RAZVITAK I STRUKTURNA PLASTI^NOST …...dre|enih za bazalne ganglije i mo`danu koru. Ganglijs-ki bre`uljak je glavno mjesto hipoksi~no-ishemi~nog krvarenja u prematurusa. Ispod korpusa

SA@ETAK

Ovaj pregled prikazuje rezultate od klju~nog zna~enja za istraìvanjevulnerabilnosti i razvojne strukturne plasti~nosti mozga u ~ovjeka: 1. prostorno-laminarne pokazatelje neurogenetskih procesa i pro-laznih fetalnih struktura u prematurusa, 2. novije spoznaje o vulnera-bilnosti i organizaciji “bijele” tvari u prematurusa, 3. naj~e{}e struk-turne promjene i abnormalnosti “bijele” tvari nakon perinatalne lezi-je.Prikaz magnetskom rezonancom u korelaciji s histolo{kim presjecimamozga jasno pokazuje tipi~nu fetalnu laminaciju: ventrikularnu i sub-ventrikularnu proliferativnu zonu koja razdvaja periventrikularni fib-rilarni sloj, intermedijarnu zonu – fetalna “bijela” tvar, “subplate” zonus urastaju}im vlaknima te kortikalnu plo~u s postmigratornim neu-ronima. Organizacija “bijele” tvari pokazuje tangencijalne aksonskeslojeve u polarnim podru~jima hemisfera i periventrikularna podru~jakriànja komisuralnih, asocijativnih i projekcijskih putova. Na{e jemi{ljenje da pri hipoksi~no-ishemi~kom o{te}enju mozga, osimstani~nih lezija i posljedica infekcije, zna~ajanu ulogu u patogeneziima o{te}enje ekstracelularnog matriksa (ECM) i molekula “vodi~a”aksona u periventrikularnim kriànjima putova. O{te}enje matriksa ifaktora rasta dovodi do redukcije pojedinih snopova aksonakomisuralnih, asocijacijskih i projekcijskih putova (najjasnije se moèprikazati na korpus kalozumu), {to utje~e na stupanj kognitivnog ineