Akutni infarkt miokardaMMMMMMMMMMMMMMMMMMM... 19

1.5.3. Nijema ishemijaMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM 22

1.5.4. Iznenadna srčana smrtMMMMMMMMMMMMMMMMMMM... 23

1.5.5. Zatajivanje srca uslijed ishemijske kardiomiopatijeMMMMMM....... 26

1.6. DIJAGNOZA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCAMMMMMMM. 28

1.6.1. Anamneza i fizikalni nalazMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 28

1.6.2. ElektrokardiogramMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM 30

1.6.3. Laboratorijske pretrageMMMMMMMM.......................................... 31

1.6.4. Test opterećenjaMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 34

1.6.5. Dinamička elektrokardiografijaMMMMMMMMMMMMMMMM.. 35

1.6.6. Koronarografija i lijeva ventrikulografijaMMMMMMMMMMMM... 36

1.6.7. Ostale slikovne metodeMMMMMMMMMMMM........................... 37

1.7. LIJEČENJE ISHEMIJSKE BOLESTI SRCAMMMMMMM... 38

1.7.1. Opće mjereMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM... 38

1.7.2. Farmakološko liječenjeMMMMMMMMMMMMMMMMMM....... 39

1.7.2.1. Antiishemijski lijekoviMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 39

1.7.2.2. Antitrombocitni (antiagregacijski) i antikoagulantni lijekoviMMMM... 43

1.7.2.3. StatiniMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM. 46

1.7.3. Reperfuzijske metodeMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM. 47

1.7.3.1. Trombolitičko (fibrinolitičko) liječenjeMMMMMMMMMMMMMM 48

XII

1.7.3.2. Perkutana koronarna intervencijaMMMMMMMMMMMMMMM. 53

1.7.3.3. Kirurška revaskularizacija miokardaMMMMMMMMMMMMMM. 57

2. CILJ ISTRAŽIVANJAMMMMMMMMMMMMMMM............. 58

3. ISPITANICI I METODEMMMMMMMMMMMMMMMMMM 59

3.1. IspitaniciMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.M 59

3.2. Kliničke varijableMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.M. 60

3.3. Laboratorijske varijableMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 61

3.4. FarmakoterapijaMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM... 61

3.5. Statističke metode MMMMMMMMMMMMMMMMM................ 62

4. REZULTATIMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 64

4.1.1. Kliničke osobine bolesnikaMMMMMMMMMMMMMMMMMM. 64

4.1.2. Prevalencija čimbenika rizika pri prijemu u bolnicuMMMMMMM... 65

4.1.3. Dijagnoze pri prijemuMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 69

4.1.4. Farmakoterapija pri prijemu................................................................ 72

4.1.4.1 Fibrinolitička terapija........................................................................... 73

4.1.4.2 Primjena heparina u akutnom infarktu miokarda................................ 74

4.1.5. Farmakoterapija pri otpustuMMMMMMMMMMMMMMMMM... 75

4.1.6. Farmakoterapija pri otpustu s obzirom na hiperkolesterolemijuMM.. 77

5. RASPRAVAMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 79

6. ZAKLJUČCIMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 91

7. LITERATURAMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM.. 93

ŽIVOTOPISMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM... 118

1

1. UVOD I PRIKAZ PODRUČJA ISTRAŽIVANJA

1. 1. DEFINICIJA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA

Ishemijska bolest srca (IBS) je stanje uzrokovano nesrazmjerom između potrebe i

dopreme kisika miokardu zbog promjena u koronarnoj cirkulaciji (1). Potrebe

miokarda za kisikom određene su frekvencijom srca, kontraktilnošću i napetošću

stijenki miokarda. Koronarni protok pak ovisi o koronarnom perfuzijskom tlaku (u

dijastoli) i žilnom otporu (autoregulacija vazodilatacije intramiokardnih arteriola).

Osnovni uzrok ishemije miokarda je nedostatna doprema kisika. Kada nastane

obstrukcija protoka zbog primjerice stenoze u epikardijalnim koronarnim

arterijama, nastupit će adaptivna trajna vazodilatacija intramuralnih arteriola. Tada

se koronarni protok može održati jedino održavanjem koronarnog perfuzijskog

tlaka , ali on je pak snižen zbog stenoze koronarnih arterija. Zbog smanjenog

protoka započinje anaerobni metabolizam i nastaje ishemija miokarda (1, 2, 3) .

1. 2. ETIOLOGIJA I PATOGENEZA

Ateroskleroza je najčešći uzrok ishemijske bolesti srca i prisutna je u 90% oboljelih

(4). Rijeđi uzrok IBS može biti spazam normalnih ili ateroskerotski promijenjenih

koronarnih arterija. Ostali uzroci su veoma rijetki: aortitis uzrokovan primjerice

luesom, ankilozirajućim spondilitisom, Reiterovim sindromom, Takayasuovom

bolesti, zatim koronarni arteritis te embolije ili anomalije koronarnih arterija (1). U

2

oko 5-10% oboljelih IBS se javlja kod normalnih koronarnih arterija kao posljedica

nesrazmjera opskrbe i potrebe miokarda za kisikom. Povećanu potrebu miokarda

za kisikom mogu izazvati srčane bolesti, primjerice stenoza aortalne valvule

odnosno hipertrofija miokarda i nekardijane bolesti kao što je tireotoksikoza. Teška

anemija i trovanje ugljičnim monoksidom su stanja koja dovode do nedostatne

transportne sposobnosti krvi, a time uzrokuju manju opskrbu miokarda kisikom.

Izuzetno su rijetki uzroci IBS kao posljedica djelovanja kokaina, terapeutske

radijacije medijastinuma ili kontuzije srca (5, 6, 7 ).

Ateroskleroza, kao daleko najčešći uzrok IBS je kronična progresivna bolest

karakterizirana stvaranjem plakova (ateroma) u stijenci krvne žile (8). Nastaje, kao

posljedica ozljede endotela odnosno njegove disfunkcije na neki patogeni

čimbenik. Ovu prihvaćenu hipotezu ″response to injury″ postavili su sedamdesetih

godina dvadesetog stoljeća Russel Ross i John A.Glomset. Ovi znanstvenici su

naveli aterogene agense koji mogu biti uzroci ateroskleroze: hiperlipoproteinemija,

hipertenzija, pušenje, dijabetes melitus i neke virusne infekcije primjerice

Chlamydia pneumoniae (9, 10).

Preduvjet za stvaranje ateroma je disfunkcija endotela. Takav endotel postaje

propustan za različite sastojke plazme, od lipoproteina niske gustoće (LDL) do

monocita. U oštećenom endotelu je smanjena sinteza vazodilatatora prostaciklina

(prostaglandina I2) zbog djelovanja lipidnih peroksida nastalih iz lipida LDL-a. S

druge strane, u trombocitima se povećava sinteza tromboksana A2 koji je snažan

vazokonstriktor i stimulator adhezije i agregacije trombocita. Iz ovih nakupljenih

trombocita, na mjestu oštećenja endotela, izlazi trombocitni faktor rasta (PDGF -

3

platelet derived growth factor) koji zajedno s LDL-om potiče migraciju glatkih

mišićnih stanica iz tunike medije u tuniku intimu i njihovo umnažavanje na mjestu

oštećenja. Osim toga, PDGF potiče i sintezu staničnih receptora za LDL, unoseći

mnogo kolesterola u glatke mišićne stanice koje se sada nalaze u tunici intimi i

kojeg one ne mogu u dovoljnim količinima katabolizirati. Zbog ovog nagomilavanja

kolesterola u glatkim mišićnim stanicama i izvan njih, dolazi do nastanka masnih

točaka i pruga. Tako nastaje masna pruga kao najranija aterosklerotska lezija.

Također, subendotelno dolazi do nakupljanja monocita koji se diferenciraju u

makrofage. Ovi makrofazi imaju veliku sposobnost fagocitoze LDL-a te lipida iz

nekrotiziranih glatkih mišićnih stanica (11,12,13). Na taj način, makrofazi postaju

prepuni lipidnih kapljica i pretvaraju se u tzv. pjenaste stanice. Pjenaste stanice

proizvode mnoge čimbenika rasta koji potiču migraciju i proliferaciju glatkih

mišićnih stanica iz tunike medija u tuniku intimu krvne žile. U daljnjem tijeku, u

tunici intimi stijenke krvne žile, nakupljaju se stanice vezivnog tkiva i elementi

ekstracelularnog matriksa, najviše kolagena. Tako nastaje fibrozna kapa, ispod

koje je lipidna jezgra koju čine pjenaste stanice, makrofazi, T i B limfociti ,

nekrotizirane jezgre staničnih detritusa. Ova uznapredovala aterosklerotska lezija

čini aterom (plak) (11-14). Godinama se smatralo da samo aterom koji značajno

suzuje lumen (više od 70%) koronarne arterije izaziva hemodinamske posljedice.

No, uvidjelo se da i manja ateromska stenoza izaziva akutni koronarni sindrom. To

se objašnjava pojmom nestabilnog (vulnerabilnog, ranjivog) plaka (11,14,15).

Današnji stav je da nestabilni aterom, za razliku od stabilnog, ima veliku lipinu

jezgru i tanki fibrozni pokrov. U takvom ateromu izražena je upalna aktivnost

(povišeni C-reaktivni protein), aktivirani su T-limfociti koji otpuštaju citokine,

4

makrofazi izlučuju proteolitičke enzime, primjerice metaloproteinaze, te se

pobuđuje aktivnost prokoagulantnih čimbenika, primjerice fibrinogena, Von

Willebrandovog čimbenika, a smanjuju se fibrinolitički čimbenici, primjerice tkivni

aktivator plazminogena. U slijedećoj fazi nestabilni aterom sklon je stvaranju

ulceracija, fisura i na kraju rupturira. Tada rupturirana kašasta masa dolazi u

kontakt s intravaskularnim sadržajem. Aktiviraju se trombociti koji adheriraju na

glikoproteine IIb/IIIa te otpuštaju proagregatorne medijatore (serotonin, tromboksan

A2). Time se aktivira koagulacijska kaskada, stvara se trombin koji dalje stimulira

agregaciju trombocita i aktivaciju endotelnih stanica te se u konačnici stvara

neokluzivni ili okluzivni tromb koji dovodi do krajnjeg ishoda - nekrozu miokarda

(16,17,18). Zaključno, za kliničku manifestaciju IBS nije važan samo stupanj

stenoze koronarne arterije, već jednako važno, a možda i najvažnije, sama

kvaliteta građe ateroma, prisutnost nestabilnog ateroma bez obzira na veći ili manji

stupanj stenoze.

.

1. 3. EPIDEMIOLOGIJA

Kardiovaskularne bolesti su globalni javnozdravstveni problem. Prema podacima

Svjetske zdravstvene organizacije kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti u

svijetu, od kojih godišnje umire 16,6 milijuna ljudi, a od toga 5 milijuna u Europi i

one čine 49% ukupnog mortaliteta. Unutar kardiovaskularnog mortaliteta IBS

zauzima prvo mjesto sa 40-48%. Mortalitet je veći u zemljama Srednje i Istočne

Europe (19, 20), a i u Hrvatskoj imamo slične podatke. U Hrvatskoj

5

kardiovaskularne bolesti imaju najveći udio u ukupnom mortalitetu, a 2004. godine

taj udio je iznosio 50,2%. IBS je najzastupljenija podskupina s 36,8%.

Kardiovaskularne bolesti su i vodeći uzrok hospitalizacija u Hrvatskoj s udjelom od

13,8%, u ukupnom broju hospitalizacija, a vodeća dijagnostička podskupina je IBS

(27%). Kardiovaskularne bolesti, odnosno IBS kao vodeći uzrok smrti i bolničkog

liječenja, predstavljaju globalnu epidemiju, kako u Hrvatskoj, tako i u svijetu

(21,22).

1. 4. ČIMBENICI RIZIKA

Identifikacija mjerljivih čimbenika koji koreliraju s IBS predstavlja napredak u

kardiovaskularnoj medicini. Ti se čimbenici nazivaju zajedničkim imenom čimbenici

rizika. Obzirom na dosadašnje poznate činjenice stupnja povezanosti s nastankom

IBS, čimbenici rizika mogu se podijeliti na: kauzalne, kondicionalne i

predisponirajuće (4,8).

Kauzalni čimbenici rizika su oni čimbenici za koje je pouzdano dokazano da

sigurno stvaraju povoljne uvjete za razvoj ateroskleroze i oni djeluju neovisno jedni

o drugima. U ovu skupinu ubrajaju se: pušenje, hipertenzija, dijabetes melitus,

hiperlipoproteinemija (8,10).

Kondicionalni čimbenici rizika su čimbenici čija je povezanost s povećanim rizikom

od razvoja koronarne bolesti nepobitna, no u kojih je nejasan način na koji oni

djeluju. Zbog nejasne uzročno-posljedične veze kondicionalnih čimbenika rizika i

razvoja ateroskleroze, ovi čimbenici još nisu u potpunosti prihvaćeni. Moguća su

6

dva razloga zbog kojih je do sada bilo teško ustanoviti i potvrditi tu vezu. Prvi

razlog je mogućnost da je aterogeni potencijal ovih čimbenika možda relativno

nizak u usporedbi s kauzalnim čimbenicima rizika. Drugi je razlog taj što njihova

učestalost u populaciji možda nije dovoljno visoka da bi se potvrdio njihov neovisni

učinak u prospektivnim studijama. U kondicionalne čimbenike rizika ubrajamo

povišene trigliceride, homocistein i neke faktore koagulacije, primjerice fibrinogen

(10,11).

Predisponirajući čimbenici rizika su čimbenici čija je veza s IBS vrlo složena i svi

oni na neki način doprinose ukupnom učinku glavnih kauzalnih čimbenika. Smatra

ih se neovisnim, iako mehanizam koji utječe na razvoj koronarne bolesti za sada

nije u potpunosti otkriven, ali sigurno su jednim dijelom u direktnom uzročno-

posljedičnom odnosu. U predisponirajuće čimbenike ubrajaju se: pretilost, fizička

neaktivnost, dob i spol (10,11,12).

Međutim, druga podjela čimbenika rizika na nepromjenjive i promjenjive čimbenike

je jednostavnija i opće prihvaćena u smislu prevencije i liječenja IBS.

1.4.1. Nepromjenjivi čimbenici rizika

Nepromjenjivi čimbenici rizika su čimbenici na koje se ne može utjecati (spol, dob i

genetsko nasljeđe).

7

1. 4. 1. 1. Spol

Muškarci, u odnosu na žene, imaju veći rizik za nastanak IBS. Rizik od nastanka

bolesti je oko pet puta veći u dobi do 50 godina života. Kod žena, rizik se

povećava nakon menopauze, što uzrokuje da se rizik izjednačava s rizikom u

muškaraca u starijoj dobi, nakon 70-tih godina života. Iako žene oboljevaju rijeđe,

kad obole, imaju češće i ozbiljnije komplikacije te veći mortalitet od muškaraca

(23,24).

1. 4. 1. 2. Dob

Dob je čimbenik rizika, a odavno je poznato da se ateroskleroza klinički manifestira

s povećanjem dobi, bez obzira na spol i rasnu pripadnost. Rizik od nastanka IBS je

veći u muškaraca iznad 55 godina života i žena iznad 65 godina (25 ,26).

1. 4.1. 3. Nasljedna sklonost

Osobe čiji je otac obolio ili umro prije 55-te godine života ili majka prije 65-te

godine od kardiovaskularne bolesti izloženi su većem riziku za pojavu IBS ( 25)

1. 4. 1. 4. Genetski čimbenici

U genetske čimbenike rizika za nastanak ateroskleroze koronarnih arterija ubrajaju

se tzv. kondicionalni čimbenici iz dva razloga: njihov je aterogeni potencijal mali u

usporedbi s tzv. kauzalnim čimbenicima (hipertenzija, pušenje, dijabetes melitus,

8

hiperlipoproteinemija), a u populaciji nemaju visoku incidenciju (27). Osim toga,

molekularna genetika nije dala odgovore na pitanja o ulozi gena u nastanku

ateroskleroze. Pojam genska epistaza, što podrazumijeva da na učinak jednog

gena utječe niz čimbenika okoline ili nekih drugih gena odnosno da će se bolest

razviti samo onda kada genetska sklonost koincidira s raznim čimbenicima okoline,

zahtijeva još daljna složena istraživanja (28). Do sada je utvrđeno nekoliko

potencijalnih gena koji svojim mutacijama ili ekspresijom možda mogu aktivirati

slijedeće metaboličke produkte važne za nastanak ateroskleroze:

Apolipoprotein E ima dvojaku ulogu u metabolizmu lipoproteina: s jedne strane ima

ulogu u vezivanju hilomikrona i lipoproteina vrlo male gustoće , a s duge strane kao

apoprotein lipoproteina velike gustoće ima važnu ulogu u transportu kolesterola iz

krvi u jetru. Ovisno o ekspresiji poznatog nam gena, ali i utjecaju drugih čimbenika

rizika nastaje hiperlipoproteinemija (29).

Homocistein je metabolički produkt esencijalne aminokiseline metionina.

Hiperhomocisteinemija uzrokuje disfunkciju endotela te aktivira trombocite što

pogoduje stvaranju tromba. Mutacija gena C6671 dovodi po porasta koncentracije

serumskog homocisteina odnosno hiperhomocisteinemije koja je neovisan

čimbenik rizika ateroskleroze ( 30 ).

Metaloproteinaza matriksa je enzim iz porodice endopeptidaza koji sudjeluju u

degeneraciji i remodeliranju izvanstaničnog matriksa. U progresiji aterosklerotskog

plaka, uvijek je narušena homeostaza izvanstaničnog matriksa, gdje je uloga

metaloproteinaze ključna. Do sada je otkriveno mnogo genetskih polimorfizama za

koje se smatra da mogu utjecati na razinu genske ekspresije metaloproteinaze

(31).

9

Paraoksonaza je serumska hidrolaza koja ima značajnu ulogu u metabolizmu

lipoproteina. Ona značajno smanjuje stvaranje lipidnih peroksida tijekom oksidacije

LDL čestica i tako ima antiaterogenu ulogu u oksidacijskim procesima u razvoju

ateroskleroze. Drugi antiaterogeni mehanizam paraoksonaze je posljedica njenog

sudjelovanja u metabolizmu homocisteina. U hiperhomocisteinemiji paraoksonaza

hidrolitički cijepa homocistein-tiolakton koji dovodi do oksidacije LDL čestica.

Novija istraživanja su otkrila da je serumska koncentracija paraoksonaze

djelomično uvjetovana polimorfizmima PONI gena (32,33).

1. 4. 2. Promjenjivi čimbenici rizika

Promjenjivi čimbenici su oni čimbenici na koje se može utjecati

(hiperlipoproteinemija, arterijska hipertenzija, pušenje, dijabetes melitus, pretilost,

stres, tjelesna aktivnost).

1. 4. 2. 1. Dislipoproteinemije

Poremećaji metabolizma masti obuhvaćaju pojačanu sintezu masti i smanjenu

eliminaciju lipoproteina u serumu s rezultirajućom hiperlipoproteinemijom. U

najvećoj mjeri su genetski uvjetovani, ali važnu ulogu u njihovu razvoju ima

prekomjerna tjelesna težina, prehrana bogata zasićenim masnim kiselinama,

smanjena tjelesna aktivnost (34).

Ukupni lipidi potječu od tri skupine lipidnih molekula: kolesterola, triglicerida i

fosfolipida. Lipidi su netopljivi u vodi pa je njihov transport krvlju moguć samo kada

10

stvore komplekse s bjelančevinama tzv. apoproteinima i tako nastaju lipoproteini

plazme, odnosno lipoproteini, koji su transportni oblik lipida u krvi. Dijele se na

lipoproteine velike gustoće (HDL), male gustoće (LDL), vrlo male gustoće (VLDL) i

hilomikrone. Hilomikroni predstavljaju transportni oblik egzogenih masti, nastaju u

crijevu i osnovna im je zadaća da prenose masti primljene hranom iz crijeva u jetru

i periferna tkiva. VLDL čestice su odgovorne za prijenos endogeno nastalih lipida

koji se sintetiziraju u jetri. Naime, VLDL čestice nastaju pretežno u jetri, od

ugljikohidrata koji u jetri prelaze u masne kiseline koje formiraju trigliceride. Zato

su VLDL čestice uglavnom građene od triglicerida. One se iz jetre transportiraju u

kapilare gdje se trigliceridi djelovanjem lipoproteinske lipaze hidroliziraju. Njihove

ostatne čestice nazvane intremedijarni lipoproteini (IDL) kataboliziraju se u jetri i

vežu se za LDL-receptore. Veći dio IDL se transforimra u LDL čestice, gubitkom

svih preostalih triglicerida i većine apoproteina. LDL čestice koje su isključivo

sastavljene od esterificiranog kolesterola i apoproteina B 100, vežu se za LDL

receptore na površini stanica i endocitozom ulaze u stanice (2,25,26).

Apoproteini su osnovni proteinski dijelovi lipoproteina, a glavna metabolička uloga

im je da djeluju kao ko-faktori pojedinih enzima koji sudjeluju u metabolizmu

proteinskih čestica te da se vežu za specifične LDL receptore na površini različitih

stanica i tako omogućuju ulazak lipoproteina i njihov katabolizam u stanicama.

Upravo prema vrsti apoproteina kao glavnih biljega lipoproteina, učinjena je i treća

podjela lipoproteina, uz prethodne dvije: prema njihovoj pokretljivosti pri

elektroforezi i prema gustoći pri ultracentrifugiranju. Prema prisutnosti apoproteina,

razlikujemo jednostavne lipoproteine (sadrže samo jednu vrstu apoproteina) i

složene (sadrže dva ili više apoproteina) te se po njima nazivaju lipoproteini

11

(primjerice lipoprotein B,C,E). Naime, utvrđeno je da se bilo koji lipoprotein HDL,

VLDL ili LDL ne sastoji od istovrsnih čestica jednakog lipidnog i apoproteinskog

sustava. Najaterogeniji su lipoproteini B čestica, bez obzira da li se nalaze u sklopu

LDL ili VLDL čestica. Znači, da su apoproteini korisni pokazatelji rizika nastanka

ateroskleroze u hiperlipoproteinemijama. Utvrđeno je, da bolesnici s koronarnom

bolesti imaju smanjenu koncentraciju apoproteina AI, a često povećanu

koncentraciju apoproteina B (35,36).

Katabolizmom LDL čestica oslobađa se kolesterol u stanicama. Ovaj kolesterol se

koristi za sintezu staničnih membrana i kao prethodnik steroidnih hormona (u

stanicama nadbubrežne žljezde i jajnika), odnosno žučnih kiselina u jetri. LDL

čestice se uklanjaju iz krvi pomoću tzv. stanica čistača. Najvažnije od tih stanica su

makrofazi i glatke mišićne stanice koje su inače izuzetno važne u procesu

aterogeneze. Naime, ove stanice nemaju regulacijske mehanizme kojim bi se

mogle štiti od prekomjernog ulaska kolesterola pa se u njima nagomilava kolesterol

i one se pretvaraju u tzv. "pjenaste" stanice, važne u procesu ateroskleroze. U biti,

LDL čestice su glavno odlagalište kolesterola (25,26,36).

U kataboličkim procesima LDL-a, važnu ulogu imaju HDL čestice u serumu. One

vežu na sebe estere slobodnog kolesterola kojeg ima u višku te u prisutnosti

apoproteina AI uzrokuju esterifikaciju kolesterola. Zaključno, HDL iako je bogat

kolesterolom, djeluje protektivno odnosno on ne otpušta već sakuplja kolesterol iz

staničnih membrana, raspadnutih stanica, pjenastih stanica, masnih pruga i

aterosklerotskih plakova. S druge strane LDL, koji je lipopoprotein s najviše

kolesterola u sebi, izrazito je aterogen te ima ključnu ulogu u fazama

aterosklerotskog procesa. Mnogobrojna dugogodišnja klinička istraživanja su

12

upravo dokazala značajnost snižavanja kolesterola kao jednog od glavnog

čimbenika rizika IBS. Novija istraživanja ukazuju na važnost snižavanja upravo

LDL-a, a najnovija i na važnost podizanja vrijednosti HDL kao neovisnog čimbenika

rizika za nastanak ateroskleroze. Podaci pokazuju da podizanjem razine HDL-

kolesterola za 0,026 mmol/L, smanjuje se rizik od kardiovaskularnih bolesti za 2-

3% (37,38).

1. 4. 2. 2. Arterijska hipertenzija

Arterijska hipertenzija je jedan od najvažnijih neovisnih čimbenika

kardiovaskularnog rizika. Oko 27% svjetske odrasle populacije ima arterijsku

hipertenziju. Hipertenzija pogoduje nastanku ateroskleroze tako da mehanički

oštećuje endotel, bilo da su pojačani udarci struje krvi o stijenku arterija, primjerice

luk aorte ili se stvaraju vrtlozi na račvištu arterija, primjerice koronarnih arterija (38).

U Framinghamskoj studiji (39) dokazano je da je rizik koronarne bolesti u osoba u

dobi od 35-46 godina s arterijskom hipertenzijom dva puta veći u usporedbi s

osobama s normotenzijom. Mala sniženja krvnog tlaka smanjuju značajno

kardiovaskularni rizik. Metaanaliza 61 prospektivne studije na više od milijun

odraslih osoba pokazala je da smanjenje sistoličkog tlaka za 2 mmHg dovodi do

10%-tne redukcije kardiovaskularnog rizika, odnosno 7%-tnog smanjenja rizika IBS

(40, 41).

13

1. 4. 2. 3. Pušenje

Pušenje je veoma važan uzrok povećane učestalosti ateroskleroze. U muškaraca

pušača, starosti 40 godina života, IBS javlja se pet puta češće nego kod

nepušača, a nastanak infarkta i iznenadne smrti je tri puta češći. Glavni

mehanizam djelovanja cigareta na razvoj ateroskleroze nije još jasan na staničnoj

i molekularnoj razini. Dokazano je da duhanski dim kemijski oštećuje endotel, ali

još se ne zna koji sastojci dima to uzrokuju. Međutim, poznato je da on izaziva

agregaciju trombocita i snizuje koncentraciju HDL u krvi, što pridonosi razvoju

ateroskleroze (42).

1. 4. 2. 4. Šećerna bolest

Dijabetes melitus (šećerna bolest) je važan neovisan čimbenik rizika aterogeneze.

Već samo smanjenje tolerancije glukoze predstavlja rizik od nastanka

ateroskleroze. Muškarci s intolerancijom glukoze imaju čak 50% veći rizik od

nastanka koronarne bolesti, a žene čak dvostruko veći. Aterosklerotska bolest

koronarnih i cerebralnih arterija odgovorna je za 75% mortaliteta i 75% svih

hospitalizacija bolesnika s dijabetes melitusom. S druge strane, dijabetes

povećava rizik nastanka koronarne bolesti za tri do četiri puta, a moždanog udara

za četiri puta. Patofiziološki mehanizmi odgovorni za kardiovaskularne promjene

kod bolesnika s dijabetesom višestruki su i složeni. U ovih bolesnika prisutni su

razni metabolički poremećaji: hiperlipoproteinemija i to povišene vrijednosti LDL

čestica, a smanjene vrijednosti HDL čestice, povećana sinteza tromboksana, a

14

smanjena prostaciklina, inzulin potiče migraciju glatkih mišićnih stanica iz tunike

mediju u tuniku intimu itd. Ovi poremećaji pridonose disfunkciji endotela, upalnim

reakcijama, vazokonstrikciji te protrobotičkom stanju (24,25,43).

Aterosklerotske promjene na koronarnim arterijama bolesnika s dijabetesom imaju

značajku da su pretežno difuzno promijenjene, višestruko stenozirane, često su

zahvaćene manje arterije, odnosno incidencija dviju ili triju žila je češća nego kod

nedijabetičara (44).

1. 4. 2. 5. Pretilost

Osobe s androidnim (centralnim) oblikom pretilosti imaju povećani kardiovaskularni

rizik, naročito kad je pretilost sastavnica metaboličkog sindroma. Ostale sastavnice

koje definiraju metabolički sindrom su: obim struka >102 cm odnosno više od 88

cm kod žena, glukoza u krvi (GUK) natašte > 6, 1 mmol/, trigliceridi> 1, 7mmmol/L,

HDL<1, 0mmol/l kod muškaraca, a kod žena <1, 3 mmol/l, krvni tlak>130/85mmHg.

Osnovni patološki proces je pojava insulinske rezistencije odnosno

hiperinzulinemije koja uzrokuje navedene metaboličke poremećaje. Posljedica ovih

poremećaja dovodi do endotelne disfunkcije, smanjene fibrinolitičke aktivnosti,

upalnih reakcija, odnosno do razvoja ateroskleroze. Metabolički sindrom

predstavlja visoki rizik za nastanak kardiovaskularnih bolesti zbog ubrzanog

razvoja ateroskleroze (osobe s metaboličkim sindromom imaju 2-3 puta veći rizik

smrti od koronarne bolesti) (45, 46).

15

1. 4. 2. 6. Stres

Osobe, koje su često izložene stresu, imaju izrazitije povišenje krvnog tlaka,

kolesterola (LDL čestica) te potiču migraciju glatkih mišićnih stanica u tuniku

intimu. Najnovija istraživanja smatraju da u kroničnom stresu neuroendokrinološka

zbivanja pridonose razvoju metaboličkog sindroma. Dokazano je da osobe pod

stresom imaju dva puta češće koronarnu bolest od osoba koje nisu izložene

stresnim situacijama (47).

1. 4. 2. 7. Tjelesna neaktivnost

Redovita, umjerena tjelesna aktivnost dovodi do višestrukih pozitivnih učinaka:

smanjenje kateholaminskog odgovora koje rezultira smanjenjem srčane frekvencije

i arterijskog tlaka u mirovanju i opterećenju, smanjenje razine insulina i poboljšanje

tolerancije glukoze i smanjeno stvaranje laktata kao posljedica povoljnijeg odnosa

aerobnog metabolizma koji pretežno iskorištava masti od anaerobnog metabolizma

koji pretežno iskorištava ugljikohidrate. Fizička aktivnost također potiče povećanje

koncentracije HDL čestica i lipoproteinske lipaze, smanjuje viskoznost i

koagulabilnost krvi. Smatra se da tjelesna aktivnost smanjuje opću i

kardiovaskularnu smrtnost (u IBS za 20%-25% ) odnosno da neaktivnost dvostruko

povećava rizik od koronarne bolesti (48,49).

16

1. 5. KLINIČKI OBLICI ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA

Klinički simptomi IBS pojavljuju se tek kada su potrebe miokarda za kisikom veće

od mogućnosti koronarnog protoka. IBS se može klinički manifestirati kao angina

pektoris, akutni infarkt miokarda, nijema ishemija, srčana aritmija, iznenadna

srčana smrt te zatajivanje srca uslijed ishemijske kardiomiopatije.

1. 5. 1. Stabilna angina pektoris

Angina pektoris je klinički sindrom karakteriziran osjećajem stezanja, pritiska,

pečenja ili težine (angina) u prsima (pektoris), uzrokovana prolaznom ishemijom

miokarda. U tijeku ishemije miokarda stvaraju se neoksigenirani metabolički

produkti koji aktiviraju senzorne živčane završetke simpatikusa u miokardu

stvarajući duboku visceralnu senzaciju - anginu (1).

Stabilna angina pektoris obuhvaća anginozne bolove koji ne mijenjaju intenzitet,

učestalost ili trajanje u posljednja dva mjeseca. Tipična lokalizacija boli je

retrosternalno, a najčešće se širi u lijevo rame, lijevu ruku (ulnarna strana) do

prstiju, a može i u obje ruke, vrat , donju čeljust kao i u leđa ili žličicu. Angina se

obično javlja u tijeku fizičkog napora ili u emocionalnom stresu, obično je

crescendo-decrescendo karaktera. Može se javiti nakon obilnog obroka ili kod

izlaganja hladnoći. Traje obično 1-5 minuta i odmah prestane čim se uklone

čimbenici koji su provocirali anginu primjerice hodanje uzbrdo ili uzimanje lijeka

nitroglicerina sublingualno. Simptomi angine pektoris mogu egzacerbirati, ali i

17

nestati tijekom dana, tjedna ili mjesecima te njihovo pojavljivanje može biti

sezonsko (51, 52).

Ako se bol javlja samo u mirovanju ili noću, ovakav oblik se definira kao

dekubitalna odnosno nokturna angina. Nastanak ove angine se objašnjava

povećanjem intratorakalnog volumena krvi u ležećem položaju, promjenama u

tonusu koronarnih arterija te povećane miokardne potrebe za kisikom (52, 53).

Sindrom X (mikrovaskularna angina) je poseban klinički entitet kojeg karakterizira

tipična anginozna bol, ali bolesnici imaju normalan koronarogram bez

aterosklerotskih lezija. Etiologija bolesti nije poznata, a mogući uzroci navode se

bolest malih arteriola odnosno spazam malih koronarnih arterija, nedostatak

vazodilatacijskog odgovora na opterećenje ili neki metabolički defekt miokarda.

Najčešće se javljaju u mlađih žena, hipertoničara ili pušača. Prognoza ovih

bolesnika je dobra pa je i terapija simptomatska (54,55).

1. 5. 2. Akutni koronarni sindrom

Akutni koronarni sindrom (AKS) je stanje koje označava protrahirane ili

intermitentne epizode kritične ishemije miokarda. U AKS spadaju dva entiteta:

nestabilna angina pektoris (NAP) i akutni infarkt miokarda (AIM) (56).

1. 5. 2. 1. Nestabilna angina pektoris

Klinička slika nestabilne angine pektoris podrazumijeva:

18

a) inicijalnu anginu (novonastala) - angina nastala unutar mjesec dana koja se

javlja na minimalni napor;

b) progresivnu anginu - angina u kojoj se pogoršavaju simptomi, odnosno bolesnici

sa stabilnom anginom pektoris počinju imati učestalije, izrazito jače simptome,

angine duljeg trajanja ili izazvane manjim opterećenjem nego ranije;

c) postinfarktnu anginu - angina koja se javlja unutar mjesec dana od akutnog

infarkta miokarda (57);

d) Prinzmetalovu vazospastičnu anginu (1, 48).

Prinzmetalova angina je rijedak oblik angine koja se gotovo uvijek javlja u

mirovanju, a može i u emocionalnom stresu ili nakon napora, a karakterizira je

prolazna elevacija ST-spojnice u elektrokardiogramu. Ova angina predstavlja

poseban entitet, iako po simptomatologiji pripada nestabilnoj angini pektoris.

Patogeneza Prinzmetalove angine je spazam koronarnih arterija, najčešće

aterosklerotski promijenjenih, a vrlo rijetko normalnih koronarnih arterija. Uzrok

koronarnog spazma još nije potpuno jasan, ali važnu ulogu zasigurno ima

disfunkcija endotela, povećano lučenje vazokonstrikcijskih tvari (tromboksan A2,

serotonin), aktivnost simpatičkog nervnog sustava, povećana aktivnost glatkih

mišićnih stanica u stijenci koronarne arterije (49).

U kliničkoj slici tipično je da se anginozna bol javlja u mirovanju, većinom ciklički

(noću, rano ujutro). Osim tipične prolazne elevacije ST-spojnice, moguća je pojava

malignih aritmija (ventrikulska tahikardija pa i ventrikulska fibrilacija), akutnog

infarkta miokarda ili iznenadne smrti. Najčešće se javlja u mlađih osoba, pretežno

žena i češće u pušača (2,3).

19

U dijagnostici ove angine važan je ergonovinski test u tijeku koronarografije

(pogotovo kada su koronarne arterije normalne morfologije), a u terapiji lijek izbora

su antagonisti kalcijskih kanala, dok su blokatori beta adrenergičkih receptora

kontraindicirani (2,49,50).

1.5.2.2. Akutni infarkt mikarda

Akutni infarkt miokarda (AIM) podrazumijeva nekrozu miokarda nastalu u kliničkim

uvjetima ishemije miokarda. Dijagnoza infarkta miokarda se postavlja na temelju

osnovnog kriterija: porasta i/ili pada srčanih biljega s najmanje jednom vrijednosti

iznad 99-te percentile gornje referentne granice (URL) uz prisutnost ishemije

miokarda na osnovu najmanje jednog od slijedećih kriterija:

- aginozna bol duža od 20 minuta

- elektrokardiogramske (EKG) promjene u smislu nove ishemije

- razvoj patološkog Q zupca

- novi gubitak vijabilnog miokarda dokazan slikovnim metodama ili novi regionalni

gubitak kontraktilnosti (58).

- EKG znaci akutne ishemije ( u odsustvu hipertrofije miokarda lijeve klijetke i bloka

lijeve grane ) podrazumijevaju:

- ST elevacija: novonastala ST elevacija u J točki u najmanje dva odvoda za > 0,2

mV u muškarca ili > 0,15 mV u žena u V2-V i/ili 0,1mV u drugim odvodima

- ST depresija ili promjena T vala: novonastala horizontalna ili descendentna

depresija za >0,05 mV u dva odvoda i/ili inverzija T vala za 0,1 mV u dva odvoda s

prominentnim R zupca ili R/S odnosom > 1 ( 1,2).

20

Europsko kardiološko društvo je 2007. godine utvrdilo novu klasifikaciju akutnog

infarkta miokarda prema patogenezi :

Tip 1 - spontani infarkt miokarda uzrokovan ishemijom zbog poremećaja

koronarnog protoka (erozija/ruptura/fisura/disekcija plaka)

Tip 2 - sekundarni infarkt miokarda uzrokovan ishemijom zbog povećanja

potrošnje ili smanjenje opskrbe kisikom (koronarni spazam, koronarna

embolizacija, anemija, hipertonija)

Tip 3 - iznenadna smrt zbog zastoja srca nastala pod simptomima ishemije

miokarda i praćena novom ST elevacijom ili novim blokom lijeve grane te dokazom

novog koronarnog tromba na koronarografiji ili obdukciji

Tip 4a (periproceduralni) - perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) izazvan

infarkt miokarda (porast srčanih biljega veći od 3x 99-ta percentila URL )

Tip 4b - infarkt uzrokovan trombozom stenta (dokazano koronarografijom)

Tip 5 (perioperacijski) - kirurškom revaskularizacijom (premosnicama) izazvan

infarkt miokarda (porast srčanih biljega veći od 5x 99-ta percentila URL (59).

Suvremena podjela akutnog infarkta miokarda kao manifestacije akutnog

koronarnog sindroma temelji se na elektrokardiogramskim obilježjima u dva

entiteta:

- infarkt miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI, prema engl. Non ST-

Elevation Myocardial Infarction )

- infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta (STEMI, prema engl. ST-Elevation

Myocardial Infarction) (60).

21

Ova podjela veoma je važna jer određuje posebnost liječenja STEMI odnosno

NSTEMI. Kako je za dijagnozu infarkta miokarda osnovni parametar povišenje

srčanih biljega (najvažniji troponin), posljednjih godina dolazi do veće učestalosti

NSTEMI od STEMI. Bolnički mortalitet je veći u bolesnika sa STEMI (7%) u odnosu

na bolesnike s NSTEMI (5%), ali nakon 6 mjeseci je podjednak. Međutim, duže

praćenje nakon jedne i više godina pokazuje da veći mortalitet imaju bolesnici s

NSTEMI. To se objašnjava činjenicom da su ti bolesnici starije dobi i imaju veći

komorbiditet (61).

Treći entitet akutnog koronarnog sindroma je već opisana nestabilna angina

pektoris. Temeljna i jedina razlika za postavljanje dijagnoze nestabilne angine

pektoris ili NSTEMI je porast srčanih biljega kao dokaz nekroze miokarda odnosno

infarkta miokarda, a elektrokardiogramska obilježja su u oba entiteta bez razlike. U

ovim oblicima akutnog koronarnog sindroma moguća su velika raznolikost EKG-

skog nalaza, od normalnog preko inverzije T valova do depresije ST-segmenta.

Opsežnost EKG-skih promjena kod bolesnika s nestabilnom anginom pektoris ili s

NSTEMI važan je za procjenu rizika. Primjerice, što je veći stupanj depresije ST-

segmenta, klinički tijek je nepovoljniiji za razliku ako su prisutni plitki negativni T

valovi (62,63).

Kao što je već navedeno, osnovni kriterij za dijagnozu akutnog infarkta miokarda

je porast srčanih biljega. Međutim, STEMI kao posljedica okluzije koronarne

arterije ne mora uvijek završiti znacima nekroze miokarda u EKG-u tj. pojavom

patološkog Q-zupca (amplitude veće od ¼ pripadajućeg R zupca i trajanja 0,04

sekunde ili dulje) Naime, u slučaju farmakološke ili perkutane koronarne

intervencijske reperfuzije, a iznimno spontane reperfuzije, može se ne razviti Q-

22

zubac. S druge strane, ponekad u bolesnika s radnom dijagnozom NSTEMI može

doći do razvoja Q-zupca (64). Upravo se bivša podjela infarkta miokarda temeljila

na prisutnosti ili odsutnosti patološkog Q zupca te se AIM definirao kao Q-infarkt,

odnosno non Q-infarkt. Ova nomenklatura se primjenjivala do 2003. godine, a od

tada se u smjernicama Europskog kardiološkog društva (engl. European Society of

Cardiology, ESC) koristi drugačija terminologija u AKS.

Ranije se smatralo da STEMI s razvojem patološkog Q-zupca znači transmuralnu

nekrozu i gubitak vijabilnog miokarda, dok NSTEMI označava manji infarkt,

odnosno netransmuralnu nekrozu (subendokardijalnu). Danas se misli da je ovo

samo djelomično točno pa se procjena veličine infarkta miokarda temelji na

vrijednostima srčanih biljega (kao pokazatelja nekroze miokrada) i naknadnim

slikovnim analizama (65).

1. 5. 3. Nijema ishemija

Nijema ishemija je ishemija miokarda bez kliničkih simptoma (angine ili njezina

ekvivalenta), uz objektivan dokaz njezina postojanja elektrokardiogramom, testom

opterećenja, ehokardiografijom, radionuklidnim metodama, magnetskom

rezonancijom, pozitronskom emisijskom tomografijom i konačno, koronarografijom

(2).

Uzroci nedostatka anginoznih tegoba nisu dovoljno poznati i postoji niz

pretpostavki: visoki prag podražljivosti na bol, autonomna neuropatija (senzorna

degeneracija) u dijabetičara. Pušači s koronarnom bolesti često imaju nijemu

ishemiju za vrijeme samog pušenja (1,3,49).

23

Klinička slika se manifestira na dva načina. Prvi, rijeđi, kada bolesnici nikada

nemaju anginozne tegobe, iako imaju ozbiljne aterosklerotske promjene koronarnih

arterija, uz objektivni nalaz ishemije. Drugi oblik karakterizira prisutnost anginoznih

tegoba, ali i razdoblja bez tegoba u kojima se može objektivizirati ishemija.

Dijagnoza nijeme ishemije najčešće se utvrđuje kontinuiranom 24-satnom

elektrokardiografijom i testom opterećenja. Liječenje ovog entiteta ne razlikuje se

od liječenja angine pektoris (2,48,50).

1. 5. 4. Iznenadna srčana smrt

Iznenadna srčana smrt je prirodna smrt zbog neočekivanog prestanka cirkulacije

kardijalne geneze, koja nastaje unutar jednog sata od početka simptoma (66). Iako

ona čini oko 50% ukupnog broja svih srčanih smrti, njena točna učestalost u svijetu

pa i u našoj zemlji je nepoznata. Još uvijek se najčešće navodi procjena od

250.000 do 300.000 iznenadnih srčanih smrti godišnje u SAD, prema

epidemiološkim podacima koji su analizirani prije 25 godina. Ipak, učestalost

iznenadne srčane smrti u općoj populaciji pa čak i u visoko rizičnim populacijama

je niska. S druge strane, danas poznati čimbenici rizika za nastup iznenadne

srčane smrti imaju nisku prediktivnu vrijednost i malu osjetljivost, odnosno većina

bolesnika s prisutnim čimbenicima rizika neće doživjeti iznenadnu srčanu smrt i

obratno, značajni broj iznenadnih srčanih smrti nastaje u bolesnika bez poznatih

rizičnih čimbenika. Ove činjenice otežavaju kako stratifikaciju bolesnika tako i

terapijski pristup (67,68).

24

Daleko najčešći uzrok iznenadne srčane smrti je IBS (oko 80-90%). Preostalih 10-

20% uzroka predstavljaju kardiomiopatije. U mlađoj dobi više je zastupljena

hipertrofijska kardiomiopatija, a u starijoj dilatacijska kardiomiopatija (ishemijska,

idiopatska, alkoholna, upalna). U izuzetno rijetke uzroke iznenadne srčane smrti

(manje od 5%) ubrajamo ostale upalno-infiltrativne bolesti srca, oštećenja

molekularnih struktura, funkcionalne abnormalnosti pa sve do strukturalno

normalnog srca. U ovu skupinu ubrajamo i bolesti srca koje imaju nasljednu

opterećenost kao što su sindrom produljenog QT-intervala, Brugada sindrom,

obiteljska hipertrofijska kardiomiopatija, aritmogena kardiomiopatija desne klijetke

ili idiopatska fibrilacija ventrikula. Zbog njihove manifestacije iznenadnom srčanom

smrću, važno je postaviti pravovremenu dijagnozu kod bolesnika, osim toga treba

ispitati članove obitelji. Međutim, zna se da rizik od iznenadne srčane smrti koji

nastaje zbog mutacije istog mjesta na genu ne mora biti jednak niti kod članova

obitelji u kojih je specifična mutacija gena otkrivena (68, 69).

Iznenadna srčana smrt najčešće nastaje zbog ventrikulske tahikardije i/ili fibrilacije

ventrikula. Primarna fibrilacija ventrikula je rijeđa od fibrilacije ventrikula kojoj je

prethodila ventrikulska tahikardija, bilo monomorfna, bilo tipa ″torsades de

pointes″. Bradikardije (asistolija ventrikula, sinusni arest ili sinusne pauze) rijeđe

izazivaju iznenadnu smrt bolesnika koji su starije dobi, češće su u žena, a

koronarna bolest je manje prisutna. Iznenadna srčana smrt koja se manifestira

elektromehaničkom disocijacijom najčešće je posljedica rupture srca ili aorte,

tamponade srca ili plućne embolije (70, 71).

25

Procjena rizika od iznenadne srčane smrti nije još potpuno definirana jer ne postoji

pouzdani parametar koji bi mogao utvrditi rizik kod većine ugroženih bolesnika.

Suvremene dijagnostičke metode omogućuju da se definiraju bolesnici s

potencijalno visokim rizikom, ali oni predstavljaju manji dio bolesnika koji će

doživjeti iznenadnu srčanu smrt u odnosu na opću populaciju. Današnja saznanja

pokazuju da je najvažniji pojedinačni parametar rizika smanjena ejekcijska frakcija

lijevog ventrikula. Ostali parametri poput određivanja kasnih potencijala, QT

disperzija, alternirajući T val i određivanje varijabilnosti srčanog ritma, kao

pojedinačni pokazatelji imaju nisku pozitivnu prediktivnu vrijednost. Zato je

potrebno za procjenu rizika od iznenadne srčane smrti odrediti nekoliko navedenih

parametara u kombinaciji (72, 73).

Na temelju velikih kliničkih studija utvrđeno ja da je prvi izbor prevencije iznenadne

srčane smrti implantacija kardioverter defibrilatora. Oni su indicirani kako u

sekundarnoj tako i u primarnoj prevenciji. U sekundarnoj prevenciji oni se ugrađuju

u bolesnika koji su preživjeli srčani arest ili hemodinamsku nestabilnu ventrikulsku

tahikardiju bilo koje etiologije, ako su prethodno isključeni uzroci koji

podrazumijevaju drugi oblik terapije. Primarna prevencija obuhvaća bolesnike

nakon preboljelog infarkta miokarda s niskom ejekcijskom frakcijom lijevog

ventrikla, asimptomatskom nepostojanom ventrikulskom tahikardijom i izazvanom

postojanom ventrikulskom tahikardijom tijekom elektrofiziolškog ispitivanja, ukoliko

je prethodno isključena ishemija. Iako se danas sve češće ugrađuju kardioverter

defibrilatori kod bolesnika s preboljelim infarktom miokarda, odnosno s

ishemijskom kardiomiopatijom koji imaju nisku ejekcijsku frakciju lijevog ventrikla

(<35%), ne znači da svi ovi bolesnici imaju indikaciju za ovaj oblik terapije. Odluka

26

se donosi na temelju osnovnog parametra (niska ejekcijska frakcija), ali i u

kombinaciji s drugim parametrima procjene rizika od iznenadne srčane smrti

(produljenje trajanja QRS-kompleksa, prisutnost kasnih potencijala, pozitivan nalaz

alternirajućeg T vala) (74, 75).

1. 5. 5. Zatajivanje srca uslijed ishemijske kardiomiopatije

Ishemijska kardiomiopatija se ubraja u skupinu dilatacijskih sekundarnih

kardiomiopatija i najčešće je zastupljena od svih kardiomiopatija. Ovu

kardiomiopatiju kao svaku dilatacijsku, karakterizira dilatacija lijeve klijetke sa

smanjenom kontraktilnom sposobnosti (76).

U nastanku sistoličke disfunkcije odvija se veoma negativan proces - remodeliranje

miokarda koji mijenja njegovu veličinu, oblik i tkivnu strukturu. Naime, nakon

infarkta miokarda uslijedi nekroza, apoptoza miocita i njihovo nadomještanje

fibroznim tkivom. U daljnjem tijeku, posljedično nastaje neprimjereno opterećenje

očuvanog miokarda odnosno počinje ″trpjeti″ ne samo rubni dio uz infarciranu zonu

nego miokard u cijelosti. Ovo prekomjerno opterećenje potiče dilataciju, mijenja

oblik lijeve klijetke čineći je sferičnom, hipertrofičnom ili stanjenom odnosno

fibrotičnom (1, 3, 77).

Remodeliranje se nastavlja mjesecima nakon početnog oštećenja i pogoršava

sistoličku disfunkciju lijeve klijetke. Dolazi do smanjenja minutnog volumena,

povećanja tlaka na kraju dijastole odnosno do patološke regulacije pozitivnom

povratnom spregom. Smanjeno punjenje arterijske cirkulacije dovodi do

27

stimulacije simpatičkog živčanog sustava putem baroreceptora u srcu i luku aorte.

U srži ovog složenog lanca zbivanja je neurohormonska aktivnost odnosno

neobuzdano se aktivira renin-angiotenzin-aldosteron sustav (RAAS) koji uzrokuje

niz nepovoljnih posljedica: vazokonstrikciju, tahikardiju, porast sistemne vaskularne

rezistencije te zadržavanje natrija i vode (77, 78). Zbog povećanja venskog i

kapilarnog tlaka dolazi do transudacije tekućine. Ovi navedeni mehanizmi uzrokuju

kliničku manifestaciju ishemijske kardiomiopatije te dovode do sindroma zatajenja

srca. Kako je u osnovi patofiziološkog zbivanja zatajenja srca,.

patološka aktivacija RAAS-a, današnja terapija se bazira upravo na davanju

neurohormonskih antagonista, u prvom redu inhibitora angiotenzin konvertaze

(ACE), blokatora beta adrenergičnih receptora (beta blokatori), zatim antagonista

aldosterona i u zadnje vrijeme antagonista AT-1 receptora za angiotenzin II.

Naime, velike kliničke studije su dokazale da ovi lijekovi mogu zaustaviti

napredovanje remodeliranja pa čak i ″kardioreparaciju″ odnosno smanjenje

hipertorofije, fibroze miokarda i poboljšanja istisne frakcije. Ovakvim suvremenim

medikamentoznim liječenjem zatajivanja srca postignut je najbitniji cilj, a to je

statistički značajno smanjenje mortaliteta, što je naročito važno imajući u vidu da je

zatajenje srca jedan od glavnih uzroka pobola i mortaliteta te vodeći uzrok

hospitalizacija (78,79).

28

1. 6. DIJAGNOZA ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA

1. 6. 1. Anamneza i fizikalni nalaz

Unatoč napretku u dijagnostici IBS, anamneza i dalje predstavlja osnovicu

dijagnostičkog postupka. Najčešći i vodeći simptom je angina pektoris - tipična

kardiogena bol u prsištu (1. 5. 1.) (3).

U svijetlu postavljanja ispravne dijagnoze IBS na temelju tipične anginozne boli,

veoma je važno diferencijalno dijagnostički razlučiti bol u grudima. Bol

neuromuskuloskeletnog (bolest vratne i grudne kralježnice, Tietzov sindrom) ili

respiracijskog primjerice pleuritis, pneumothorax, odnosno gastrointestinalnog

podrijetla (spazam jednjaka, hiatus hernije, peptički vrijed) imaju također svoje

osobine kao i perikarditična bol pa u većini slučajeva nema poteškoća u

diferencijalnoj dijagnozi (1,2).

Naročito treba biti oprezan u evaluaciji akutne boli u prsištu od disekcije aorte

(nagla, žestoka, parajuća bol, obično najjača u trenutku nastanka), plućne embolije

(nagla jaka bol praćena dispnejom, tahipnejom, tahikardijom), spazam jednjaka

(grčevita bol iza grudne kosti koja popušta na nitroglicerin, a izazrazito nalikuje

anginoznoj boli). U određivanju uzroka boli veoma je važno i obrnuto, odnosno da

se primjerice tipična koštano-mišićna bol ne proglasi anginoznom (1,2,3).

U manjeg broja bolesnika vodeći simptom je zaduha (ekvivalent angine pektoris),

a još rijeđi su bolesnici atipične kliničke slike (opća slabost, znojenje, mučnina,

povraćanje, proljev, nagli gubitak svijesti ili samo stanje mentalne smetenosti ),

29

najčešće kod dijabetičara i starijih osoba. Uz opis simptoma, važna je prisutnost

rizičnih čimbenika, ranije poznata ishemijska bolest (preboljeli infarkt miokarda,

patološka koronarografija), pozitivne obiteljske anamneze, spol (muški), te dob

(stariji od 45godina), što će doprinijeti postavljanu točnije dijagnoze IBS (1, 80).

Fizikalan nalaz srca kod bolesnika s IBS je obično normalan, naročito u grupi sa

stabilnom i nestabilnom anginom pektoris. Najčešće se pojavljuje patološki nalaz u

grupi bolesnika s akutnim infarktom miokarda, ovisno o veličini infarkta odnosno

komplikacijama. Kod AIM prednje stijenke lijeve klijetke može se javiti abnormalno

sistoličko pulziranje u periapikalnoj regiji kao i drugi znakovi disfunkcije klijetke:

četvrti srčani ton, treći srčani ton, smanjenje glasnosti srčanih tonova. Ukoliko

nastane disfunkcija papilarnog mišića tijekom AIM, može se čuti prolazni

mezosistolički ili kasni sistolički šum mitralne regurgitacije za razliku od pojave

novonastalog holosistoličkog šuma s mjestom najjače glasnosti nad iktusom kao

znak teške mitralne regurgitacije uzrokovane rupturom papilarnog mišića.

Auskultatorni nalaz novonastalog holosistoličkog šuma s mjestom najjače glasnosti

uz donji dio sternuma je karakterističan za rupturu intereventrikularnog septuma.

Ove dvije ozbiljne komplikacije AIM imaju teške, ali različite hemodinamske

posljedice, plućni edem kod rupture papilarnog mišića odnosno izražena

hipotenzija kod rupture interventrikularnog septuma. Epistenokardični perikarditis

javlja se u 6% do 30% bolesnika s AIM s tipičnim perikardijalnim trenjem (1,2,3,

81).

Fizikalni nalaz na plućima može biti patološki u AIM kao komplikacija opsežnijeg

oštećenja miokarda. Svaki infarkt miokarda mora se klasificirati po Killipu, jer je

važno za ranu prognozu bolesti. U Killip I razred otpada oko 30% bolesnika, a

30

smrtnost je manja od 10%, a kliničke značajke su da nema hropaca na plućima ni

trećeg tona nad iktusom. U Killip II razred ubrajaju se bolesnici s nalazom hropaca

nad manje od polovice plućnih polja ili se čuje treći ton nad iktusom. Ovakvih

bolesnika je 30% do 50%, a smrtnost je oko 30%. Pet do deset posto bolesnika s

AIM imaju fizikalan nalaz hropaca nad više od polovice plućnih polja ili edema

pluća te se oni klasificiraju u III razred po Killipu , a njihov mortalitet je 30% do

50%. Četvrti razred po Killipu karakteriziran je kardiogenim šokom, zahvaća 10 %

oboljelih s AIM , a smrtnost je velika od 80 do 100 % (1,2,82).

Iako mnogi bolesnici s IBS mogu imati normalni krvni tlak i normalnu srčanu

frekvenciju, jedan dio ima simptome hiperaktivacije simpatičkog živčanog sustava

(tahikardija i/ili hipertenzija ) ili suprotno, znakove parasimpatičke hiperaktivnosti

(bradikardija i/ili hipotenzija - najčešće kod AIM donje stijenka ) (2,80).

1. 6. 2. Elektrokardiogram

Elektrokardiogram (EKG) je jedan od ključnih dijagnostičkih nalaza za

dijagnosticiranje kako kronične tako i akutne ishemijske bolesti srca. Kod stabilne

angine pektoris, EKG u mirovanju normalan je u 20% do 30% bolesnika. .

Elektrokardiografske promjene u mirovanju u obliku depresije ST- spojnice,

postojanje Q zupca, lijevog prednjeg hemibloka ili bloka lijeve grane ukazuju na

nepovoljniju prognozu stabilne angine pektoris (1,2,3) .

Kod postavljanja dijagnoze akutnog koronarnog sindroma, elektrokardiografske

promjene su izrazito važne pa se i AKS prema smjernicama Europskog

kardiološkog društva definira kao AIM s elevacijom ST-segmenta (STEMI ) i AKS

31

bez elevacije ST-segmenta (NSTEMI ili NAP). Važnost ove podjele određuje i

suvremeni pristup liječenja. Novonastala elevacija ST-segmenta koja mora

ispunjavati određene kriterije, najčešće je odraz akutne okluzije jedne epikardne

koronarne arterije i u tom slučaju potrebno je što ranije reperfuzijsko liječenje.

Međutim, kod AKS bez elevacije ST- segmenta moguće su raznolikosti EKG-og

nalaza. Ove raznolikosti EKG-a opet ukazuju na različit stupanj rizika. Poznato je

da se povoljniji klinički tijek može očekivati kod bolesnika u kojih postoji samo

inverzija T vala nego u bolesnika s depresijom ST- segmenta, a što je veći stupanj

depresije ST-segmenta, to je klinički tijek nepovoljniji. Posebni problem, naročito u

pristupu liječenju AKS je prisutnost bloka lijeve grane ili ritam elektrostimulatora u

EKG-u. Kako je u ovim slučajevima procjena elevacije ST- segmenta dosta

nepouzdana, postojanje ranijih elektrokardiograma značajno će pomoći u

definiranju AKS sa ili bez elevacije ST- segmenta što je presudno za što ranije

reperfuzijsko liječenje (1,2,66,77).

1. 6. 3. Laboratorijske pretrage

Po samoj definiciji akutni infarkt miokarda predstavlja nekrozu miokarda, a iz

takvog nekrotičnog miokarda oslobađa se čitav niz specifičnih biljega u cirkulaciju.

Za konačnu dijagnozu akutnog infarkta miokarda, kao conditio sine qua non,

moraju biti povišene vrijednosti specifičnih srčanih biljega (59).

Kako je brzina oslobađanja pojedinih biljega različita, kao i njihova specifičnost i

osjetljivost, a bitno je što ranije dijagnosticirati akutni infarkt miokarda, danas se

rutinski koriste dva srčana biljega: CK-MB izoenzim kreatin kinaze (CK) te troponin

32

I ili T (cTnI ili cTnT; prema engl. Cardiac Troponin, cTn) kao zlatni standard. Porast

CK u serumu nastaje 4 do 8 sati nakon nastupa AIM, maksimalnu vrijednost

postiže između 24 i 36 sati te se postupno normalizira nakon 3 do 4 dana. Postoje

tri izoenzima CK: BB (nalazi se u mozgu i bubregu), MM (pretežno se nalazi u

poprečno prugastoj muskulaturi) te MB (pretežno se nalazi u miokardu, ali i drugim

tkivima kao što su: prostata, maternica, jezik, ošit, tanko crijevo). Upravo

određivanje izoenzima CK-MB povećava specifičnost i dijagnostičku vrijednost ove

metode, a ključan je omjer CK-MB, pri čemu bi osim povišenja, CK-MB frakcija

trebala iznositi barem 10% vrijednosti CK. Zadnjih godina se umjesto navedenog

omjera, određuje maseni CK-MB koji se smatra pouzdanijim pokazateljem.

Međutim CK može biti povišen u bolesnika s perifernim miopatijama te nakon

težeg, dugotrajnog tjelesnog rada, nakon kardiopulmonalne resustitucije,

defibrilacije, elektrokardioverzije, nakon intramuskularnih injekcija. Zbog toga je

CK-MB manje specifičan biokemijski pokazatelj od kardiospecifičnog biljega

troponina (1,59,83).

Povišenje troponina u serumu može se najranije utvrditi 3-4 sata od početka

anginoznih bolova, pri čemu vrijednost troponina I ostaje povišena u serumu 7-10

dana, a troponina T 10-14 dana. Višednevna prisutnost troponina u serumu

omogućava dijagnosticiranje i nekoliko dana starog infarkta. Troponin kao

visokospecifičan i vrlo osjetlijv pokazatelj nekroze miokarda povećan je i u AKS pa

i kada CK-MB ostaje u granicama normale. Upravo iz ovog razloga usvojena je

redefinicija infarkta miokarda uključujući i mikroinfarkte, naravno u sklopu kliničke

slike AKS. Troponin, osim što je ključni biljeg za dijagnozu infarkta miokarda, ima

značajnu ulogu u diferencijalnoj dijagnostici boli u prsištu. Zato se prema

33

suvremenim smjernicama dijagnoze i liječenja IBS, preporuča da se bolesnicima

kojima prvi troponin nije povišen u serumu, kontrolira nakon 6 odnosno 12 sati od

početka boli. Ako u sva tri mjerenja vrijednost troponina nije povišena, tada se radi

o AKS niskog rizika ili bol u prsištu uopće nije kardiogene etiologije. Međutim,

troponin može biti povišen u nekim drugim akutnim bolestima miokarda i tada je

pokazatelj lošije prognoze. To se dešava primjerice kod miokarditisa, masivne

plućne embolije visokog rizika (59,83-85).

Imajući u vidu visoku specifičnost i osjetljivost troponina pa i CK-MB, radi

racionalizacije dijagnostičkog postupka, više nije potrebno određivanje

koncentracije laktat dehidrogeneze (LD) i aspartat aminotransferaze (AST).

Ponekad, se koristi određivanje mioglobina, osjetljivog, ali nedovoljno specifičnog

biokemijskog pokazatelja nekroze miokarda. Mioglobin može poslužiti kao dodatna

biokemijska potvrda u najranijim fazama AKS jer njegova vrijednost raste ranije od

CK-MB i troponina (59,82).

Osim određivanja navedenih humoralnih biljega (troponin I ili T, CK-MB), za

optimalnu biokemijsku procjenu AKS odnosno više za prognostički značaj,

preporuča se određivanje C-reaktivnog proteina (CRP) i tzv. moždanog

natriuretskog peptida (BNP, prema engl. Brain-type Natriuretic Peptide). CRP

ukazuje na izraženu upalnu aktivnost aterosklerotskog plaka, a BNP je najosjetljiviji

pokazatelj disfunkcije lijeve klijetke te prognostički ukazuje na povišen rizik od

opsežnog remodeliranja miokarda i razvoja zatajenja srca (86, 87).

34

1. 6. 4. Test opterećenja

Test opterećenja (ergometrija) je prvi izbor neinvazivnog dijagnostičkog postupka

u otkrivanju koronarne bolesti kao i u određivanju težine ishemije (stratifikaciji

rizika) kod veće utvrđene koronarne bolesti.

Naime, kod bolesnika sa stabilnom anginom pektoris ili gdje sumnjamo na IBS,

anginozni bolovi se pretežno javljaju u određenim uvjetima srčana rada, visine

krvnog tlaka i srčane frekvencije što se najčešće događa u naporu. Analiza ST-

segmenta u EKG-u je najvažniji parametar za procjenu ishemije miokarda. Test se

smatra pozitivnim u smislu pozitivne koronarne pričuve kada nastane depresija

ST-segmenta horizontalnog ili silaznog tijeka viša od 1 mm (0.1mV) u trajanju

barem 0,08 s, u najmanje tri uzastopne kontrakcije. Ukoliko nastane elevacija ST-

segmenta tada test opterećenja upućuje ili na ozbiljnu transmiokardnu ishemiju ili

pogoršanje regionalne kontraktilnosti u području ranijeg infarkta miokarda ili na

spazam koronarne arterije. Specifičnost i senzitivnost ovog testa za otkrivanje

koronarne bolesti je respektabilnih 68% odnosno 77%, ali je manje osjetljiv kod

žena (2,17).

Također, test je manje vjerodostojan kad su u EKG-u u mirovanju prisutne

abnormalnosti: hipertrofija lijeve klijetke, elektrolitski disbalansi, intraventrikularne

smetnje provodnje ili uzimanje digitalisa. Ako je u EKG u mirovanju, prisutan blok

lijeve grane ili znaci Wolf-Parkinson-White sindroma (WPW) ili ritam

elektrostimulatora srca, tada rezultat testa opterećenja nema dijagnostičkog

značaja (1,17,88).

35

U ovim primjerima, a i šire se primjenjuju testovi opterećenja udruženi sa slikovnim

dijagnostičkim metodama: stres ehokardiografijom i stres perfuzijskom

scintigrafijom miokarda u mirovanju i opterećenju (SPECT, prema engl. Single

Photon Emission Computed Tomography). Ove dvije metode su senzitivnije i

specifičnije za otkrivanje koronarne bolesti od konvencionalnog testa opterećenja,

s time da je SPECT više senzitivniji, a stres ehokardiografija više specifičnija.

Rijeđe se koristi farmakološka stres ehokardiografija u kojoj se umjesto klasičnog

testa opterećenja primjene vazokonstriktorni, primjerice dobutamin ili

vazodilatatorni lijekovi, kao adenozin ili dipyridamole. Najvažnije prednosti ovih

metoda su da pokazuju bolje dijagnostičke i prognostičke rezultate, da mogu

odrediti veličinu i lokalizaciju ishemije, varijabilnost miokarda (hibernirani miokard) i

regionalne ispade kontraktilnosti (88,89).

Zato, ove "stres" slikovne pretrage imaju važnu ulogu u evaluaciji male

vjerojatnosti postojanja koronarne bolesti, naročito kod žena, kad je rezultat

konvencionalnog testa opterećenja neodređen, a ponekad za određivanje prave

lezije koronarne arterije koja se treba revaskularizirati te određivanje ishemije

nakon revaskularizacije (90-93).

1 . 6 . 5. Dinamička elektrokardiografija

Dinamička 24-satna elektrokardiografija (holter) ima svoje mjesto u dijagnostici

IBS. Kada se sumnja na vazospastičnu anginu pektoris ili postoji sumnja na anginu

pektoris, a test opterećenja je negativan, holter ima svoj značaj kao i za otkrivanje

malignih aritmija i nijeme ishemije (2,3).

36

1 . 6. 6. Koronarografija i lijeva ventrikulografija

Koronarografija s lijevom ventrikulografijom je najvažnija dijagnostička pretraga,

kako za potvrđivanje odnosno otkrivanje IBS tako i za isključivanje koronarne

bolesti. To je jedina metoda kojom se in vivo može prikazati: koronarna cirkulacija,

stupanj i opseg stenoze koronarnih arterija, kolateralna cirkulacija te funkcija lijeve

klijetke. Koronarografija ne samo da je najvažnija dijagnostička pretraga, nego što

je još i važnije, njen nalaz definira daljnje liječenje (medikamentozno ili određuje tip

revaskularizacije miokarda) kao i prognozu tijeka ishemijske bolesti srca. U svjetlu

suvremenog liječenja STEMI, koronarografija je postala prva (potrebno ju je učiniti

što ranije) i neizbježna dijagnostička metoda otkrivanja akutno okludirane

koronarne arterije, a čime omogućava trenutno otvaranje arterije (primarni PCI-

primarna perkutana koronarna intervencija) (94,95).

Također, koronarografija je neizbježna metoda evaluacije koronarnih arterija i

aortokoronarnih premosnica nakon revaskularizacije (bilo PCI ili kirurški) miokarda.

Uz koronarografiju obavezno je učiniti i lijevu ventrikulografiju. Ovom pretragom

utvrđuje se regionalna i globalna kontraktilnost miokarda odnosno sistolička

funkcija lijeve klijetke, postojanje i stupanj mitralne insuficijencije kao znak

disfunkcije papilarnih mišića, te prisutnost postinfarktne rupture interventrikularnog

septuma. Međutim, koronarografija s lijevom ventrikulografijom, kao i svaki

invazivni postupak ima određene komplikacije (0,6% infarkt miokarda, 0,25%

cerebralnih embolija , 1,2 % malignih aritmija ) pa i smrtnost (0,2-0,4 %) (1,2).

37

1 . 6 . 7. Ostale slikovne metode

Od ostalih slikovnih dijagnostičkih metoda rutinski se primjenjuje ehokardiografija i

radioizotopne metode.

Ehokardiografija se primjenjuje u procjeni poremećaja regionalnog gibanja srčanih

stijenki te istisne frakcije lijeve klijetke. Ova metoda je važna za utvrđivanje brojnih

komplikacija akutnog infarkta miokarda (aneurizme lijeve klijetke, prisutnost

intrakavitarnog tromba, perikardijalnog izljeva, veličina infarkta desne klijetke).

Doppler ehokardiografijom se pak dijagnosticira mitralna insuficijencija (disfunkcija

ili ruptura papilarnog mišića ), ruptura interventrikularnog septuma, ruptura stijenke

lijeve klijetke (95,96).

Slikovne dijagnostičke metode poput kardijalne magnetske rezonancije (MR) i

kompjuterizirane tomografije (CT) se primjenjuju u dijagnostici IBS, ali ne rutinski.

Kardijalna MR koristi se za utvrđivanje strukturalnih srčanih anomalija, a može se

odrediti istisna frakcija lijeve klijetke, regionalni ispadi kontraktilnosti te razlučiti

akutni ili kronični infarkt miokarda. Kompjuterizirana tomografija (electron beam

CT, multi-slice CT) služi za detekciju prisutnosti i opsega kalcija u stijenkama

koronarnih arterija koji se izražava tzv. "kalcijum scorom" . Ovom metodom se

mogu utvrditi i stenoze koronarnih arterija, ali taj nalaz MSCT angiografije

(neinvazivna pretraga) je, za sada, značajno manje pouzdan od nalaza dobivenog

koronarografijom. Zato se, MSCT angiografija koristi u dijagnostici IBS kod

bolesnika s malom vjerojatnosti prisutnosti koronarne bolesti i kada su rezultati

funkcionalnih testova dvosmisleni (2, 97-98).

38

1 . 7. LIJEČENJE ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA

1 . 7 .1. Opće mjere

Ako se zna da je ateroskleroza najraširenija bolest suvremenog svijeta i najčešći

uzrok IBS, onda je uklanjanje čimbenika rizika koja pogoduju njenom razvoju i

napredovanju, bitna i temeljna mjera u njenom spriječavanju. Dok se na dob, spol i

genetsku predispoziciju ne može utjecati, na ostale čimbenike rizika se mora

djelovati. Zato je veoma važna uloga i doprinos bolesnika u liječenju svoje bolesti.

Kada se prvi puta susretne s bolešću (često iznenada i u najozbiljnijem obliku),

liječnik je obavezan bolesniku objasniti težinu bolesti, prognozu, a naročito njegovu

ulogu u smanjenju čimbenika rizika. U prvom redu bolesnici moraju promijeniti loše

životne navike. Ishrana mora biti dijetalna (ograničenje soli, bez zasićenih masnih

kiselina) i ″mediteranskog″ tipa (prehrana bogata povrćem, voćem, plavom ribom,

maslinovim uljem). Također je poželjna fizička aktivnost (dnevno pola sata

hodanja) te uz navedenu dijetu, tjelesnu težinu dovesti do idealne. Bolesnici koji

boluju od šećerne bolesti i/ili povišenog krvnog tlaka odnosno povišenih masnoća,

moraju težiti postizanju ″idealnih″ vrijednosti. Jedna od najvažnijih životnih

promjena je obavezan prestanak pušenja (46,99) .

39

1. 7 . 2. Farmakološko liječenje

Suvremeno farmakološko liječenje smanjuje tegobe odnosno poboljšava kvalitetu

života, a ujedno smanjuje pobol i smrtnost. Najvažnije skupine lijekova su

antiishemijski lijekovi, antitrombocitna (antiagregacijska) sredstva, antikoagulansi i

statini.

1. 7. 2. 1. Antiishemijski lijekovi

U antiishemijske lijekove ubrajaju se nitrati, blokatori beta adrenergičnih receptora

(beta-blokatori), inhibitori konvertaze angiotenzina (ACE-inhibitori), blokatori

angiotenzinskih AT-1 receptora (ARB) i antagonisti kalcijevih kanala (kalcijski

antagonisti).

Nitrati su lijekovi koji imaju pretežno simptomatsko (analgetsko-antianginozno)

djelovanje koje se temelji na dilataciji epikardnih koronarnih arterija i arteriola (oni

doprinose ulasku dušikovog oksida u glatke mišićne stanice). U stabilnoj angini

pektoris, nitrati smanjuju učestalost i težinu anginoznih napadaja, a dodatni učinci

su u AKS snižavanje povišenog krvnog tlaka kao i u akutnom zatajenju srca

(smanjuje volumno opterećenje izazivajući venodilataciju). Međutim dvije najveće

randomizirane studije GISSI 3 (99), ESPRIM (100), utvrdile su da učinak nitrata na

smanjenje mortaliteta u akutnom infarktu miokarda nije bolji od placeba, pa nitrati

u liječenju AKS imaju adjuvantno djelovanje (101,102,103).

Beta-blokatori su antagonisti kateholamina na razini beta receptora izvršnih tkiva,

čime spriječavaju stvaranje cikličkog adenozin monofosfata, s posljedičnom

40

inhibicijom ulaska kalcija u stanicu te njegovog oslobađanja iz sarkoplazmatskog

retikuluma. Posljedice ovog patofiziološkog zbivanja su slabljenje kontraktilnosti

miokarda, sniženje arterijskog tlaka, usporenje provođenja kroz sinoatrijski te

atrioventrikulski čvor, usporenje frekvencije srca pri čemu se smanjuje potrošnja

kisika u miokardu. Prema europskim i američkim smjernicama preporuča se

primjena beta-blokatora u svim oblicima IBS (2, 104).

U stabilnoj angini pektoris, beta-blokator je prvi antianginozni lijek izbora te

uzrokuje prognostičko poboljšanje, posebno kod bolesnika s preboljelim infarktom

miokarda i zatajenjem srca. U nestabilnoj angini pektoris, beta blokator je važan

kod bolesnika s povišenim krvnim tlakom i/ili tahikardijom i smanjenjuje učestalost

anginoznih tegoba. Beta-blokatori u nestabilnoj angini pektoris poboljšavaju

funkcijsku sposobnost , smanjuju za oko 13 % rizik od nastanka akutnog infarkta

miokarda, ali ne utječu na sveukupnu smrtnost. Imaju trajno važnu ulogu u liječenju

akutnog infarkta miokarda od vremena ″nereperfuzijskog″ liječenja do suvremenog

reperfuzijskog liječenja (1,48,10).

U akutnom infarktu miokarda beta-blokatori nisu samo lijekovi za simptomatsko

poboljšanje i smanjivanje zone nekroze miokarda zahvaćenu infarktom nego su

velike randomizirane studije utvrdile da značajno smanjuju smrtnost i pojavu

reinfarkta te poboljšavaju dugoročno preživljavanje. Najvažniji im je učinak upravo

kod najtežih oblika infarkta miokarda sa sistoličkom disfunkcijom miokarda lijeve

klijetke odnosno znacima zatajenja srca. Dokazani su i povoljni učinci kod

bolesnika s izrazito niskom ejekcijskom frakcijom (EF) <20%, dijabetičara,

nefropata i kod starije populacije. Retrospektivna analiza više od 200 000

41

bolesnika liječenih zbog akutnog infarkta miokarda u SAD-u pokazala je približno

40%-tno smanjenje smrtnosti kod bolesnika liječenih beta - blokatorom (105, 106,

107).

ACE-inhibitori su lijekovi koji inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav

odnosno spriječavaju stvaranje angiotenzina II. Angiotenzin II djeluje nepovoljno na

endotelnu funkciju (vazokokonstricijski učinak), pospješuje migraciju glatkih

mišićnih stanica, aktivira makrofage te potiče adheziju trombocita. ACE-inhibitori

izazivaju vazodilataciju, inhibiraju sustav fibrinolize, imaju antiproliferacijski,

antioksidacijski učinak, smanjuju apoptozu odnosno pridonose stabilizaciji

aterosklerotskog plaka. Prema sadašnjim smjernicama ESC, svi bolesnici s

akutnim infarktom miokarda trebali bi, ako ne postoje kontraindikacije (hipotenzija,

teško kongestivno zatajenje srca, teža bubrežna disfunkcija) primati ACE-inhibitore

i to što ranije odnosno čim nestanu navedene kontraindikacije. Meta analiza velikih

studija pokazala je da primjena ACE-inhibitora znatno smanjuje sveukupnu

smrtnost tijekom jedne godine, pojavu reinfarkta te dovodi do boljeg preživljavanja,

naročito, kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda i znacima srčanog zatajenja.

Zato ih je obavezno primijeniti kod bolesnika s preboljelim infarktom i disfunkcijom

lijeve klijetke (107,109).

U liječenju stabilne angine pektoris ACE-inhibitori se moraju primijeniti kod

bolesnika sa zatajenjem srca, asimptomatskom disfunkcijom lijeve klijetke, nakon

preboljelog infarkta miokarda, a naročito kada je pridružena šećerna bolest ili/i

hipertenzija. Rezultati najnovijih studija HOPE (110) odnosno studije EUROPA

(111) neupitno su dokazali značajno smanjenje ukupne kardiovaskularne smrtnosti

te smanjenje pojave infarkta miokarda (105,106). Poruke nakon ovih studija su da

42

se ACE-inhibitori primjenjuju kod svih koronarnih bolesnika, od stabilne angine

pektoris do sekundarne prevencije infarkta miokarda, kako kod visokorizičnih tako

i kod niskorizičnih bolesnika (105-109).

VALIANT i CHARM studija, u kojima su ispitivani antagonisti AT-1 receptora

utvrdili su da ovi lijekovi imaju podjednaku učinkovitost kao i ACE-inhibitori te se

mogu primjenjivati umjesto njih, poglavito u bolesnika koji ne podnose ACE-

inhibitore (kašalj) (111,112).

Antagonisti kalcija blokiraju spori utok kalcija (L-tip kanala) i tako imaju

vazodilatacijski i antiishemijski učinak. Dijele se na dihidropiridinske

(vazodilatacijski učinak) i nedihidropiridinske (primarno snižavaju srčanu

frekvenciju odnosno provodljivost). Prema svojim učincima, antagonisti kalcija

prirodno bi bili uobičajeni standardni lijek u terapiji AKS. Međutim, meta-analiza po

Heldu, koja je obuhvatila 22 randomizirane studije na 18000 ispitanika s akutnim

infarktom miokarda, utvrdila je da oni ne postižu korisne učinke poput smanjenja

smrtnosti i reinfarkta. Dapače, randomizirane studije s nifedipinom

(dihidropiridinska skupina I generacije) čak su pokazale tendenciju povećanog

rizika smrtnog ishoda (2,48).

Zaključno, dihidropiridinski anatagonosti kalcija nemaju rutinsko mjesto u liječenju

AKS, mogu se po potrebi koristiti u kombinaciji s beta-blokatorima, a

nedihdropiridinski antagonisti kalcija mogu se primijeniti nakon infarkta miokarda,

ako su beta blokatori kontraindicirani i isključivo uz urednu sistoličku funkciju lijeve

klijetke. Ipak, antagonisti kalcija imaju značajnu ulogu u liječenju stabilne angine

pektoris i prateće hipertenzije. Njihovim djelovanjem se postiže bolja tolerancija

43

napora i smanjuje učestalost anginoznih napada. Dihidropiridini treće generacije su

lijek izbora u vazospastičnoj angini pektoris (111,112,113).

1. 7. 2. 2. Antitrombocitni (antiagregacijski) i antikoagulantni lijekovi

U antitrombocitne lijekove spadaju: acetilsalicilna kiselina, tijenopiridini i inhibitori

trombocitnih GPIIb/IIIa receptora

Patofiziološko djelovanje acetilsalicilne kiseline kao antitrombocitnog lijeka očituje

se u inaktivaciji trombocitnog enzima ciklooksigenaze (COX) koji posreduje u

pretvorbi arahidonske kiseline u prostoglandin G2 i tromboksan A2. Tromboksan

A2 uzrokuje snažnu vazokonstrikciju i agregaciju trombocita. Meta-analize

učinjenih studija pokazale su da acetilsalicilna kiselina značajno smanjuje rizik od

kardiovaskularne smrti i infarkta u razdoblju od 5 dana do 2 godine, ovisno o studiji

(114). Također su ove studije utvrdile da je najučinkovita doza 75 - 160 mg dnevno

jer veće doze nemaju bolji učinak, a postoji veća sklonost krvarenju iz probavnog

trakta. Nedavanje acetilsalicilne kiseline u AKS, ako nema apsolutne

kontraindikacije, jest vitium artis (114,115,116).

Patofiziološko djelovanje tijenopiridina u smislu antitrombocitnog učinka sastoji se

u kočenju aktivacije trombocita selektivnom inhibicijom adenozin-difosfatom (ADP)

inducirane agregacije trombocita. Ta inhibicija ovisna je o dozi, započinje već dva

sata nakon peroralne primjene i traje 24 sata.

Tiklopidin je bio prvi otkriveni tijenopiridin, a noviji predstavnik je klopidogrel. Danas

se on najčešće primjenjuje (sve današnje studije se rade s klopidogrelom) jer

tiklopidin može imati ozbiljne nuspojave (teška neutropenija, trombocitopenija). U

44

CAPRIE studiji klopidogrel je uspoređen s acetilsalicilnom kiselinom te se pokazalo

da je učinkovitiji, uz bolju sigurnost i podnošljivost (58, 60, 117-119).

U liječenju stabilne angine pektoris klopidogrel se primjenjuje u slučajevima kada

postoji alergija na acetilsalicilnu kiselinu ili se acetilsalicilna kiselina ne smije

uzimati zbog gastrointestinalnog krvarenja, a može se primijeniti i u bolesnika

rezistentnih na acetilsalicilnu kiselinu. Međutim, u liječenju AKS klopidogrel je

nezaobilazan lijek, u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom. U bolesnika s AKS

koji će biti liječeni koronarnom intervencijom (PCI), klopidogrel je obvezan, a mora

se primjenjivati 9 do 12 mjeseci nakon PCI (ovisno o vrsti stenta), radi prevencije

restenoze i/ili tromboze stenta. Iako su mnoge studije utvrdile značajno smanjenje

″in stent" restenoze i tromboze stenta, oko 20% bolesnika ima rezistenciju na

klopidogrel. Stoga današnja istraživanja nastoje otkriti nove antitrombocitne

lijekove te nove vrste stentova (117-119).

Ihibitori glikoproteinskih (GP) receptora IIb/IIIa su najsnažniji antitrombocitni lijekovi

koji blokiraju receptore za fibrinogen. Njihova intravenska primjena onemogućuje

agregaciju trombocita u bolesnika s AKS, posebno onih koji će biti podvrgnuti PCI.

Brojne studije dokazale su njihov povoljan učinak u bolesnika s NAP, odnosno s

NSTEMI. Pokazalo se da se značajno poboljšala prevencija ishemijskih događaja

sa izbjegnutih 8 smrti ili infarkta na 1000 liječenih bolesnika, a još značajniji i bolji

rezutati su u istoj grupi bolesnika koji su podvrgnuti PCI (izbjegnuto je 20 smrti na

1000 bolesnika). Najbolji rezultati su postignuti kada su GP IIb/IIIa antagonisti

primjenjeni prije PCI. Tada je izbjegnut 31 ishemijski događaj na 1000 bolesnika.

Najveću korist imaju visokorizični bolesnici (povišeni troponin, značajna depresija

45

ST-segmenta), posebno dijabetičari. Međutim, kako se inhibitori GP IIb/IIIa

receptora primjenjuju uvijek s drugim antitrombocitnim i/ili antikoagulantnim

lijekovima, veća je sklonost krvarenju (ali ne i intrakranijalnom). Stoga uvijek treba

procijeniti odnos između djelotvornosti i sigurnosti (56,58,60).

Od tri predstavnika ove skupine lijekova, tirofiban i eptifibatid se koriste u liječenju

AKS bez PCI jer abciximab izaziva veći rizik krvarenja. Ukoliko će se primijeniti

PCI, tada je abciximab prvi izbor. Uloga inhibitora GP receptora IIb/IIIa u STEMI

liječenom primarnom PCI je također vrlo važna, zbog značajnog smanjenja ranih

ishemičnih komplikacija (najvažnije je smanjenje rizika od akutne tromboze stenta).

Također se poboljšava cirkulacija u rekanaliziranoj koronarnoj arteriji, naročito

primjenom prije početka PCI. Velika meta-analiza DeLuce i sur. (120), temeljena

na šest velikih studija s uključenih 27.000 bolesnika, pokazala je da kombinacija

abciximaba i primarnog PCI značajno smanjuje 30-dnevnu smrtnost i pojavu

reinfarkta nakon prvog, šestog i dvanaestog mjeseca, bez povećanja velikih

krvarenja (121-123).

Antikoagulantni lijekovi pokazali su se učinkovitim u liječenju AKS, posebno u

kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima. Njihovom primjenom postiže se kočenje

dva temeljna mehanizma trombogeneze: aktivacija trombocita i koagulacijskog

sustava.

Glavni antikoagulansi u AKS su heparini: nefrakcionirani i niskomolekularni.

Nefrakcionirani heparin danas se primjenjuje samo u STEMI, liječenog

fibrinolitičkom terapijom alteplazom ili primarnom PCI (58).

Niskomolekularni heparini imaju niz prednosti od nefrakcioniranog: bolja prevencija

proizvodnje trombina zbog većeg stupnja inhibicije faktora X, predvidljivija kinetika,

46

manje vezanje za proteine, manja aktivacija trombocita, manja učestalost

trombocitopenije te odsustvo praćenja APTV-a. Na temelju brojnih studija kao što

su TIMI11B ( 126), FRISC (127) danas je primjena niskomolekularnog heparina

lijek izbora u liječenju NAP i NSTEMI, bilo kao adjuvantna terapija u PCI ili u sklopu

medikamtenoznog tretmana. Koja vrsta niskomolekuralnog heparina će se

upotrijebiti , ovisi o strategiji liječenja AKS. Ako se odluči rani invazivni pristup,

primjenjuje se enoxaparin, u suprotnome sve više se preporučuje fondaparinux

(odnos učinkovitost/sigurnost nešto bolji od enoxaparina, manje krvarenja). Velike

navedene studije TIMI11B i FRISC na 12000 ispitanika su utvrdile da kontinuirana

primjena niskomolekularnog heparina i nakon otpusta iz bolnice na dulji period ne

donosi povoljnije učinke, dapače, poveća se broj krvarenja (123,124,125).

Najnoviji antikoagulantni lijekovi su direktni inhibitori trombina (hirudin, bivalirudin).

Novija istraživanja pokazala su isti učinak bivalirudina kao adjuvantne terapije u

fibrinolizi ili PCI, uz sigurnost jednaku heparinu (127,128).

1. 7. 2. 3. Statini

U smjernicama europskog i američkog kardiološkog društva statini su postali

″conditio sine qua non″ u liječenju IBS, odnosno hiperlipoproteinemije kao važnog

čimbenika rizika. Statini koče aktivnost enzima HMG-CoA reduktaze, koji katalizira

pretvorbu 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A u preteču kolesterola - mevalonat.

Tako se smanjuje sinteza kolesterola, povećava ekspresija LDL-receptora na

membrani hepatocita te povlače kolesterolom bogate LDL čestice iz plazme u jetru.

47

Statini uspješno smanjuju ukupni kolesterol za 20-30%, LDL-kolesterol za 30-40%

te povećavaju zaštitni HDL-kolesterol za 10%. U novije vrijeme sve se više ističu

plejotropni (nelipidni) učinci statina: stabiliziranje aterosklerotskog plaka,

poboljšanje endotelne funkcije, suzbijanje upalnih i protrombotičkih procesa

(2,26,129).

Na temelju velikih statinskih studija, 4S (130), LIPID (131) i HPS (132), na gotovo

20.000 koronarnih bolesnika, dokazano je da statini kroz 5-6 godina bitno smanjuju

ukupnu smrtnost za 30%, kardiovaskularnu smrtnost za 40%, a u bolesnika s

visokim rizikom (dijabetičari) smanjuju nepovoljan ishod za 50%. Studija MIRACLE

(133) je pokazala da bi statine u AKS trebalo davati što ranije (od prvog dana

hospitalizacije) i u visokim dozama. Naime, tako liječeni bolesnici imali su značajno

bolji konačni ishod (129-133).

1. 7. 3. Reperfuzijsko liječenje

Kako je uzrok AIM okluzija koronarne arterije trombom, osnovni princip

suvremenog liječenja je princip ″otvorene žile″. Temelj ovakvog pristupa je

postizanje reperfuzije, odnosno uspostavljanje anterogradnog protoka kroz

trombom okludiranu koronarnu arteriju, čime se značajno smanjuje veličina

infarkta, pojava komplikacija kao što su popuštanje srca, maligne aritmije, ruptura

interventrikularnog septuma i kardiogeni šok. Najvažniji učinak je značajno

smanjenje mortaliteta bolesnika s AIM. Kako nakon trombotičke okluzije koronarne

arterije zona nekroze doseže svoju konačnu granicu obično unutar šest sati,

48

reperfuzijom akutnog ishemičnog miokarda unutar tog vremena moguće je bitno

smanjiti veličinu infarkta. Zato je najvažnije uspostaviti reperfuziju što brže (58,77).

Reperfuzija se neinvazivno procjenjuje na osnovi prisutnosti reperfuzijskog

sindroma: nagli prestanak ili popuštanje boli, brzi povratak ST-segmenta prema

izoelektričnoj liniji, pojava reperfuzijskih aritmija (ubrzani idioventrikulski ritam,

kasne ventrikulske ekstrasistole, nepostojana ventrikulska tahikardija), nagli

nestanak smetnji provođenja višeg stupnja i nagli porast srčanih biljega. Daleko

točnija procjena reperfuzije određuje se invazivno (koronarografija), a klasificira se

TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) stupnjevima: TIMI 0 - kontrast ne

prolazi opstrukciju, nema reperfuzije; TIMI 1 - kontrast prolazi opstrukciju, no

nedovoljno da bi prikazao distalni kraj arterije, minimalna reperfuzija; TIMI 2 -

kontrast prolazi opstrukciju i prikazuje distalni kraj arterije, no punjenje ili pražnjenje

kontrasta distalno od opstrukcije je sporije nego u normalne arterije, djelomična

reperfuzija; TIMI 3 - protok i pražnjenje kontrasta kao kroz normalnu arteriju,

potpuna reperfuzija. Ova je klasifikacija veoma važna jer određuje tijek i prognozu

bolesti (132-134). Reperfuzija se može postići mehanički, perkutanom koronarnom

intervencijom (PCI) ili hitnom kirurškom revaskularizacijom miokarda. Druga

mogućnost je primjena lijekova s trombolitičkim (fibrinolitičkim) djelovanjem.

Izuzetno rijetko se može dogoditi spontana reperfuzija.

1.7. 3 .1. Trombolitičko (fibrinolitičko) liječenje

Upotreba trombolitičkih lijekova u AIM se temelji na činjenici da okluzivni vaskularni

proces može biti prekinut otapanjem fibrinskog ugruška i ponovnim

49

uspostavljanjem anterogradnog protoka. Osnov fibrinolitičkog mehanizma je

aktivacija plazminogena vezanog na fibrin tromba u aktivni proteolitički enzim

plazmin, koji razlaže fibrin i fibrinogen (132,133).

Pri intravenskoj primjeni, koja je najčešća, dolazi istodobno do aktivacije

cirkulirajućeg plazminogena koji vrši razgradnju cirkulirajućeg fibrina i fibrinogena

te drugih adhezivnih i koagulacijskih proteina potrebnih za normalnu hemostazu.

Posljedica ovih zbivanja je da trombolitici dani intravenski, uz izrazito lokalno

pozitivno djelovanje otapanja ugruška u koronarnoj arteriji, svojim sistemnim

djelovanjem mogu izazvati krvarenje. Najčešće se radi o minornim krvarenjima koja

su u 70% slučajeva locirana na mjestu venepunkcije, a u ostalih 30% slučajeva

krvarenja su ozbiljnija, najčešće iz gastrointestinalnog, urogenitalnog sustava ili

rijetko moguću rupturu slezene. Najteža komplikacija trombolitičke terapije je

intrakranijalno krvarenje, a javlja se u oko 0,5% slučajeva (134,135).

Iz ovog razloga postoje apsolutne kontraindikacije za primjenu fibrinolitičke

terapije: gastrointestinalna krvarenja unatrag mjesec dana ili manje; hemoragijski

moždani udar ili moždani udar nepoznate etiologije; ishemijski moždani udar

unatrag 6 mjeseci; poznati poremećaj koagulacije; disekcija aorte; oštećenje ili

neoplazma središnjeg živčanog sustava; veća trauma/operacija glave; traumatska

kardiopulmonalna resuscitacija; arterijski tlak viši od 180/110 mmHg; suspektna

trudnoća (136,137).

Osim sistemske (intravenske) primjene, fibrinolitici su se izuzetno rijetko

primjenjivali intrakoronarno. Ovom metodom postizavala se nešto češća reperfuzija

(80-90% prema 60-75% kod intravenske primjene) te je bio smanjen rizik od

sistemskih komplikacija (krvarenja), ali je imala velike nedostatke: mogla se

50

primijeniti samo u većim medicinskim centrima gdje se mogla učiniti hitna

koronarografija kroz 24 sata; značajno vremensko odgađanje (1-2 sata) smanjuje

masu spašenog miokarda. Zato se intrakoronarna fibrinoliza koristila sporadično, a

u današnjoj eri primarnog PCI potpuno je napuštena (135-138).

Trombolitički lijekovi koji se najviše koriste su streptokinaza (SK), tkivni aktivator

plazminogena (t-PA) i acilirani plazminogen-streptokinaza aktivatorski kompleks

(APSAC).

Streptokinaza (SK) je jednolančani polipeptid molekulske mase 48.000 daltona,

bakterijski je produkt koji se dobiva iz kulture beta-hemolitičkog streptokoka

serološke grupe C. SK se veže na plazminogen u ekvimolarnoj količini stvarajući

plazminogen-streptokinaza aktivirajući kompleks koji cijepa peptidne veze na

ostalim molekulama plazminogena i aktivira ih. Kako je SK bakterijski produkt,

antigenična je i može izazvati alergijsku reakciju te se ne smije ponovo primjeniti

kroz sljedećih 6 do 12 mjeseci. Prednosti SK prema drugim fibrinoliticima su

višestruko niža cijena i nešto manja učestalost intrakranijalnog krvarenja (132,133).

Tkivni aktivator plazminogena (t-PA) je jednolančana serumska proteaza

molekulske mase 70.000 daltona koje izlučuju endotelne stanice. Ovaj prirodni

fibrinolitički enzim prvotno je dobivan iz kulture stanica humanog melanoma, a

kasnije je počela njegova proizvodnja rekombinantnom DNA tehnologijom.

Jednolančani rekombinirani tip naziva se alteplaza, a dvolančani duteplaza. Nakon

nekoliko velikih istraživanja, GUSTO (139) studija je provedena na više od 40.000

ispitanika, s ubrzanim protokolom t-PA (90 minuta) umjesto ranije ispitivanog

konvencionalnog protokola (3 sata), u usporedbi sa SK utvrdila je značajno

smanjenje mortaliteta (6,9% prema 7,8%) u grupi liječenoj s t-PA. Iako je u toj

51

grupi bio veći rizik od hemoragičnog inzulta, čista je dobit od t-PA u usporedbi sa

SK u 9 spašenih života na 1000 liječenih bolesnika. Iz navedenih razloga, a uz

ostale prednosti alteplaze kao što je manja učestalost hipotenzije, neizazivanje

alergijskih reakcija i mogućnost opetovanog davanja, t-PA je bolji lijek od SK.

Međutim, glavni mu je nedostatak visoka cijena U nastojanju da se postigne što

bolja reprefuzija, provedena su klinička ispitivanja s primjenom kombinirane

terapije t-PA i SK u modificiranim manjim dozama, ali rezultati su bili

razočaravajući. U GUSTO studiji se nije smanjila smrtnost ni učestalost reokluzije,

ali se povećao broj cerebralnih krvarenja u odnosu na SK (135,138-140).

Također, tri nova fibrinolitika (reteplasa, tenekteplaza, lanetoplaza), koja se

primjenjuju u intravenskom bolusu, nisu pokazala prednost u odnosu na alteplazu.

Međutim, ovakva fibrinolitička terapija primjenjena u bolusu prehospitalno,

pokazala je bolje rezultate u odnosu na hospitalno prijmjenjenu alteplazu (17%

manji hospitalni mortalitet). U cilju još uspješnije reperfuzije, učinjena su klinička

ispitivanja učinaka kombinacije inhibitora trombocitnih GP IIb/IIIa receptora i

fibrinolitika. Rezultati su pokazali smanjenje reinfarkta, ali ne i smrtnosti, uz

značajni porast ozbiljnih krvarenja (140-145).

Fibrinolitici postižu reperfuziju u oko 60-70% bolesnika, ali ne riješavaju problem

značajne rezidualne stenoze u oko 50% bolesnika. Zbog izrazite trombogeničnosti

egzulceriranog rezidualnog plaka, rana reokluzija se javlja u 5-30% bolesnika.

Mnogi čimbenici doprinose reokluziji: plazminom posredovana aktivacija

prokoagulantnih čimbenika, prokoagulantna aktivnost rezidualnog tromba, visoka

razina medijatora agregacije trombocita koji usporavaju prirodnu fibrinolitičku

aktivnost te stupanj rezidualne stenoze. Iako se reokluzija može dogoditi potpuno

52

asimptomatski, obično se manifestira ponovnim nastupom anginoznih bolova koje

prati ponovna elevacija ST-segmenta i porast serumskih srčanih biljega. Kada

nastupi klinički manifestna reokluzija koronarne arterije, može se ponovo primijeniti

fibrinolitik, no isključivo alteplaza. Klinički tijek bolesnika s reokluzijom je

nepovoljniji, s više komplikacija i većom hospitalnom smrtnošću nego u onih s

reperfuzijom bez reokluzije. U ovih bolesnika, također je nepovoljnija i dugoročna

prognoza (7,146-147).

Na temelju brojnih kliničkih studija u kojima je randomizirano preko 150.000

bolesnika, gdje su uspoređene skupine u kojih je primjenjena fibrinolitička terapija

u odnosu na kontrolu ili su uspoređivani pojedini fibrinolitički protokoli, dokazana je

uspješnost fibrinolize do 12 sati od početka simptoma. S druge strane, najbolji

učinak fibrinolize postiže se što ranijom primjenom. U Boersmanovoj meta-analizi

ispitivalo se djelovanje fibrinolitičke terapije unutar prvog, drugog i trećeg sata od

početka simptoma. Rezultati su pokazali da je na 1000 bolesnika liječenih tijekom

prvog sata preživjelo 65 bolesnika, tijekom drugog sata 37 bolesnika, a tijekom

trećeg sata 26 bolesnika. U GISSI studiji (99) postignuta je 50%-tna redukcija

mortaliteta u bolesnika liječenih fibrinolitikom unutar prvog sata. Stoga je uveden

pojam „zlatnog prvog sata″ (engl. golden first hour). U nastojanju postizanja tog

idealnog vremena, prehospitalna fibrinolitička terapija bolusom lijeka, po

mogućnosti već u domu bolesnika, polučila je još bolje rezultate u odnosu na

hospitalnu fibrinolizu, odnosno značajno smanjila smrtnost za 17% (133,145,148-

149).

53

1. 7 .3. 2. Perkutana koronarna intervencija

U zadnjih 20 godina najveći napredak u liječenju IBS postignut je razvojem

intervencijske kardiologije. U kratkom vremenskom razdoblju potpuno je

promijenjen pristup u liječenju koronarnih bolesnika. U tom tehnološkom napretku

najvažnije je otkriće potpornih umetaka (stentova), koje je potisnulo prvotnu

intervencijsku proceduru - perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku

(PTCA), te je stoga prihvaćen izraz „perkutana koronarna intervencija“ (PCI), koja

obuhvaća angioplastiku i/ili postavljanje stentova. U početku stentovi su se

implantirali kod nastupa komplikacije balonske angioplastike poput disekcije

koronarne arterije s prijetećom okluzijom ili nedostatnim rezultatom nakon

balonske angioplastike (150).

Na temelju velikih kliničkih istraživanja, današnji stav intervencijske kardiologije

daje značajnu prednost direktnoj implantaciji stentova, jer su značajno manje

akutne komplikacije poput akutne okluzije koronarne arterije, a u dužem periodu

su značajno manje restenoze nego kod balonske angioplastike (150,151).

U današnjoj eri DES-ova (engl. „drug eluting“ stentova), odnosno stentova

obloženih lijekom (antiupalni, antihiperplazijski učinci) koji se sporo otpušta u

intimu koronarne arterije, još značajnije se smanjio postotak ″in stent" restenoza u

odnosu na obične metalne stentove. Međutim, i danas je najveći predmet

istraživanja upravo još značajnije smanjene restenoza, odnosno kasnih tromboza

stenta (150-152).

54

Indikacije za PCI se određuju ne samo prema nalazu koronarografije (za točniju

procjenu stupnja i građu stenoze, primjenjujemo i dodatne pretrage kao što su

intravaskularni UTZ (engl. IVUS), određivanje koronarne pričuve metodom FFR

(engl. Fractional Flow Reserve) nego i na temelju sveukupne kliničke slike i

neinvazivnih učinjenih pretraga. U bolesnika sa stabilnom anginom pektoris, PCI

se primjenjuje samo kada se farmakološkom terapijom ne mogu više kontrolirati

tegobe te se sa PCI postiže bolja kvaliteta života bolesnika. Preduvjet pristupanju

PCI je anatomski povoljna lezija. Iako učinjen PCI kod stabilne angine pektoris

oslobađa bolesnika tegoba pa bolesnik bolje podnaša napor, nema dokaza da se

značajnije smanjuje rizik od smrti u odnosu na bolesnike liječene farmakološkom ili

kirurškom revaskularizacijom miokarda (premosnicama) (153-155).

Međutim, u liječenju AKS, PCI je postala metoda izbora u odnosu na farmakološku

terapiju. U bolesnika sa NSTEMI ili NAP neophodno je odrediti stupanj rizika koji

određuje strategiju liječenja. Hitna invazivna strategija se primjenjuje u bolesnika s

visokim rizikom unutar dva sata od prijema. U ovu grupu bolesnika spadaju:

- refraktorna angina uz razvoj infarkta miokarda bez EKG promjena

- rekurentne angine bez učinka antishemijske terapije udružene s EKG

promjenama (depresija ST-segmenta > 2mm ili duboki negativni T valovi)

- klinički znaci zatajivanja srca ili hemodinamska nestabilnost (šok)

- maligne aritmije (ventrikulska tahikardija ili ventrikulska fibrilacija)

Rana invazivna strategija (unutar 72 sata od prijema) je indicirana u bolesnika

srednjeg i visokog rizika, a to su:

- dinamične promjene ST-segmenta ili T vala ( > 0,5 mm )

- povišene razine sermuskog srčanog biljega (troponina)

55

- smanjena istisna frakcija lijeve klijetke (<40% )

- PCI unutar 6 mjeseci

- rana postinfarktna nestabilna angina pektoris

- dijabetes

- raniji infarkt miokarda

- raniji aortokoronarni by-pass (ACBG) (156,157).

Naročito je dominanta postala primjena PCI u liječenju bolesnika sa STEMI u

odnosnu na fibrinolitičku terapiju, pod nazivom primarna PCI. Primarna PCI se

definira kao intervencija u žili s tzv. ciljnom lezijom, odnosno u akutno okludiranoj

koronarnoj arteriji odgovornoj za AIM unutar 12 sati od pojave bolova u prsištu ili

drugih simptoma, bez prethodne (pune ili prateće) trombolitičke terapije. Preduvjet

za primjenu primarne PCI je iskusan tim intervencijskih kardiologa s vještim

pomoćnim osobljem. Najbolji rezultati se postižu što se ranije učini PCI, odnosno

unutar 90 minuta od prvog kontakta bolesnika s medicinskim osobljem (158-162).

Povijesno gledajući, prvo je primarna PCI pokazala značajno bolje rezultate u

bolesnika sa STEMI u kardiogenom šoku, u usporedbi s fibrinolitičkom terapijom

(tada treba nastojati učini koliko je moguće potpuniju revaskularizaciju, a ne samo

u ciljnoj žili, uz prethodno postavljanje intra-aortalne balon pumpe - IABP). U

narednom razdoblju PCI se učinkovito primjenjivala odmah nakon neuspješne

fibrinolitičke terapije (″rescue″ PCI) (163-165).

Najnovije smjernice Europskog kardiološkog društva su ustoličile dokazanu

prednost primarne PCI prema fibrinolitičkoj terapiji u vremenskom intervalu od 3 do

56

12 sati nakon nastupa AIM. Takve bolesnike treba što brže transportirati u bolnicu

koja ima organiziranu 24-satnu mogućnost primarne PCI. U prva tri sata jednako je

vrijedna fibrinolitička terapija, iako i u ovih bolesnika primarna PCI ima prednost

zbog izbjegavanja mogućnosti moždanog udara. Naime, na temelju velikih kliničkih

studija dokazana je značajna razlika između fibrinolize i primarne PCI u smislu

značajnog smanjenja ponovne ishemije s 21% uz trombolizu na 6% nakon

primarnog PCI, smanjenja kardijalnih zbivanja: smanjenja općeg mortaliteta (9%

prema 7%), smanjenja reinfarkta (7% prema 3%), moždanog udara (2% prema

1%) i kombinacija ovih događaja (14% prema 8%), u kratkoročnom i dugoročnom

praćenju (166-168).

Za uspješnost primarne PCI važna je adjuvantna terapija, odnosno obavezna

primjena tIjenopiridina i češća primjena inhibitora GP IIb/IIIa receptora jer se

smanjuje mogućnost akutne tromboze stenta i restenoza stenta. U nastojanju što

boljeg i bržeg ″otvaranja″ koronarne arterije, danas se provode klinička istraživanja

s tzv. facilitiranom PCI. Ovaj pojam podrazumijeva planiranje PCI unutar 12 sati od

početka bolova u prsištu, ubrzo nakon primjene trombolitika ili inhibitora GP IIb/IIIa,

kako bi se premostio vremenski razmak između prvog medicinskog kontakta i PCI.

Međutim, za sada nema dokaza da je facilitirana PCI učinkovitija od primarne PCI

(169-172).

57

1. 7. 3. 3. Kirurška revaskularizacija miokarda

Ubrzanim razvojem perkutane koronarne intervencije, značajno se smanjila

potreba za kirurškom revaskularizacijom miokarda (engl. aortocoronary by-pass

grafting, ACBG). Kirurška revaskularizacija miokarda primjenjuje se u liječenju IBS

od stabilne angine pektoris do AKS, imajući uvijek u vidu kliničku sliku bolesnika.

Ova metoda je indicirana u određenoj grupi bolesnika i pokazala je bolju prognozu,

odnosno smanjeni rizik od opće smrtnosti i kardiovaskularne smrtnosti u usporedbi

s PCI. U ovu se grupu ubrajaju bolesnici sa sljedećim koronarografskim nalazom:

- značajna stenoza neprotektiranog glavnog debla lijeve koronarne arterije;

- trožilna koronarna bolest sa značajnom sniženom istisnom frakcijom lijeve

klijetke;

- dijabetičari sa višežilnom koronarnom bolesti.

Kirurška revaskularizacija miokarda se primjenjue i kod jednožilne/dvožilne/trožilne

koronarne bolesti kada nije moguće učiniti PCI (anatomske specifičnosti koronarnih

arterija). U bolesnika sa STEMI, potreba za hitnim ACBG-om je rijetka. Tu se

ubrajaju bolesnici s recidivirajućom ishemijom i/ili izrazitom hemodinamskom

nestabilnošću, kojima nije moguće učiniti PCI, bolesnici koji imaju ozbiljne

komplikacije AIM poput rupture interventrikularnog septuma ili ozbiljne mitralne

regurgitacije kao posljedice disfunkcije, odnosno rupture papilarnog mišića. U

nekim slučajevima ozbiljnih komplikacija kateterizacije srca ili PCI indiciran je hitni

ACBG(153,161,173-177).

58

CILJ ISTRAŽIVANJA

Ovo istraživanje ima dva cilja. Prvi, odrediti prevalenciju kardiovaskularnih

čimbenika rizika u bolesnika s IBS liječenih na Zavodu za kardiovaskularne bolesti

Klinike za internu medicinu KBC Rijeka u razdoblju od 1998. do 2003. godine.

Drugi cilj je analizirati i utvrditi karakteristike farmakoterapije u bolesnika s IBS pri

prijemu i otpustu iz bolnice.

Očekivani doprinos istraživanja sastoji se u utvrđivanju prevalencije i praćenju

kretanja čimbenika kardiovaskularnog rizika kroz pet godina u bolesnika s IBS na

području Primorsko-goranske županije, dijelom Istarske i Ličko-senjske županije.

Time se može dinamički procijeniti stanje sekundarne prevencije IBS u našoj regiji

te definirati potrebe za daljnjom pozitivnom intervencijom.

Slijedeći doprinos predstavlja analiza primjene suvremene farmakoterapije u naših

bolesnika s IBS te odgovarajuća usporedba s nacionalnom i europskom praksom.

Time se stvaraju neophodne pretpostavke za postizanje daljnjeg napretka u

liječenju IBS na našem području.

59

3. ISPITANICI I METODE

3. 1. Ispitanici

U ovom istraživanju obrađeni su bolesnici koji su bili uključeni u veliko ispitivanje

pod akronimom LIBS (Liječenje Ishemijske Bolesti Srca), a kasnije i engleskim

akronimom TASPIC-CRO (eng. Treatment and Secondary Prevention of Ishaemic

Coronary Events in CROatia) (178). Istraživanje je provedeno od 1. lipnja 1998. do

31. listopada 2003., u Kliničkom bolničkom centru Rijeka (KBC Rijeka) i na

nacionalnom nivou, odnosno u 34 bolnice u svim dijelovima Hrvatske. Ispitivanje je

izvođeno jedanput godišnje, u 5 navrata: LIBS I 1998.god. (1. lipanj–31. listopad),

LIBS II 1999. god. (1. travanj–30. rujan), LIBS III 2000- 2001.god. (1. listopad–30.

travanj), LIBS IV 2001–2002.god. (1. rujan–31. svibanj), LIBS V 2002-2003.god. (1.

rujan–31. listopad). Obrada podataka je učinjena posebno za svaku LIBS studiju I–

V. U ispitivanje je uključeno ukupno 15.520 bolesnika na razini Hrvatske (178). U

ovom radu je obuhvaćeno 1010 bolesnika, stanovnika Primorsko-goranske, a

dijelom i Istarske te Ličko-senjske županije, liječenih u Koronarnoj jedinici i

Postkoronarnoj jedinici Klinike za internu medicinu KBC Rijeka.

U ispitivanje su uključivani bolesnici hospitalizirani zbog AIM (Q i non-Q), angine

pektoris ( stabilne, nestabilne, postinfarktne) te bolesnici s učinjenom PCI i CABG.

Dijagnoza AIM je postavljena na temelju prisutnosti barem dva od tri slijedeća

kriterija:

1. anamneza tipične ishemične boli u trajanju >30 minuta;

60

1. karakteristične elektrokardiografske promjene;

2. dinamična promjena aktivnosti specifičnih kardijalnih serumskih biljega.

Q- infarkt je karakterizirala pojava novih patoloških Q zubaca u EKG-u (amplitude

veće od 1/4 pripadajućeg R zupca i trajanja 0,04 sekundi ili dulje), uz pozitivne

srčane biljege, dok je za dijagnozu non–Q infarkta neophodan uvjet bila pozitivna

dinamika kardijalnih biljega, sa ili bez promjena ST–segmenta.

Nestabilna angina pektoris je definirana kao angina koja se javila unutar dva

mjeseca od hospitalizacije ili se već postojeća od prije pogoršala u navedenom

razdoblju. Postinfarktna angina je definirana kao angina koja se javlja unutar

mjesec dana od AIM. Pod stabilnom anginom pektoris se smatralo da anginozne

tegobe nisu mijenjale učestalost i dužinu trajanja unutar dva mjeseca prije

hospitalizacije.

3.2. Kliničke varijable

Analiza čimbenika rizika uključila je arterijsku hipertenziju, dijabetes melitus,

hiperlipoproteinemiju (kolesterol i trigliceride), pušenje i obiteljsku anamnezu.

Arterijska hipertenzija je definirana kao podatak o izmjerenom povišenom

arterijskom tlaku u najmanje dva navrata ili podatak o ranijem liječenju povišenog

tlaka. Pod povišenim tlakom smatran je dijastolički tlak ≥ 90 mmHg i sistolički tlak ≥

140 mmHg.

Dijabetes melitus je definiran anamnestičkim podatkom o dokazanoj šećernoj

bolesti.

61

Hiperlipoproteinemija je definirana anamnestičkim podacima o povišenim lipidima u

krvi.

Pušačima su smatrani bolesnici koji su navodili podatak o >10 popušenih cigareta

na dan.

Pod pozitivnom obiteljskom anamnezom smatrao se podatak o IBS u roditelja (u

oca do 55 godine života i/ili majke do 65 godine života.

3.3. Laboratorijske varijable

Vrijednosti ukupnog kolesterola i triglicerida određivane su jedanput u prva tri dana

hospitalizacije. Normalne vrijednosti za kolesterol su bile do 5,2 mmol/L, a za

trigliceride do 1,9 mmol/L.

3.4. Farmakoterapija

Podaci o peroralnoj farmakoterapiji pri prijemu dobiveni su iz anamneze bolesnika,

a farmakoterapija pri otpustu utvrđena je na osnovu bolesnikove terapijske liste i/ili

otpusnog pisma. Uzete su u obzir skupine lijekova prema europskim smjernicama

za primarnu i sekundarnu prevenciju IBS: beta-blokatori, acetilsalicilna kiselina,

nitrati, statini, ACE-I, antagonisti kalcija, diuretici i digitalis. Trombolitička terapija je

ordinirana intravenski u odsutnosti kontraindikacija i uz ispunjenje vremenskih

uvjeta za njenu primjenu, odnosno 12 sati od nastupa AIM. Niskomolekularni

heparin ili nefrakcionirani heparin primjenjeni su pri prijemu ili nakon trombolitičke

terapije.

62

3.5. Statističke metode

Statistička obrada podataka obavljena je pomoću osobnog računala. Oblikovane

su baze podataka, a obrada i analiza izvršena je korištenjem statističkog

programskog paketa STATISTICA (Data analysis software system, version 7.1.,

www.statsoft.com., StatSoft, Inc.(2005).

Prikupljeni podaci opisani su i analizirani odgovarajućim statističkim metodama.

Nominalne kategoričke (nebrojčane) varijable, kao što su spol ispitanika, skupina

prema dijagnozi, prevalencija čimbenika rizika, vrsta farmakoterapije itd., opisane

su brojem pojavljivanja (frekvencijom), odnosno svojim postotnim udjelom. Izvorno

kontinuirane numeričke varijable, kao što su dob bolesnika, vrijednosti čimbenika

rizika (razina kolesterola, triglicerida) kategorizirane su ili u ordinarne kategoričke

varijable (kao što su dobne skupine) ili u nominalne kategoričke varijable (npr.

skupina s povišenim kolesterolom, skupina s povišenim trigliceridima, itd).

Sekundarno kategorizirane varijable također su prikazivane svojim brojem

pojavljivanja (frekvencijom), odnosno svojim postotnim udjelom.

Frekvencije ili postotni udjeli uspoređivani su testom razlike proporcija. Razlike u

postotnim udjelima smatrane su statistički značajnim ako je izračunata razina

statističke značajnosti manja od 5% (p<0,05).

Međusobna usporedba nominalnih kategoričkih nezavisnih varijabli (npr. spolna

struktura ispitivanih skupina prema dijagnozi, analiza zastupljenosti rizičnih

čimbenika prema spolu i dijagnozi, analiza farmakoterapije prema dijagnozi, itd.)

određivana je primjenom Pearsonovog χ2 testa. Odnosi varijabli smatrani su

63

statistički značajnim ako je izračunata razina statističke značajnosti manja od 5%

(p<0,05).

64

4. REZULTATI

4.1. Kliničke osobine bolesnika

Kroz pet LIBS studija u razdoblju 1998-2003. godine ukupno je obrađeno 1010

bolesnika. Raspodjela prema spolu ukazuje na prosječni omjer, 701 (69%) muških

prema 309 (31%) ženskih bolesnika tijekom pet godina praćenja.

Raspodjela ispitanika prema spolu prikazana je na tablici 1.

Tablica 1. Raspodjela ispitanika prema spolu

KBC Rijeka LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V LIBS I-V

1998. 1999. 2000./2001. 2001./2002. 2002./2003. 1998.-2003

N % N % N % N % N % N %

Ukupno

142 179 268 209 212

1010

Spol

m 97 68% 129 72% 166 62% 161 77% 148 70% 701 69%

ž 45 32% 50 28% 102 38% 48 23% 64 30% 309 31%

65

Raspodjela bolesnika prema dobi ukazuje da su najmanje bili zastupljeni ispitanici

mlađe životne dobi (do 50-te godine života ), njih ima 135, odnosno 13%. Ispitanika

između 50-te i 60-te godine života bilo je 238, što iznosi 24%. Najveći broj

ispitanika, njih 349 je u skupini između 60-te i 70-te godine (35%). U dobnoj skupini

starijoj od 70 godina bilo je 288 ispitanika, odnosno 29%. Dvije trećine ispitanika su

stariji od 60 godina života.

Raspodjela bolesnika prema dobi prikazana je na slici 1.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V

< 50 g.

51.- 60. g.

61. - 70. g.

> 71 g.

Slika 1. Raspodjela bolesnika prema dobi

66

4. 2. Prevalencija čimbenika rizika pri prijemu u bolnicu

Prevalencija čimbenika rizika za IBS kroz pet godina ne varira značajno. Iz tablice

2. i slike 2. vidljivo je da je povišen kolesterol imao 631 (63%) bolesnik, a

hipertenziju 643 (64%) bolesnika, tako da su hiperkolesterolemija i hipertenzija bili

najčešći čimbenici rizika prilikom hospitalizacije. Tijekom 1999. i 2000/2001. god.

hipertenzija je bila najzastupljeniji čimbenik rizika i bila je prisutna u 73%, odnosno

75% ispitanika prilikom prijema u bolnicu. Pušilo je 377 (37%) ispitanika, povišene

trigliceride je imalo 328 (32%) ispitanika, a od dijabetesa je bolovalo 329 (33%)

bolesnika. Pozitivna obiteljska anamneza bila je najmanje zastupljen čimbenik

rizika 1998. godine, bila je prisutna samo u 22% ispitanika.

Navedeni podaci prikazani su u tablici 2. i slici 2.

Tablica 2. Prevalencija čimbenika rizika pri prijemu u bolnicu

LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V

ukupno

LIBS

KBC Rijeka 1998. 1999. 2000./2001. 2001./2002. 2002./2003. 1998.-2003

N % N % N % N % N % N %

kolesterol 81 57% 125 70% 166 62% 132 63% 127 60% 631 63%

trigliceridi 36 25% 66 37% 91 34% 71 34% 64 30% 328 32%

dijabetes 41 29% 75 42% 88 33% 67 32% 57 27% 329 33%

hipertenzija 62 44% 131 73% 201 75% 115 55% 134 63% 643 64%

pušenje 45 32% 68 38% 91 34% 102 49% 70 33% 377 37%

poz.obit.

anamneza 31 22% 41 23% 110 41% 92 44% 66 31% 340 34%

67

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

kolesterol trigliceridi dijabetes hipertenzija pušenje pozitivnaobiteljskaanamneza

LIBS I

LIBS II

LIBS III

LIBS IV

LIBS V

Slika 2. Prevalencija čimbenika rizika pri prijemu u bolnicu

Prevalencija čimbenika rizika uspoređivana je posebno u bolesnika sa

hiperkolesterolemijom (ukupni kolesterol >5,2) i bolesnika s normalnim

vrijednostima kolesterola. Usporedbe skupine hiperkolesterolemičnih bolesnika s

ostalim bolesnicima pokazuju neznačajno veću prevalenciju povišenih triglicerida u

grupi hiperkolesterolemičnih, dok ostale usporedbe ne pokazuju statističko

značajne razlike.

Prevalencija čimbenika rizika u bolesnika sa i bez hiperkolesterolemije kroz pet

godina prikazana je u tablici 3., a zbirno na slici 3.

68

Tablica 3. Prevalencija čimbenika rizika u bolesnika sa i bez hiperkolesterolemije

(1998.-2003.)

LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V

KBC Rijeka 1998. 1999. 2000./2001. 2001./2002. 2002./2003.

kol>5,2 mmol/l N % N % N % N % N %

trigliceridi 64 45% 81 45% 121 45% 92 44% 95 45%

dijabetes 48 34% 72 40% 86 32% 65 31% 70 33%

hipertenzija 98 69% 138 77% 204 76% 117 56% 140 66%

pušenje 60 42% 68 38% 86 32% 113 54% 95 45%

poz.obit.anamneza 50 36% 36 20% 107 40% 107 51% 66 31%

kol<5,2 mmol/l

trigliceridi 26 18% 38 21% 46 17% 33 16% 38 18%

dijabetes 54 38% 82 46% 88 33% 71 34% 81 38%

hipertenzija 94 67% 124 69% 198 74% 113 54% 146 69%

pušenje 55 39% 75 42% 99 37% 79 38% 78 37%

poz.obit.anamneza 47 33% 43 24% 110 41% 65 31% 74 35%

69

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

trigliceridi dijabetes hipertenzija pušenje pozitivnaobiteljskaanamneza

kol>5,2 mmol/l

kol<5,2 mmol/l

Slika 3. Usporedba udjela čimbenika rizika između skupina bolesnika sa i bez

hiperkolesterolemije (zbirno LIBS I-V)

4. 3. Dijagnoze pri prijemu

Kroz petogodišnje razdoblje uvijek je najveći broj bolesnika hospitaliziran sa

dijagnozom Q-miokarda (34%), zatim slijedi stabilna angina pektoris (25%),

nestabilna angina pektoris (22%) te non-Q IM (14%). Ostale dijagnoze zastupljene

su u vrlo malim udjelima (stabilna i nestabilna postinfarktna angina pektoris, by-

pass i balonska dilatacija zastupljene su tek kod 1% bolesnika).

70

Dijagnoze pri prijemu bolesnika u LIBS I-V zbirno su prikazane u slici 4.

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Infarktmiokarda - Q

Anginapektoris -stabilna

Anginapektoris -nestabilna

Infarktmiokarda -

non Q

PostinfarktnaAP stabilna

PostinfarktnaAP

nestabilna

Bypass(CABG)

Balonskadilatacija

Slika 4. Dijagnoze pri prijemu u bolnicu (LIBS I-V)

Analizirana je i raspodjela dijagnoza prema spolu za cijelo razdoblje. Rezultati su

pokazali da su Q IM i stabilna postinfarktna AP značajno više prisutne u

muškaraca nego u žena (p≤0,01). Nestabilna angina pektoris značajno je prisutnija

u žena u odnosu na muškarce (p≤0,001), a stabilna postinfarktna angina pektoris

je značajno zastupljenija u muškaraca (p≤0,001). Stabilna angina pektoris, non-Q

IM i nestabilna postinfarktna angina pektoris su bile podjednako zastupljene u oba

spola (slika 4).

71

Tablica 4. Dijagnoze prema spolu bolesnika

Dijagnoza pri prijemu

KBC Rijeka LIBS I-V 1998.-2003 p

m ž Infarkt miokarda - Q 35% 24% 0,012 Angina pektoris - stabilna 24% 23% 0,616 Angina pektoris - nestabilna 24% 32% 0,001 Infarkt miokarda - non Q 14% 16% 0,298 Postinfarktna AP stabilna 7% 2% 0,001 Postinfarktna AP nestabilna 5% 7% 0,118

Dijagnoze pri prijemu bolesnika su uspoređivane među skupinama bolesnika s

hiperkolesterolemijom i onih bez povišenog kolesterola. Usporedbe podataka

pokazuju da nema značajnih razlika u udjelima pojedinih dijagnoza u skupini

hiperkolesterolemičnih u odnosu na ostale. No nestabilna postinfarktna angina

pektoris javlja se u značajno većem udjelu u skupini bolesnika s normalnim

vrijednostima kolesterola (p≤0,005) (Tablica 5.)

72

Tablica 5. Usporedba udjela pojedinih dijagnoza među skupinama sa i bez

povišenog kolesterola u LIBS studijama I-V

LIBS I-V Dijagnoza pri prijemu kolesterol >5,2 mmol/l

Kolesterol <5,2 mmol/l p

Infarkt miokarda - Q 34% 30% 0,310 Angina pektoris - stabilna 21% 18% 0,370 Angina pektoris - nestabilna 28% 28% 1,000 Infarkt miokarda - non Q 15% 15% 1,000 Postinfarktna AP - stabilna 3% 4% 0,520 Postinfarktna AP - nestabilna 4% 10% 0,006

4. 4. Farmakoterapija bolesnika pri prijemu

Tablica 6. Broj bolesnika i farmakoterapija pri prijemu u bolnicu, za sve LIBS

studije

LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V ukupno LIBS

1998. 1999. 2000./2001.

2001./200

2.

2002./200

3. 1998.-2003

N % N % N % N % N % N %

acetilsalicilna

kiselina 53 37% 70 39% 105 39% 94 45% 74 35% 395 39%

beta blokator 44 31% 47 26% 96 36% 86 41% 68 32% 341 34%

nitrat 84 59% 86 48% 129 48% 94 45% 61 29% 454 45%

statin 10 7% 18 10% 40 15% 46 22% 61 29% 176 17%

ACEI 30 21% 41 23% 83 31% 79 38% 40 19% 274 27%

diuretik 26 18% 34 19% 56 21% 40 19% 21 10% 177 18%

antagonist Ca 36 25% 55 31% 80 30% 42 20% 42 20% 256 25%

digitalis 21 15% 25 14% 35 13% 21 10% 11 5% 113 11%

73

Analiza podataka o korištenoj farmakoterapiji pri prijemu u bolnicu ukazuje na

uglavnom stabilan postotak bolesnika koji uzimaju acetilsalicilnu kiselinu (oko

40%), beta blokator (oko 35%), diuretik (oko 20%) te antagonist Ca (oko 25%).

Uočava se kroz promatrano razdoblje stalan trend opadanja korištenja nitrata

(p=0,023) te trend stalnog rasta uzimanja statina (p=0,032). ACE-inhibitor nakon

porasta korištenja u razdoblju 1998. - 2002. ponovno u 2003. pada na razinu iz

1998. (oko 20%). (tablica 6.)

4. 5. Fibrinolitička terapija

Rezultati pokazuju da se trombolitička terapija u AIM više primjenjivala nakon

2001. godine, u odnosu na prethodno razdoblje (p<0,001). Tijekom 1998., 1999. i

2000. godine tromboliza se vršila kod 15%, 14% i 19% pacijenata. Tijekom 2001.

godine tromboliza je primjenjena kod 39% bolesnika, a tijekom 2002. upotreba

trombolize je smanjena i ona je primjenjena kod 32% bolesnika (slika 5.)

74

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V

Slika 5. Fibrinolitička terapija u AIM

4. 6. Primjena heparina u akutnom infarktu miokarda

Primjena niskomolekularnog heparina (NMH) u AIM značajno raste kroz

promatrano razdoblje (46% u 2003. vs. 30% u 1999., p=0,013), dok primjena

nefrakcioniranog heparina (NFH) opada. Tijekom prve godine u čak 54% bolesnika

primjenjen je NFH, no potom dolazi do smanjenja njegove upotrebe, u posljednjoj

godini na samo 29%) (slika 6).

75

0%10%

20%

30%

40%50%60%

70%

80%

90%100%

LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V

primjena heparina kod infarkta miokarda

Ne

Da, NFH

Da, NMH

Slika 6. Primjena heparina u AIM u LIBS studijama 1999.-2003.

4. 7. Farmakoterapija pri otpustu

Kako je jedan od ciljeva ovog istraživanja bila analiza farmakološkog liječenja IBS,

posebna pozornost dana je praćenju farmakoterapije u bolesnika pri otpustu iz

bolnice.

Analiza podataka o farmakoterapiji pri otpustu iz bolnice ukazuje na uglavnom

stabilan postotak bolesnika kojima se propisuje acetilsalicilna kiselina (oko 74%) i

diuretika (oko 21%). Varijacije u pojedinim godinama uočavaju se za beta-

blokatore (značajan porast u razdoblju 2000. - 2002., a nakon toga pad). Nitrati su

prosječno propisivani u 80% bolesnika. Međutim, propisivanje nitrata značajno je

smanjeno kroz ispitivani period, sa 88% i 92% tijekom prve dvije godine na 65%

tijekom posljednje analizirane godine. Propisivanje antagonista kalcija i digitalisa

76

također pokazuje pad prema kraju studije. Prisutan je stalan i značajan rast

primjene statina (p= 0.021) i ACE inhibitora (p=0,019). Farmakoterapija pri otpustu

iz bolnice prikazana je u tablici 7. i slici 7.

Tablica 7. Broj bolesnika i farmakoterapija pri otpustu iz bolnice

LIBS I LIBS II LIBS III LIBS IV LIBS V

ukupno

LIBS

1998. 1999. 2000./2001. 2001./2002. 2002./2003.

1998.-

2003

N % N % N % N % N % N %

aspirin 111 78% 129 72% 206 77% 150 72% 153 72% 749 74%

beta blokator 64 45% 90 50% 188 70% 173 83% 117 55% 631 62%

nitrat 125 88% 165 92% 185 69% 194 93% 138 65% 807 80%

statin 33 23% 61 34% 115 43% 119 57% 117 55% 444 44%

ACE

inhibitor 38 27% 79 44% 172 64% 140 67% 148 70% 577 57%

diuretik 33 23% 41 23% 67 25% 31 15% 36 17% 208 21%

antagonist Ca 47 33% 61 34% 75 28% 36 17% 45 21% 263 26%

digitalis 24 17% 32 18% 32 12% 21 10% 15 7% 124 12%

77

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

aspirin betablokator

nitrat statin ACEI diuretik antagonistCa

digitalis

LIBS I

LIBS II

LIBS III

LIBS IV

LIBS V

Slika 7. Farmakoterapija u bolesnika pri otpustu iz bolnice (LIBS I-V)

4. 7.1. Farmakoterapija pri otpustu s obzirom na hiperkolesterolemiju

Acetilsalicilna kiselina je propisivana podjednako i u najvećem postotku među svim

skupinama lijekova (prosječno oko 70%) bolesnicima sa hiperkolesterolemiojm i

onima s normalnim kolesterolom. Kod ostalih lijekova postoje varijacije kroz

pojedine LIBS studije, no sve skupine lijekova propisuju se bez bitne razlike s

obzirom na prisutnost hiperkolesterolemije. U visokom postotku propisivani su

nitrati (70%, zatim beta-blokatori (66%). Diuretici, antagonisti kalcija i digitalis su

bili najmanje korištene skupine lijekova (digitalis u samo 12% bolesnika). Značajne

razlike uočene su samo u primjeni statina. U svih pet LIBS studija statini su

78

propisivani značajno više bolesnicima s hiperkolesterolemijom negoli ostalima

(p<0,001), no ta razlika se prema kraju petogodišnjeg razdoblja smanjila. Tako je

primjena statina u koronarnih bolesnika s normalnim kolesterolom porasla s 21% u

2000. na 54% u 2002/2003. Farmakoterapija prema razini kolesterola prikazana je

na tablici 8.

Tablica 8. Farmakoterapija prema razini kolesterola u razdoblju 2000.-2003.

LIBS III LIBS IV LIBS V ukupno LIBS

2000./2001. 2001./2002. 2002./2003. 2000.-2003.

kol.>5,2

mmol/l

kol.<5,2

mmol/l

kol.>5,2

mmol/l

kol.<5,2

mmol/l

kol.>5,2

mmol/l

kol.<5,2

mmol/l

kol.>5,2

mmol/l

kol.<5,2

mmol/l

acetilsalicilna

kiselina 77% 76% 74% 69% 71% 78% 74% 74%

beta blokator 74% 64% 85% 81% 58% 54% 72% 66%

nitrat 73% 64% 92% 95% 61% 52% 75% 70%

statin 57% 21% 75% 24% 82% 54% 71% 33%

ACEI 70% 55% 66% 68% 71% 61% 69% 61%

diuretik 20% 31% 12% 21% 15% 19% 16% 24%

antagonist Ca 27% 31% 19% 13% 24% 17% 23% 20%

digitalis 7% 19% 8% 12% 8% 6% 8% 12%

79

5. RASPRAVA

Kardiovaskularne bolesti, kao vodeći uzrok smrti u suvremenom svijetu, sa

značajnim udjelom u prijevremenom umiranju i pobolu stanovništva, važan su

javnozdravstveni problem, kako u svijetu tako i u Hrvatskoj. U Europi

kardiovaskularne bolesti odgovorne su za 4,3 milijuna smrti godišnje, odnosno

48% svih umrlih (54% smrti u žena i 43% smrti u muškaraca). Prema podacima

europske statistike, vodeći su uzrok smrti u žena u svim zemljama Europe, u

muškaraca također, osim u Francuskoj, Nizozemskoj i Španjolskoj. Nešto manje

od polovice smrti od kardiovaskularnih bolesti uzrokovano je IBS, a oko trećine

cerebrovaskularnom bolešću. Kardiovaskularne bolesti su i vodeći uzrok smrti u

Europi u populaciji životne dobi do 65 godina (179). I u Hrvatskoj su

kardiovaskularne bolesti vodeći uzrok smrti, s udjelom od 50,6% u ukupnom

mortalitetu 2007. godine. Uzrok su smrti u 57,9% umrlih žena i 43,4% umrlih

muškaraca. U 2007. godini u dobnoj skupini <65 godina od kardiovaskularnih

bolesti umrlo je 11% osoba, a u skupini ≥65 godina 86% osoba. Analizirajući

kretanje standardizirane stope smrtnosti od kardiovaskularnih bolesti u Hrvatskoj

od 1990. godine, stopa oscilira do 2000. godine, od kada se uočava pad smrtnosti,

što je izraženije za cerebrovaskularnu bolest ( 1990. godine 34,6/100.000; 2000.

godine 27,5/100.000; 2006. godine 20,2/100.000) nego za IBS (1990. godine

38,6/100.000; 2000.godine 39,9/100.000; 2006.godine 33,2/100.000). Sa

standardiziranom stopom kardiovaskularne smrtnosti od 41,7/100.000, Hrvatska

se ubraja u europske zemlje sa srednje visokom stopom smrtnosti. Raspon stopa

80

za Europsku uniju je 14,5-68,5/100.000. Zemlje istočne Europe imaju uglavnom

više stope smrtnosti od Hrvatske, dok Ruska Federacija ima dvostruko višu stopu

smrtnosti (83,7/100.000), a zemlje zapadne i južne (mediteranske) Europe imaju

znatno niže stope smrtnosti od Hrvatske, sa stalnim trendom smanjenja. Iako u

Europskoj uniji opada smrtnost od kardiovaskularnih bolesti, raste broj muškaraca i

žena koji boluju od bolesti srca i krvnih žila. Ovaj paradoks je u vezi s dužim

očekivanim trajanjem života i boljim preživljavanjem. Stoga su kardiovaskularne

bolesti i dalje vodeći uzrok smrti žena i muškaraca (180,181). Vodeća

patoanatomska osnova, odnosno daleko najčešći uzrok kardiovaskularnih bolesti,

također i IBS, je ateroskleroza. Aterosklerotski proces karakteriziran je stvaranjem

ateromatoznih plakova u stijenci koronarnih arterija. Progresija ateromatoznih

plakova dovodi do sve većeg suženja lumena koronarnih arterija, što uzrokuje

smanjeni koronarni protok. Posljedica ovog procesa je nastanak nesrazmjera

između potrebe i opskrbe miokarda krvlju, pojava ishemije miokarda, odnosno

neke od kliničkih manifestacija IBS. Kada nastupi okluzija arterije s potpunim

prekidom koronarne cirkulacije, nastaje nekroza miokarda, što se klinički

manifestira AIM. AIM je još uvijek vodeći uzrok pobola i smrtnosti u suvremenom

svijetu. Iako je zadnjih desetak godina došlo do smanjenja stope kardiovaskularne

smrtnosti u Hrvatskoj, AIM je drugi pojedinačni uzrok smrti u muškaraca, a u žena

je na četvrtom mjestu. Također, u zadnjih desetak godina je znanstveno dokazan i

prihvaćen drugačiji patofiziološki pristup koronarnoj bolesti. Naime, smatra se da u

centru pozornosti ne treba biti stupanj suženja lumena koronarne arterije nego

sama građa ateroma. Aterom koji ima snažnu fibroznu kapu i lipidima siromašnu

jezgru je stabilan i najčešće ne izaziva hemodinamske poremećaje ni akutizaciju

81

kliničke slike IBS. Obrnuto, ako sadrži bogatu lipinu jezgru, ovakav mekani aterom,

koji ne mora uzrokovati značajno suženje, skloniji je rupturi te aktivacijom

koagulacijskog sustava, djelovanjem vazokonstriktornih tvari nastaje tromb, s

posljedičnim začepljenjem lumena koronarne arterije i razvojem AIM, uglavnom Q-

infarkta. Fisura ili manja ruptura s trombom koji ne okludira koronarnu arteriju u

potpunosti, klinički će se očitovati kao nestabilna angina pektoris ili non-Q infarkt.

Zbog ovakvog "ponašanja", takav aterom se naziva nestabilnim, vulnerabilnim.

Daljnjim razvojem dijagnostičkih i terapijskih postupaka nastoji se što ranije otkriti

vulnerabilni aterom i stabilizirati nestabilni plak. Osnovni cilj suvremene medicine je

što ranije otkriti aterosklerotski proces, odnosno usporiti razvoj ove kronične bolesti

koja progresivno napreduje starenjem, s većom predispozicijom u muškog spola u

mlađim dobnim skupinama. Tako je u dobi od 45 do 55 godina omjer oboljelih od

AIM 5:1 u korist muškaraca. Ovaj omjer se starenjem smanjuje, a nakon 65 godina

gotovo se izjednačava. Na proces ateroskleroze možemo najučinkovitije djelovati

ako maksimalno smanjimo negativni utjecaj promjenjivih čimbenika rizika,

odgovornih za razvoj aterosklerotskog procesa.

Pušenje duhana je neovisan čimbenik rizika za kardiovaskularne bolesti. Kod

dugogodišnjih pušača, pušenje je odgovorno za 50% svih izbježivih smrti, a

polovica tih smrti prouzročena je kardiovaskularnom bolešću. Taj nepovoljni učinak

pušenja povezan je s dnevno popušenom količinom duhana, s duljinom razdoblja

pušenja, naročito ako se počne pušiti u ranoj mladosti, prije 15-te godine života.

Negativan učinak pušenja prisutan je i kod muškaraca i kod žena, s time da je kod

žena vjerojatno jači i tako djelomično poništava relativnu prirodnu hormonalnu

82

zaštitu žena u mlađoj dobi. Učinak pušenja na razvoj IBS najveći je kod

hipertoničara i dijabetičara. Prestanak pušenja dovodi do bržeg sniženja rizika od

kardiovaskularnih bolesti. U bolesnika s IBS prestankom pušenja rizik od

kardiovaskularne smrti tijekom dvije do tri godine pada i izjednačava se s rizikom u

bolesnika s IBS koji nisu nikada pušili. Kod asimptomatskih bolesnika prestankom

pušenja potrebno je 8–10 godina da rizik dosegne razinu kao u osoba koje nisu

nikada pušile (182,183). Da je prestanak pušenja jedna od najvažnijih preventivnih

mjera u sekundarnoj prevenciji IBS, pokazali su rezultati meta-analiza kohortnih

studija. Prestanak pušenja dovodi do smanjenog mortaliteta u bolesnika nakon

infarkta miokarda, uz kombinirani odnos vjerojatnosti od 0,54 ( 95% CI 0,46-0,62)

(183).

Slijedeći važan i neovisan čimbenik rizika za nastanak IBS je hipertenzija. Težina i

trajanje povišenog arterijskog tlaka direktno su proporcionalni s rizikom od

kardiovaskularnih komplikacija i renalnog oštećenja. Meta-analiza studija

provedenih na 47.000 hipertoničara pokazala je da sniženje sistoličkog tlaka za

10–12 mmHg i dijastoličkog tlaka smanjuje rizik od cerebrovaskularnih događaja za

38% , a rizik od IBS za 16% (184). Dokazano je i da, u usporedbi s normotoničnim

osobama, osobe s povišenim tlakom češće imaju druge rizične čimbenike

(dijabetes melitus, dislipidemiju, pušenje), kako za nastanak IBS, tako i za

oštećenje drugih ciljnih organa. Kako su ovi rizični čimbenici međusobno u

pozitivnoj interakciji, to ukupni kardiovaskularni rizik čini visokim, iako tlak može biti

blago ili umjereno povišen. Zato se početak liječenja hipertenzije u primarnoj

prevenciji temelji na dva principa: procjeni ukupnog kardiovaskularnog rizika i

83

stupnju povišenog sistoličkog i dijastoličkog tlaka. I u sekundarnoj prevenciji

kontrola arterijskog tlaka je neobično važna. Naime, novije studije su dokazale da

je povišenje tlaka povezano s povećanim rizikom ponovnog infarkta (185,186).

Dijabetes melitus i nastanak IBS su izrazito povezani. Više čimbenika u bolesnika s

dijabetesom djeluje izrazito aterogeno, ubrzavaju proces ateroskleroze pa su

aterosklerotske promjene na koronarnim arterijama teže, kalcificirane i difuznije

rasprostranjene. Oko 80% bolesnika s dijabetesom umire od aterosklerotskih

promjena krvnih žila, a IBS je glavni uzrok pobola i smrti u ovih bolesnika. IBS se

češće pojavljuje u osoba s dijabetesom nego u običnoj populaciji. Smatra se da

55% bolesnika s dijabetesom razvije jedan od oblika IBS (188). Rezultati dviju

velikih kliničkih studija, Framinghamske studije i MRFIT (38,39) pokazuju da

dijabetes udvostručuje vjerojatnost pojave IBS u muškaraca i utrostručuje rizik u

žena. Infarkt miokarda je dva do tri puta češći u osoba s dijabetesom nego u osoba

bez dijabetesa i ima lošiju prognozu, posebno u žena koje imaju dva puta veću

smrtnost. Koliko su bolesnici s dijabetesom visoko rizična skupina za nastanak

IBS, pokazuje podatak da osobe sa šećernom bolesti koje prije nisu imale infarkt

miokarda, imaju isti rizik od razvoja infarkta miokarda kao nedijabetični bolesnici

koji su ga ranije preboljeli. Ovi podaci pokazuju da se kardiovaskularni čimbenici

rizika u osoba sa šećernom bolesti trebaju jednako agresivno smanjiti kao i kod

nedijabetičnih bolesnika s ranije preboljelim infarktom miokarda (187,188).

Jednako važan i neovisan čimbenik rizika za nastanak i progresiju aterosklerotskog

procesa u koronarnim arterija je prisutnost hiperlipoproteinemije. Meta-analiza koja

84

je uključila pola milijuna muškaraca s 18.000 ishemijskih događaja, pokazala je da

samo 10%-tno povećanje kolesterola povećava incidenciju koronarne bolesti za

27%. Većina kolesterola u krvi prenosi se u obliku LDL čestica i postoji značajna

povezanost između ukupnog kolesterola i LDL-kolesterola te rizika nastanka IBS

(188). Rezultati epidemioloških studija, kao i istraživanja temeljena na

angiografskim pokazateljima i kliničkim ishodima, potvrđuju važnost snižavanja

kolesterola, naročito LDL-kolesterola, kao jednog od uzroka ateroskleroze. Time se

postiže usporenje ili zaustavljanje aterosklerotskog procesa u koronarnim

arterijama i smanjuje rizik za nastanak infarkta miokarda (189). S druge strane,

niska razina antiaterogenog HDL-kolesterola u plazmi povezana je s nastankom

ateroskleroze i njezinom progresijom. Povezanost je varijabilna jer je skoro nebitna

u populaciji s niskim rizikom za nastanak IBS. Nizak HDL-kolesterol kao čimbenik

rizika često je prisutan u pušača, osoba sa smanjenom tjelesnom aktivnošću i

prekomjernom tjelesnom težinom (190).

U ovom radu je analizirano 1.010 bolesnika liječenih u KBC Rijeka. Usporedba

raspodjele ovih bolesnika prema spolu u odnosu na nacionalni uzorak LIBS studije,

objavljene i pod engleskim akronimom TASPIC-CRO (eng. Treatment and

Secondary Prevention of Ishaemic Coronary events in CROatia), pokazuje

značajno viši udio muškaraca (69% vs. 65%, p=0,010) (192). Kada se analizira

raspodjela bolesnika prema životnoj dobi, uočava se da odgovara raspodjeli unutar

cijele studije na razini RH, odnosno da dvije trećine uzorka čine bolesnici stariji od

60 godina. Vrlo je bitna analiza prevalencije čimbenika rizika za nastanak IBS kod

bolesnika pri prijemu u bolnicu. Nažalost, rezultati su pokazali da tijekom

85

petogodišnjeg praćenja u tom smislu nije došlo do pozitivnih promjena. Prosječno

37% bolesnika je pušilo, visokih 67% je imalo hipertenziju, od šećerne bolesti je

bolovalo 33%, a hiperkolesterolemiju je imalo preko 50% bolesnika. Petogodišnji

prosjek hiperkolesterolemije je iznosio 63%, a povišenih triglicerida 32%. Ako se

ovi rezultati usporede s prosječnim vrijednostima na nacionalnoj razini, uočava se

da nema statističkih značajnih razlika, iako su veće varijacije nađene u naših

bolesnika (192). Važno je usporediti naše rezultate prevalencije čimbenika rizika s

onima na nacionalnoj razini i sa dvije velike europske studije: European Action on

Secondary and Primary Prevention to Reduce Events I i II (EUROASPIRE I,

provedene 1995.-1996. i EUROASPIRE II, provedene 1999.-2000.) (193,194,195).

Cilj ovih studija je bio utvrditi prevalenciju čimbenika rizika u koronarnih bolesnika,

odnosno koliko se promjenom životnih navika, edukacijskim programima te

farmakološkom terapijom uspjelo smanjiti čimbenike rizika i postići ciljne vrijednosti

prema smjernicama za kardiovaskularnu prevenciju Europskog kardiološkog

društva (196). Usporedba naših rezultata s nacionalnim i europskim podacima

pokazuje značajno višu prevalenciju povišenog kolesterola, triglicerida, dijabetesa,

hipertenzije i pušenja u našem i nacionalnom uzorku (192,193). Bolesnici s

hiperkolesterolemijom imali su veću samo prevalenciju triglicerida dok na

nacionalnom uzorku uz veću prevalenciju triglicerida imali su i značajno više

zastupljenost hipertenzije i pušenja. U Hrvatskoj je u ovoj skupini bolesnika

prevalencija svih čimbenika rizika bila značajno viša u odnosu na države EU.

Jedinu pozitivnu promjenu u prevalenciji čimbenika rizika pokazali su rezultati

posljednjeg LIBS V istraživanja u KBC Rijeka, u smislu približavanja rezultatima

europskih studija glede prevalencije povišenog kolesterola i triglicerida. Od

86

promatranih čimbenika rizika, jedino je pozitivna obiteljska anamneza na razini

podataka EUROASPIRE studija.

Najveći broj bolesnika je primljen zbog akutnog Q–infarkta, zatim zbog stabilne i

nestabilne angine pektoris. Međutim, u usporedbi s nacionalnim rezultatima, imali

smo manji udio Q-infarkta, a značajno veći udio angine pektoris. Dok je u skupini

bolesnika s hiperkolesterolemijom zastupljenost dijagnoza pri prijemu bez

značajnih razlika u odnosu na ostale, ostaje nejasan podatak o većem udjelu

nestabilne postinfarktne angine u skupini s normalnim kolesterolom.

Liječenje IBS obuhvaća opće mjere, farmakološku terapiju i postupke

revaskularizacije, PCI ili kiruršku revaskularizaciju. Za prve dvije mjere, pogotovo

opće mjere, najvažnija je promjena životnih navika i suradljivost bolesnika s

medicinskim osobljem. Da bi bolesnici lakše i uspješnije ostvarili preporučene

mjere, jednako je važna i uloga medicinskog osoblja različitih specijalnosti. Za

postizavanje ciljnih vrijednosti arterijskog tlaka, lipida, glukoze, uz opće mjere

neophodno je primjeniti odgovarajuću farmakološku terapiju i postići suradljivost

bolesnika glede njenog uzimanja, te kontrolirati čimbenike rizika prema ESC

smjernicama za primarnu i sekundarnu prevenciju IBS.

Analiza petogodišnjeg praćenja farmakoterapije pri prijemu u bolnicu, pokazala je

stalan trend opadanja primjene nitrata, a povećala se primjena statina, što

odgovara smjernicama. Ostalu farmakološku terapiju analiziranu pri prijemu,

acetilsalicilnu kiselinu (40%), beta-blokatore (35%), antagoniste kalcija (25%) i

87

diuretike (20%), bolesnici su uzimali bez značajne razlike kroz petogodišnje

praćenje. U ovim rezultatima jedino ostaje nejasno korištenje ACE-inhibitora.

Naime, nađen je stalan porast njihove primjene u prve četiri godine praćenja, što

odgovara njihovoj važnosti prema ESC smjernicama, ali je u zadnjoj 2003. godini

nađen pad na početnih 20% iz 1998. godine. Usporedba farmakoterapije pri

prijemu na regionalnoj i nacionalnoj razini pokazuje vrlo slične rezultate, odnosno

stalni pad nitrata i porast statina (192).

U promatranom petogodišnjem razdoblju primarna reperfuzijska metoda liječenja

STEMI u našoj ustanovi bila je trombolitička terapija. Rezultati su pokazali stalni

porast primjene trombolitičke terapije iz godine u godinu te u zadnjoj godini

primjenu u 32% bolesnika, što odgovara većini novijih radova (197). Analiza

primjene heparina u AIM pokazuje značajan porast primjene niskomolekularnog

heparina, odnosno smanjenje primjene nefrakcioniranog heparina. Ovaj rezultat

pokazuje da su se primjenjivale preporuke meta-analiza velikih studija, koje su

dokazale prednost niskomolekularnog heparina u liječenju AKS (195).

Kao što je bila važna analiza prevalencije čimbenika rizika za IBS, također je bilo

važno analizirati farmakoterapiju pri opustu iz bolnice. Cilj ove analize bio je utvrditi

mogući napredak u farmakoterapiji u petogodišnjem razdoblju, u smislu bolje

sekundarne prevencije IBS, u skladu sa smjernicama ESC. Rezultati su pokazali

da je kroz promatrano razdoblje stalno značajno rasla primjena statina (23% 1998.

vs. 55% 2003.) i ACE-inhibitora (27% 1998. vs. 70% 2003.). S ovim rezultatima

možemo biti zadovoljni jer prate ESC smjernice. Lijekovi koji su sve manje

88

propisivani prema kraju studije bili su nitrati, antagonisti kalcija te digitalis, što je

također u skladu sa europskim smjernicama. Od svih lijekova koji su obvezujući u

sekundarnoj prevenciji IBS, jedino primjena beta-blokatora nije bila u potpunosti

primjerena. Naime, od 1998. do 2002. godine, prisutan je značajan porast primjene

beta-blokatora s početnih 45% na 83%, da bi u zadnjoj godini pala na 55%. Podaci

u nacionalnom uzorku pokazuju slične trendove: stalan i značajan porast statina sa

14% na 23% (p<0,001), porast ACE-inhibitora sa 30% na 43% i beta-blokatora sa

26% na 36% te značajan pad nitrata sa 68% na 30% (p<0,001) (178).

Uspoređujući naš i nacionalni uzorak s rezultatima EUROASPIRE I i II, terapija

acetilsalicilnom kiselinom i beta-blokatorom je 2003. godine bila na razini

europskog prosjeka, no propisivanje nitrata, iako u padu prema kraju našeg

istraživanja, je bilo veće. Međutim, primjena statina i ACE-inhibitora je značajno

iznad one u EUROASPIRE I i II (193,194,195).

Analizom farmakoterapije pri otpustu ovisno o vrijednostima kolesterola, uočili smo

podjednake rezultate u bolesnika s povišenim i normalnim kolesterolom, osim u

slučaju statina. Statini su od 1998. do 2001. značajno više propisivani u bolesnika

s hiperkolesterolemijom, ali se ta razlika prema kraju istraživanja smanjivala,

odnosno sve više bolesnika s normalnim kolesterolom je liječeno statinom , što

predstavlja pozitivnu promjenu (21% 2000. vs. 54% 2002/2003.).

Rezultati ovog rada ukazuju na još previsoku prisutnost čimbenika rizika za IBS u

bolesnika Primorsko-goranske županije te dijela Istarske i Ličko–senjske županije.

Zabrinutost je još veća kad se rezultati usporede s rezultatima EUROASPIRE I i II

studije. Naime, autori ovih studija izražavaju nezadovoljstvo nedovoljnim

89

smanjenjem prevalencije čimbenika rizika u europskim zemljama, osim napretka u

postizanju ciljnog kolesterola (195). U nas je i dalje značajno veća prevalencija

najvažnijih promjenljivih čimbenika rizika, stoga je očito da treba ustrajati na

promicanju zdravog načina života i odgovarajućoj farmakoterapiji. Ono što bi moglo

biti donekle utješno jest da prevalencija čimbenika rizika znatno varira među

pojedinim zemljama EU te da prisutnost čimbenika rizika u naših bolesnika

odgovara nacionalnom uzorku. Dapače, niža prevalencija povišenog kolesterola i

triglicerida se blago približava populaciji EU. Da bi se postigla učinkovita primarna i

sekundarna prevencija, osim promjene načina života važna je ispravna

farmakološka terapija. Rezultati ovog rada pokazuju porast propisivanja statina,

beta-blokatora i ACE–inhibitora u naših bolesnika, kao obvezujuće terapije u

primarnoj i sekundarnoj prevenciji IBS. Iako se povećala primjena anihipertenziva i

statina, nije došlo do odgovarajućeg smanjenja prevalencije hipertenzije i

hiperkolesterolemije.

Rezultati ukazuju na potrebu bolje edukacije naše populacije, neophodnost

promjena u načinu života te propisivanja lijekova u skladu s ESC smjernicama.

Nedostatak ovog rada je što nisu praćeni neki važni čimbenici rizika za IBS, npr.

pojedine frakcije lipoproteina (LDL i HDL kolesterol, CRP). Nakon 2003. godine nije

učinjeno nijedno slično istraživanje koje bi dalo uvid u prevalenciju čimbenika rizika

i u liječenje IBS. Stoga bi ovi rezultati trebali biti poticaj za slično istraživanje u

sadašnjem vremenu. Na taj način bi se moglo sagledati i zaključiti je li došlo do

potrebnih pozitivnih promjena u smanjenju prevalencije čimbenika rizika i

farmakoterapiji IBS. Također bi mogli utvrditi koliko smo napredovali u

90

revaskularizacijskom liječenju IBS, posebno u primjeni PCI, elektivne, "ad hoc" te

primarne, koja se 2003. godine u našoj ustanovi tek počela primjenjivati.

91

6. ZAKLJUČCI

1. Kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti u svijetu i našoj zemlji. U

Hrvatskoj su uzrok smrti svakog drugog umrlog. Od kardiovaskularnih bolesti

najčešća je ishemijska bolest srca.

2. Prevalencija pušenja, hipertenzije, hiperkolesterolemije i dijabetesa, kao

najvažnijih čimbenika rizika za IBS, u naših se bolesnika kroz petogodišnje

razdoblje (1998.-2003.) nije značajno smanjila.

3. Prisutnost čimbenika rizika u našoj se populaciji ne razlikuje u odnosu na

nacionalnu populaciju. Prevalencija hipertenzije, dijabetesa, hiperkolesterolemije i

pušenja u naših je bolesnika veća nego u zemljama EU (EUROASPIRE I i II).

4. Naše iskustvo u liječenju IBS pokazuje porast primjene statina i ACE-inhibitora,

a smanjenje propisivanja nitrata, što odgovara rezultatima EUOROASPIRE I i II

studije, odnosno europskim smjernicama za prevenciju IBS.

5. Potrebno je uložiti više napora u edukaciji bolesnika, pokrenuti više javnih

programa i uključiti stručnu pomoć širokog raspona stručnjaka (psihijatara,

psihologa, nutricionista), radi postizanja zdravijeg načina života ukupnog

stanovništva i naših bolesnika. Također je neophodno postići napredak u

92

farmakoterapiji IBS, u skladu sa znanstvenim dokazima i europskim smjernicama

za prevenciju kardiovaskularnih bolesti.

93

7. LITERATURA

1. Čustović F. Ishemična bolest srca. U: Vrhovac B, Bakran I, Granić M, Jakšić

B, Labar B, Vucelić B, ur. Interna medicina. Zagreb: Naprijed, 1991; 714-37.

2. Čustović F, Goldner V, Batinić Z, Šesto M, Turkulin K. Ishemijska bolest srca.

U: Čustović F, Goldner V, Čikeš I i sur. Klinička kardiologija. Zagreb:

Medicinska naklada, 1995; 505-549.

3. Čustović F, Mikloušić T, Goldner V. Ishemična bolest srca. U: Hadžić N i sur. ,

ur. Priručnik interne medicine: dijagnostika i terapija. Zagreb: Školska knjiga i

JUMENA 1989; 226-241.

4. Fallon JT. Pathology of myocardial infarction and reperfusion. U: Fuster V,

Ross R, and Topol EJ. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.

Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996; 791-796.

5. Cheitlin M, McAllister HA, De Castro CM. Myocardial infarction without

atherosclerosis. JAMA 1975; 231: 951-959.

6. Harrison DC. Nonatherosclerotic coronary disease. U: Fuster V, Ross R,

Topol EJ. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia:

Lippincott-Raven, 1996; 757-772.

7. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Srce. U: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL,

ur. Osnove patologije. Zagreb: Školska knjiga, 1994; 305-322.

8. Robbins SL. Coronary artery disease. U: Robbins SL, ur. Pathologic basis of

disease. Philadelphia: WB Saunders, 1974 ; 705-718.

94

9. Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and arterial smooth muscle cell:

proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of

atherosclerosis. Science 1973; 180: 1332-1339

10. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. NEJM 1976; 295:

369-377.

11. Čustović F, Goldner V, Batinić Z, Šesto M, Turkulin K. Ateroskleroza. U:

Čustović F, Goldner V, Čikeš I i sur. Klinička kardiologija. Zagreb: Medicinska

naklada, 1995; 471-483.

12. Reiner Ž, Tedeschi-Reiner E. Patofiziologija ateroskleroze I i II. Liječnički

vjesnik 1990; 112; 118.

13. Davies MJ. Amacro end micro view of coronary vascular insult in ischemic

heart disease. Circulation 1990; 82 (Suppl II); 38-46.

14. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies

of vascular biology. Circulation 1994; 90; 2126-2146.

15. Chew DP, White HD. Patophysiology, classification, and clinical features. U:

Bhatt DE, Flather MD. Handbook of Acute Coronary syndromes. Remedica

Publishing 2004; 1-22.

16. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;

83: 361-366.

17. Braunwald E. Unstable angina. An etiologic approach to management.

Circulation 1998; 98: 2219-2222.

18. Rauch U,OsendeJI, Fuster V et al. Thrombus formation on atheresclerotic

plaques: pathogenesis and clinical consequences. Ann Intern Med 2001; 134:

224-238.

95

19. Cardiovascular Disease Programme. Integrated Management of

Cardiovascular Risk. Report of a WHO Meeting. Geneva 9-12 July 2002.

World Organization , Noncommunicable Disease and Mental Heath. Geneva

2002; 35.

20. Wood D. Word epidemiology of coronary heart disease, miocardial infarction

and cerebrovascular disease. Liječnički Vjesnik 1997; 119 ( Suppl 2): 4-7.

21. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Hrvatski zdravstveno-statistički ljetopis.

Zagreb 2002; 342.

22. Hrabak-Žerjavić V. Epidemiologija kardiovaskularnih bolesti. Liječnički Vjesnik

2003; 125 ( Suppl 1): 4.

23. Heim I,Jembrek-Gostović M. Myocardial infarction in women-gender

differences. Acta Clin Croat 2001; 40 (Suppl 1): 109-111.

24. Brewer HB , Sprecher DL, Gregg RE i sur. Risk factors for the development of

premature cardiovascular disease, Adv Exp Med Biol 1985; 183: 27-36.

25. Ricker PM, Libby P. Risk factors for atherothrombotic disease. U: Zippes A,

Libby P, Braunwald E . Braunwald ″s Heart Disease 7 th ed 2OO5; 939-958.

26. Maron DJ , Grundy SM, Ricker PM , Pearson TA. Dyslipidemia, other risk

factors and prevention of coronary heart disease. Hurst″s. Heart, Eleventh

edition 2004; 43: 1093-1122.

27. Hegele RA. Genetic prediction of coronary heart disease from Canada. Scand

J Clin Lab Invest 1999; 59 Suppl 230: 153-167.

28. Cordel HJ. Epistasis: what it doesn″t mean and statistical methods to detect

in humans. Hum Mol Gen 2002; 11: 2463-2468.

96

29. Heeren J, Beisiegel U, Grewal T. Apolipoprotein E recycling implications for

dyslipidemia and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc.Biol 2006: 26:

442-448.

30. Doevendans PA, Jukema W, Spiering W, Defesche JC, Kastelein JJ.

Molecular gentics and gene expression in atherosclerosis. Intern J Cardiol

2001; 80: 161-172.

31. Perlstein TS, Lee RT. Smoking metalloproteinases and vascular disease.

Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 250-256.

32. Hegele RA. Paraoxonase genes and disease. Ann Med 1999; 31: 217-224.

33. Mackness M, Durrington P, Mackness B. Paraoxonase 1 actiivity ,

concentration and genotype in cardiovascular disease. Cum Opin Lipidol

2004; 15: 399-404.

34. Muačević-Katanec D . Metabolizam masti. Medicus Zagreb 2004; 13: 173-

177.

35. Stavljanić A. Poremećaj metabolizma lipida. U : Hadžić N, Radonić M,

Vrhovac B, Vucelić B i sur. Priručnik interne medicine: dijagnostika i terapija.

Zagreb: Školska knjiga i JUMENA, 1989; 216-25.

36. Reiner Ž, Sučić M. Poremećaj metabolizma lipida. U: Čustović F, Goldner V,

Čikeš I i sur. Klinička kardiologija. Zagreb: Medicinska naklada, 1995; 505-

549.

37. Reiner Ž, Marić Z. Svojstva i metabolizam serumskih lipoproteina. Liječ Vjesn

1979; 101: 81-89.

97

38. Multiple risk factor intervention trial research group: Multiple risk factor

intervention trial. Risk factor changes and mortality results. JAMA 1988; 248:

1465-148.

39. Kannel WB, Dawber TR, Kagava A, Stokes J. Factors of risk in devolpment of

coronary haert disease-six year follow up expirience; The Framingham study.

Ann Intern Med 1961; 55: 33-53.

40. Machmahom S, Petro R, Cutler J, Collins R. Blood pressure, stroke and

coronary heart disease. Lancet 1990; 335: 765-774.

41. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P,Whelton PK. Global burden

of hypertension: analysis of worldwide dana. Lancet 2005; 365: 217-223.

42. Reiner Ž. Ateroskleroza U : Vrhovac B, Bakran I, Granić M, Jakšić B, Labar B,

Vucelić B, ur. Interna medicina. Zagreb: Naprijed, 1991; 1384-1389.

43. Pajuenen O, Taskinen MR, Neimenen MS, Syvanne M. Angiography severity

and extern of coronarny artery disease in patients with type 1 diabetes

mellitus. Am J Cardiolog 2000; 86: 1080-1085.

44. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka T, Niskanen LK, Kumpusalo E, Toumilehto

J. The metabolism syndrome and total and cardiovascular disease mortality in

middle-aged men. JAMMA 2002; 288: 2709-2716.

45. Rosengren A, Wedel H, Wilhelmsen I. Body weight and weight gain during

adult life in men in relation in coronary disease and mortality. A prospective

population study. Eu Heart J 1999; 20: 269-277.

46. Brunner EJ, Hemingway H, Walker BR. Adrenocortical, autonomic and

inflammatory causes of the metabolic syndrome. Circulation 2002; 106: 2659-

2665.

98

47. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular

Disease Prevention in clinical practice. Europen guidelines on cardiovascular

disease prevention in clinical practice. Eu J CV prevention and rehabilition

2003; 10 (Supp 1): 51-58.

48. De Backer GG, De Bacquer D. Be physically active: the best buy in promoting

heart health. Eu Heart J. 2005; 25: 2183-2184.

49. Gersh BJ, Braunwald E, Rutherford. Chronic Coronary artery disease. U:

Braunwald E, ur. Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine.

Philadelphia: WB Saunders, 1992; 1289-1348.

50. Matthews MB, Julian DG. Angina pectoris: Definition and description U: Julian

DG ur. Angina pectoris. New York: Churchill Livingstone; 1985.

51. Shub C. Stable angina pectoris: 1. clinical patterns. Mayo Clin Proc. 1990; 64:

233-243.

52. Shub C. Stable angina pectoris: 2. cardiac evaluation and diagnostic testing.

Mayo Clin Proc. 1990; 65: 243-253.

53. Hammill SC, Khandheria BK. Silent myocardial ischaemia. Mayo Clin

Proc1994; 65: 374-379.

54. Maseri A. Mixed angina pectoris. Am J Cardiol 1985; 56: 30-39.

55. Fowler NO. Angina pectoris. U: Fowler NO i sur. Diagnosis of heart disease.

New York, Springers- Verlag 1991; 187-206.

56. Shwartz GG, Karliner JS. Pathophysilogf chronic stable angina. U: Fuster V,

Ross R, Topol EJ. Atherosclerosis et Coronary Artery Disease. Phidalelphia

Lippincott 1996; 1389-1400.

99

57. Chew DP, White H. Pathophysilogy, clasification, and cliical features. U: Bhat

DE, Flather MD. Handbook of Acute Coronary Syndromes. Remedica

Publishing 2004; 1-22.

58. Ham CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited .

Circulation 2000; 102: 118-122.

59. Van De Werf F, Ardissino D, Betriu A. et al. Management of acute myocardial

infarction in patiens presenting with ST-segment elevation. The Task Force

on the Management of Acute Myocardial Infarction of the Europen Society of

Cardiology. Eur Heart J 2003; 24: 28-26.

60. Thygesen K, Alpert J, White H ET AL. Universal Definition of Myocardial

Infarction. Task Force for the Redefinition of Myocardial infarction of the

Europen Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 23: 43-49.

61. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA et al. Task Force of the ESC.

Management of Acute Coronary Syndromes in patients presenting without

persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2002; 23: 1809-1840.

62. Savonitto A, Ardissino D, Granger CB ET AL. Prognostic value of the

admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999; 281:

707-713.

63. Ambrose JA, Tannenbaum D, Granger CB et al. Angiographic progression of

coronary artery disease and development of myocardial infarction. J Am Coll

Cardiol 1988; 12: 56-62.

64. Bugiardini R, Borghi A, Pozzati A. Relation of severity of simptoms to

transient myocardial ischemia and prognosis in unstable angina. J Am Coll

Cardiol 1995; 25: 46-49.

100

65. Furman MI, Dauerman HL, Goldberg RJ et al. Twenty-two year ( 1975-1997 )

trends in the incidence, in hospital, and long term case fatality rates from

initial Q-wave and non Q-wave myocardial infarction: a multi-hospital,

community wide perspective. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 157-180.

66. Murphy SA, Dauterman K, De Lemos et al. Angiographic and clinical

characteristic asociated with the development of Q-wave myocardial infarction

in the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 14 trial. Am Heart J 2003;

146: 42-47.

67. Priori SG, Aliot E, Binmstrom-Lundqvist C i sur. Task Force on Sudden

Cardiac Death of the Europen Society of Cardiology. Eur Heart J 2001; 22:

3-18.

68. Gillum RF. Sudden death in the United States 1980-1985. Circulation 1989;

79: 1374-1450.

69. Myerbzrg RJ, Castellanos A. Cardiac arrest and sudden death. U: Braunwald

i sur. Heart disease: a text book of cardiovascular medicine. New York; WB

Saunders Pulishing Co 1997; 742-779.

70. Myeburg RJ, Interian A, Mitrani RM, Kessler KM, Castellanos A. Frequency of

sudden cardiac death and profiles of risk. Am J Cardiol 1997; 80: 10-19.

71. Bayes de Luna A, Coumel P, Ledercq JF. Ambulatory sudden cardiac death:

mechanisms of production of fatal arrhytmia on the basis of dana from 157

cases. Am Heart J 1989; 117: 151-159.

72. Trappe HJ, Achtelik M, Pfitzner P, Voigt B, Weismuler P. Single-chamber

dual-chamber implantable cardioverter defibrillators: indications and clinical

results. Am J Cardiol 1999; 83: 8D-16D.

101

73. Santini M, Pignalberi C, Ricci R. Controversia in the prevention of sudden

death. J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 275-278.

74. Hohnloser SH, Kligenheben T, Zabel M. Identification of patients after

myocardial infarction at risk of life-threatening arrhythmias. Eur Heart J 1999;

1 (Suppl C): C11-C20.

75. Kuck KH, Cappato R, Siebels J, Ruppel R, for the CASH Investigators.

Randomized comparasion of antiarrhytmic drug therapy with implantable

defibrilators in patients resuscitated from cardiac arrest. Circulation 2002;

102: 748-756.

76. ACC/AHA/NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac

pacemakers and antiarrhytmic devices: Summary article: a report of the

American College of Cardiology/American Heart Association task force on

practice guidelines(ACC/AHA/NASPE Committee to update the 1998

pacemakers gidelines). Circulation 1993; 106: 2145-2161.

77. Abelman WH, Lorell BH. The challenge of cardiomyopathia. J Am Coll Cardiol

1989; 13: 1219-1223.

78. Antman EM, Braunwald E. Acute Myocardial Infarction. U: Braunwald E, i sur.

Heart disease: Textbook of Cardiovascular Medicine. Philadelphia. WB

Saunders 1997; 1184-1228.

79. Božić I, Mirić D. Remodeliranje i kardioreparacija nakon inarkta miokarda. U:

Mirić D. Ur. Preventivna kardiologija. Split: Hrvatsko kardiološko društvo-

ogranak Split 1997; 269-292.

80. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of

chronic heart failure. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic

102

Heart Failure. Europan Society of Cardiolgy. Eur Heart J 2001; 22: 1527-

1560.

81. Huggins GS, O Gara PT. Clinical presentation and diagnostic evaluation. U:

Fuster V, Ross R, Topol E. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.

Philadelphia: Lippincolt –Raven, 1996; 281-288.

82. Riley CP, Russell ROJ, Rackley CE. Left ventricular gallop sound and acute

myocardial infarction. Am Heart J 1973; 86: 598-600.

83. Killip T, Kimball JT. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit:

A two year experience with 250 patients. Am J Cardiol 1967; 20: 457-464.

84. Mair J, Morandell D, Genser N. Equivalent early sensitivities of myoglobin,

creatin kinase MB mass, creatine kinase isoform ratios and cardiac troponins

I and T for acute myocardial infarction. Clin Chem. 1995; 41: 1266-1276.

85. Hamm CW. New serum markers for acute myocardial infarction. N Engl J

Med 1994; 334: 607-609.

86. Adams JE, Bodor GS, Davilla-Roman VG i sur. Cardiac troponin I: A marker

with high specificity for cardiac injury. Circulation 1993; 88: 101-106.

87. James SK, Armstrong P, Barnathan E i sur. Troponin and C-reactive protein

have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after

acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol 2003;

107: 2068-2071.

88. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A i sur. Markers of myocardial damage and

inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery

disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instabillity in Coronary Artery

Disease. N Engl J Med 2000; 343: 1139-1147.

103

89. Fletcher GF, Balady G, Froelicher VF i sur. Exercise standards. A statement

for healthcare profesionals from American Heart Association. Circulation

1995; 91: 580-594.

90. Wasserman K, Hansen J, Sue DJ i sur. Principles of Exercise Testing et

Interpetion. Philadelphia Lea and Febiger 1994; 2-40.

91. Roger VL, Pellika PA, Oh JK i sur. Stress echocardiography: Exercise

echocardiography: Techniques, implementation, clinical application and

correlations. Mayo Clin Proc. 1995; 5: 70-75.

92. Madu EC, Almar W, Arthur J i sur. Clinical utility of digital dobutamine stress

echocardiography in the noninvasive evoluation of coronary artery disease.

Arch Intern Med. 1994; 154: 1065-172.

93. Bonow RO. Exercise testing and radionuklide procedures in high risk

patients. Circulation 1987; 75 (SupplI): 18-25.

94. Ellis SG. Chronic stable angina: Role of coronary angiography. U: Fuster V,

Ross R, Topol EJ. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease.

Philadelphia, J B Lippincott 1996; str. 1433-1450.

95. Bogaty P, Brecker SJ, White SE i sur. Comparasion of coronary angiographic

findings in acute and chronic first presentation of ishaemic heart disease.

Circulation 1993; 87: 1938-1945

96. Harrison JK, Bashore TM. Assessment and management of the critically ill

patient with valvular heart disease. U: Califf RM, Mark DB, Wagner GS. Acute

Coronary care. St.Louis: Mosby-Year Book, 1995: 719-724.

97. Smyllie JH, Sutherland GR, Geuskens R, Dawkins K, Conway N, Roclan P.

Doppler color flow mapping in the diagnosis of ventricular septal rupture and

104

acute mitral regurgitation after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1990;

15: 1449-1455.

98. Pletcher MJ, Tice JA, Pignone M. Use of coronary calcification scores to

predict coronary heart disease. JAMA 2004; 291: 1831-1832.

99. Grupo Italiano pre lo Studio della Streptochinasi nell Infarcto Miocardico

(GISSI III). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute

myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115-1122.

100. ESPRIM trial.European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine.

Lancet 1994; 344: 91-97.

101. Khot UN, Khot MN, Bajzer CT i sur. Prevalence of conventional risk factors in

patients with coronary heart disease. JAMA 2003; 290: 298-320.

102. Brady PA. Nitrates. U: Murphy JG i sur. Mayo clinic cardiology Lippincott

Philadelphia : Williams and Wilkins 2000: 1270-1230.

103. ISIS-4: A randomized factorial trial assesing early oral captopril, oral

mononitrate, and intravenous magnesium suplhate in 58.050 patients with

suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of

infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995; 345: 660-685.

104. Jahangir A. Beta-adrenoceptor blockers. U: Murphy JG i sur. Mayo clinic

Cardiology Lippincott Philadelphia: Wiliams and Wilkins 2000: 1245-1262.

105. Savonito S, Ardissino D, Egstrup K i sur. Combination therapy with metoprolol

and nifedipin versus monotherapy in patients with stable angina pectoris.

Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) study. J Am

Coll Cardiol 1996; 27: 311-31

105

106. Jusuf S, Wittes J, Probstfield J. Evaluating effects of treatment in subgroups

of patients within a clinical trial: The case of non Q-wave myocardial infarction

and beat-blockers. Am J Cardiol 1990; 66: 220-223.

107. Gotllieb SS i sur. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and

low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347: 1795-

1797.

108. Flather MD, Yusuf S, Kober I, i sur. Long-term ACE-inhibitor therapy in

patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systemic overview

of dana from individual patients. Lancet 2000; 355: 1575-1581.

109. Pfeffer P, Domanski M, Rosenberg Y i sur. Prevention of events with

angiotensin-convertase enzyme inhibition. Am J Cardiol 1998; 82: 25H-3OH.

110. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of

ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with

diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy.

Lancet 2000; 355: 253-259.

111. The Europa investigators. Efficacy or perindopril in reduction of

cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease:

randomised double-blind-placebo-controlled, multicentre trial ( the EUROPA

study) . Lancet 2003; 362: 782-788.

112. Valsartan in Acute Myocardial Infarction (VALIANT). A clinical trial comparing

the effects of valsartan, captopril and their combination on mortality and

morbidity in patients with left ventricular dysfunction or heart failure after

acute myocardial infarction. Am Heart J 2000; 140: 727-734.

106

113. Canderstan in Heart failure (CHARM): Assesment of Reduction in Morbi-

mortality. Lancet 2003; 362: 767-771.

114. Jahanghir A. Calcium channel blockers. U: Murphy JG i sur. Mayo clinic

cardiology. Lippincott Philadelphia: Wiliams and Wilkins 2000: 1231-1239.

115. Collins R i sur. Drug therapy: aspirin, heparin and fibrinolitic therapy in

suspected myocardial infarction. N Engl J Med 1988; 33: 847-860.

116. Antiplatelet Trialist Collaboration: Collaborative overview of randomized trial

of antiplatelet therapy. Prevention of death, myocardial infarction and stroke

by prolonged aniplatelet therapy in various categories patients. Br Med J

1994; 81: 308-311.

117. Ridker PM, Manson JM, Gaziano JM i sur. Low-dose aspirin therapy for

chronic stable angina. A randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann

Intern Med 1991; 114: 835-842.

118. Panak E, Mafrand ME, Berger PB i sur. Ticlopidine: a promise for the

prevention and treatment of thrombosis and its complikaction. Haemostasis

1983; 13(Supl 1): 1-54.

119. CAPRIE Steering Comitee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel versus

aspirin in patients at risk of ischemia events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:

1329-39.

120. De Luca G, et al. Abciximab as adjuntive therapy to reperfusion in acute ST-

segment elevation myocardial infarction. JAMA 2005; 293: 1759-1765.

121. Bhat DL, Bertrand ME, Berger PB i sur. Meta-analysis of randomized and

registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. J Am Coll

Cardiol 2002; 39: 9-14.

107

122. Taneja AK, Mallick U, Flather MD. Antiplatelet agents. U: Bhatt DE, Flather

MD i sur. Handbook of Acute Coronary Syndromes. Remedica Publishing

2004: 57-88.

123. Tcheng JE, Kandzari DE, Grines CL i sur. Cadillac Investigators. Benefits

and risks of abciximab use in primary angioplasty for acute myocardial

infarction: the Controlled Abciximab and Device Investigation ti Lower Late

Angioplasty Complications (CADILLAC) trial. Circulation 2003; 108: 1316-

1323.

124. Chew DP, Bhatt DL, Sapp i sur. Increased mortality with platelet glycoprotein

IIb/IIIa antagonists: a meta-analyisis of phase III multicenter randomized

triaals. Circulation 2001; 103: 201-206.

125. Collins R, Macmahon S, Flather M i sur. Clinical effects of anticoagulant

therapy in suspected myocardial infarction: systematic overview of

randomized trials. B Med J 1996; 318: 1730-1737.

126. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP i sur. TIMI investigators. Enoxaparin

prevents death and cardiac ischaemic events in unstable angina/non-Q wave

myocardial infarction: Thrombolysis in Myocardial Infacrtion 11B (TIMI-

11B).Circulation 1999; 100: 1593-1601. .

127. Wallentin I, Laserqvist B, Husted S i sur. FRISC investigators. Long-term

low-molecular mass heparin in unstable coronary artery disease:FRISC II

prospective randomized multicenter study.Lancet 1999; 354: 701-707.

128. Hirsh J, Annand SS, Halperin JL i sur. AHA Scientific Statement: Guide to

anticoagulant therapy: heparin: a Statement for healthcare professionals from

108

the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 9-

33.

129. Gotto AM, Amarenco P, Assmann G i sur. Dyslipidemia and coronary heart

disease .New York 2000; Ilib 200: 154-209.

130. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of

cholesterol lowering in 4444 patients with coronary haert disease: the

Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.

131. The long Term Intervention with Pravastin in Ischemic Disease (LIPID) Study

Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in

patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol

levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-1357.

132. Heart Protection Study Collaborative Group. Heart Protection Study of

cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a

randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

133. Shwartz GG. Olsson AG, Ezekowith MD i sur. The myocardial Ischemia

Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study

Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in

acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial.

JAMA 2001; 285: 1711-1718.

134. Lavie CJ, Gersh BJ, Chesebro JH .Reperfusion in acute myocardial infarction

. Mayo Clin Proc 1990; 65: 549-564.

135. Fibrinolytic Therapy Trailists (FTT) Collaborative Group Indications for

fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative

109

overview of early mortality and mayor morbidity results from all randomized

trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343: 311-322.

136. The TIMI Study group. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial:

Phase 1 findings. N Engl J Med. 1985; 312: 923-926.

137. Collen D, Lijnen HR. The fibrinolytic system in man: an overview . U: Collen

D, Lijnen HR, Verstraete M, ur. Thrombolysis: biological and therapeutic

properties of new thrombolytic agents. Edinburgh: Churchill Livinstone 1985:

1-14.

138. Yusuf S, Collins R, Peto R, Furberg C, Stampfer MJ, Goldhaber SZ,

Hennekens CH. Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute

myocardial infarction: overview of results on mortality, reinfarction and side –

effects from 33 randomized controlled trials . Euer Heart J 1985; 6: 556-585.

139. Berkowitz SD, Grangers CB, Pieper KS i sur. Incidence and predictors of

bleeding after contemporary fibrinolytic therapy for myocardial infarction. The

Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen activator for

Ocludded coronary arteries (GUSTO) I Investigators. Circulation 1997; 95:

2508-2516.

140. Simoons MI, Maggioni AP, Knatterud G i sur. Individual risk assesment for

intracranial haemorrhage during thrombolytic therapy. Lancet 1993; 342:

1523-1528.

141. Eisenberg PR, Miletich JP, Sobel BE. Factor responsible for differential

procoaugulant effects of diverse plasminogen activators in plasma.

Fibrinolysis 1991; 5: 217-224.

110

142. Fears R, Ferres H, Glasgow E, Standring R, Hogg KJ, Gemil JD, Burns JMA,

Rae AP, Dunn FG, Hills WS. Monitoring of streptokinase resistance titre in

acute myocardial infarction patients up to 30 months after giving

streptokinase or anistreplase and related studies to measure specific

antistreptokinase IgG. Br Heart J 1992; 68: 167-170.

143. Gore JM, Granger CB, Simoons MI i sur. Stroke after thrombolysis. Mortality

and functional outcomes in the GUSTO-I trial. Global Use of Strategies to

Open Occluded Coronary Arteries. Circulation 1995; 92: 2811-2818.

144. Becker RC, Corrao JM, Harrington R, Ball SP, Gore JM. Recombinant tissue-

type plasminogen activator: Current concepts and giudelines for clinical use in

acute myocardial infarction. Part I. Am Heart J 1991; 121: 220-224.

145. ISIS-3 ( Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.

ISIS-3: a randomised comparison of streptokinase vs. tissue plasminogen

activator vs. anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among

41.299 cases of suspected acute myocardial infarction. Lancet 1992; 339:

753-770.

146. Single-bolus tenecteplase compared with front-loaded alteplase in acute

myocardial infarction: the ASSENT-2 double blind randomised trial .

Assesment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators.

Lancet 1999; 354: 716-722.

147. The European Myocardial Infarction Project Group. Prehospital thrombolytic

therapy in patients with suspected acute myocardial infarction. N Engl J Med

1993; 329: 383-389.

111

148. Harrison DG, Ferguson DW, Collins SM,, Skorton DJ, Ericksen EE, Kioschos

JM, Marcus ML, White CW. Rehrombosis after reperfusion with streptokinase:

Importance of geometry of residual lesions. Circulation1984; 69: 991-998.

149. Lincoff AM, Topol EJ. Illusion of reperfusion: Does anyone achieve optimal

reperfusion during acute myocardial infarction? Circulation 1993; 87: 1792-

1799.

150. Anderson HV, Willerson JT. Thrombolysis in acute myocardial infarction. N

Engl J M ed 1993; 329(10): 703-709.

151. Boersma H, Maas AC, Deckers JW i sur. Early thrombolitic treatment in acute

myocardial infarction: reapopraisal of the golden hour. Lancet 1996; 348: 771-

775.

152. Togni M, Balmer F, Pfiffner D, Maier W, Zeiher AM, Meier B. Percutaneous

coronary interventions in Europe 1991-2001. Eur Heart J 2004; 25: 1208-

1213.

153. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Colombo A, Schuler G,

Falotico R. A randomized comparason of a sirolimus-eluting stent with a

standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 1773-

1780.

154. Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, Kirtane AJ, Bgelow B, Pinto DS, Garcia LA i

sur. Stent thrombosis after succesful sirolimus-eluting stent implantation.

Circulation 2004; 109: 1930-1932.

155. Silber S, Albertsson P, Camici PG, Colombo A, Marco J, Ruzyllo W, Urban P,

Stone GW, Wijns W. Task Force of the ESC. Guidelines for Percutaneous

Coronary Interventions (PCI). Eur Heart J 2005; 26: 804-847.

112

156. Amoroso G, Van Boven J, Crijins HJ. Drug therapy or coronary angioplasty

for the treatment of coronary artery disease: new insights. Am Heart J 2001;

141: 522-525.

157. Pfisterer M. Long-term outcome in elderly patients with chronic angina

managed invasively versus by optimized medical therapy four-year follow up

of the randomized. Trial of Invasive versus Medical therapy in Elderly patients

(TIME). Circulation 2004; 110: 1213-1218.

158. Bassand JP, Hamm CW i sur. Task Force of the ESC. Guidelines on the

Diagnosis and Treatment of Non-ST Segment Elevation Acute Coronary

Syndromes. Eur Heart J 2007; 28(13): 1598-1660.

159. Andersen HR, Nielsen TT, Rasmussen K i sur. A comparasion of coronary

angioplasty with fibrinolyitic therapy for acute myocardial infarction. N Engl J

Med 2003; 361: 13-20.

160. Ellis SG, Da Silva ER, Spaulding CM, Wiener B, Talley JD i sur. Randomized

comparasion of rescue angioplasty with conservative menagement of patients

with early failure of thrombolyisis for acute myocardial infarction. Circulation

1994; 90: 2280-2284.

161. Ellis SG, Da Silva ER, Spaukding CM, Wiener B, Talley JD i sur. Review of

immediate angioplasty after fibrinolyitic therapy for acute myocardial

infarction: insights from the RESCUE I, RESCUE II , and other contemporary

clinical experiences. Am Heart J 2000; 139: 1046-1053,

162. Webb JG, Lowe AM, Sanborn TA, White HD, Sleeper LA, Carere RG, Buller

CE, Wong SC i sur. Percutaneous coronary intervention for cardiogenic shock

in the SHOCK trial. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1380-1386.

113

163. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA, Julian D,

Lengvel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Wijns W i sur. Management of acute

myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The

Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the Europen

Society of Cardiology . Eur Heart J 2003; 24: 28-66.

164. Widimsky P, Groch I, Zelizko M, Aschermann M, Bedna F, Suryapranata H.

Multicentre randomized trial comparing transport to primary angioplasty vs

immediate thrombolysis vs combined strategy for patients with acute

myocardial infarction presenting to a community hospital without a

catheterization laboratory. The PRAGUE study. Eur Heart J 2002; 21: 823-

831.

165. Keeley EC, Boura JA,Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous

thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of

23 randmised trials. Lancet 2003; 361: 13-20.

166. Grines CL, Serruys P, O Neil WW. Fibrinolytic therapy: is it a treatment of the

part? Circulation 2003; 107: 2438-2542.

167. Zijstra F, Patel A, Jones M, Grines CL, Ellis S, Garcia E, i sur. Clinical

characteristics and outcome of patients with early (2h), intermmediate (2-4h)

and late (4h) presentation treated by primary coronary angioplasty or

thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002; 23:

550-557.

168. Mishkel GJ, Aguirre FV, Ligon RW, Roche-Singh KJ, Lucore CL. Clopidogrel

as adjunctive antiplatelet therapy during coronary stenting. J Am Col Cardiol

1999; 34: 1884-1890.

114

169. Berger PB, Steinhbuhl S. Clinical implications of percutaneous coronary

intervention-clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (PCI-

CURE) study: a US perspective. Circulation 2002; 106: 2284-2287.

170. Brener SJ, Barr LA, Burchenal JE, Katz S, George BS, Jones AA, Cohen ED i

sur. Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa

blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction. ReoPro

and Primary PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT)

Investigators. Circulation 1998; 98: 734-741.

171. Antoniucci D, Rodriquez A, Hempel A, Valenti R, Migliorini A, Colombo A i

sur. A randomized trial comparing primary infarct artery stenting with or

without abciximab in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2003; 42:

1879-1885.

172. Vanthof AW, Ernst N, De Boer MJ, De Winter R, Boersma E, Bunt T, Zijlstra F

i sur. Facilitation of primary coronary angioplasty by early star of a

glycoprotein IIb/IIIa inhibitor results of the ongoing tirofiban in myocardial

infarction evaluation (On-TIME) trial. Eur Heart J 2004; 25: 837-846.

173. Montalescot G, Borentain M, Payot L, Collet JP, Thomas D. Early versus late

administration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in primary percutaneous

coronary intervention of acute ST-segment elevation myocardial infarction: a

meta-analysis. JAMA 2004; 292: 362-366.

174. Hermann HC, Moliterno DJ, Ohman EM, Stebbins AL, Bode C, Califf RM,

Topol EJ i sur. Facilitation of early percutaneous coronary intervention after

reteplase with or without abciximab in acute myocardial infarction: results

from the SPEED (GUSTO-4 PILOT) Trial. J Am Cardiol 2000; 36; 1489-1496.

115

175. Brenner SJ, Lytle BW, Casserly IP, Schneider JP, Topol EJ, Lauer MS.

Propensity analysis of long-term survival after surgical or percutanous

revascularization in patients with multi-vessel coronary artery diseaese and

high-risk features. Circulation 2004; 109: 2290-2295.

176. Serruys PW,Unger F, Sousa JE, Jatene A, Bonnier HJ, Schonberger JP,

Buller N, Borser R, van Hout BA. Comparison of coronary-artery bypass

surgery and stenting for the treatment of multi-vessel disease. N Engl J Med

2001; 344: 1117-1124.

177. Hochman JS, Sleeper LA, White HD i sur. One-year survival following early

revascularization for cardiogenic shock. JAMA 2001; 285: 190-192.

178. Lemery R, Smith HC, Guiliani ER i sur. Prognosis in rupture of the ventricular

septum after acute myocardial infarction and role of early surgical

intervention. Am J Cardiol 1992; 70: 147-151.

179. Piwnica A. Update in surgical treatment of acute postinfarction ventricular

septal defects and myocardial regurgitation. Eur J Cardiothorac Surg 1995; 9:

117-19.

180. Allender S, Scarborough P, Peto V. I sur. European cardiovascular diseases

statistics, 2008 edition.University of Oxford, 2008.

181. Kralj V, Hrabak-Žerjavić V, Brkić I. Javnozdravstveni značaj kardiovaskularnih

bolesti u Hrvatskoj. Liječ Vjesnik 2007; 129 (suppl.1): 45

182. Bartecchi CE, MacKenzie TD, Schrier RW. The human costs of tobacco use,

N. Engl J Med 1994; 330: 907-912

116

183. Wilhelmsen L. Coronary heart disease: epidemiology of smoking and

intervention studies of smoking. Am Heart J 1988; 115: 242-249

184. WILSON k, Gibson N, Wiliam A, Cook D. Effect of smoking cessation on

mortality after myocardial infarction: meta-analysis of cohort studies. Arch

Intern Med 2000; 160: 939-944.

185. Staessen JA, Wang J-G, Thijs L. Cardiovascular protection and blood

pressure reduction: a meta-analysis. Lancet 2001; 358: 1305-15.

186. D'Agostino RB, Belanger AJ, Kannel WB, Criuckshank JM. Relation of low

diastolic blood pressure to coronary heart disease death in presence of

myocardial infarction: tht Framingham Study. BMJ 1991; 303: 385-389.

187. American Heartt Association. Diabetes mellitus: a major risk factor for

cardiovascular disease. Circulation 1999; 100:1132-4.

188. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors,

and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk

Intervention Trial. Diabetes care 1993; 16: 434-44.

189. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how qiuckly does

reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ishaemic heart

disease ? BMJ 1994; 308: 367-372.

190. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F. A comparison of results of

meta-analysis of randomized control trials and recommendation of clinical

experts. Tretments for myocardial infarction. JAMA 1992; 267: 46-48.

191. Smith GD, Shipley MJ, Marmot MG, Rose G. Plasma cholesterol.

concentration and mortality. The Whitehall Study. JAMA 1992; 267: 70-76.

117

192. Rainer Ž, Mihatov Š, Miličić D, Bergoec M, Planinc D. TASPIC-CRO Study

Group Investigators, Eur J Cardiovascular Prevent Rehabil 2006; 13 :646-53

193. EUROASPIRE. A European Society of Cardiology survey of secondary

prevention of coronary heart disease: principal results. EUROASPIRE Study

Group. European Action on Secondary Preventionn through Intervention

Reduce Events. Eur Heart J 1997; 18: 1569-1582.

194. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary

patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart

Survey Programme. Eur Heart J 2001; 22: 554-572.

195. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of

EUROASPIRE I and II in nine countries. EUROASPIRE I and II Group.

European Action on Secondary Prevention by Intervention to Reduce Events.

Lancet 2001; 357: 995-100.

196. ESC Guidelines on the Fourth Joint European Societes: Task Force on

cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Journal of

Cardiovacsular Prevention 2007; 4 (Suppl. 2)

197. FTT collaborative group: Fibrinolytic Therapy Trialists collaborative group.

Lancet 1994; 343: 311-322.

118

ŽIVOTOPIS

Ime i prezime: RAJKO MIŠKULIN

Datum i mjesto rođenja: 27. 03. 1958. Rijeka, Hrvatska

Adresa: Stube Rudolfa Džodana 6, Rijeka, Hrvatska

Akademsko obrazovanje:

1978.-1984. Medicinski fakultet u Rijeci,diplomirao 9. 02. 1984.

1986. Položio državni ispit.

1989.-1993. specijalizacija iz interne medicine, položio specijalistički

ispit 9.11.1993.

2004.-2007. subspecijalizacija iz kardiologije, položio subspecijalistički

ispit 20. 04. 2007.

Radno iskustvo:

1985.-1986. pripravnički staž u KBC Rijeka.

1986. liječnik Medicinskog centra Ogulin.

1987. liječnik Doma zdravlja Buzet.

1987. liječnik Hitnog medicinskog trakta KBC Rijeka.

1989.-1993. specijalizant interne medicine Klinike za internu medicinu

KBC Rijeka.

1993.-1999. specijalist interne medicine, Kardiološki odjel Klinike za

internu medicinu KBC Rijeka, odsjek Koronarna jedinica.

119

1999.-2002.pročelnik odsjeka Jedinice intenzivne skrbi Kardiološkog

odjela Klinike za internu medicinu KBC Rijeka.

2002. interventni kardiolog, Zavoda za kardiovaskularne bolesti Klinike

za internu medicinu KBC Rijeka, odjel invazivne i interventne

kardiologije.

Nastavna djelatnost:

1994.-2000. mlađi asistent na Katedri za internu medicinu Medicinskog

fakulteta Sveučilišta Rijeka.

Članstvo u strukovnim udruženjima:

Član Hrvatskog liječničkog zbora

Član Hrvatske liječničke komore

Član Hrvatskog kardiološkog društva

Član Europskog kardiološkog društva

Strani jezici:

Engleski

Ruski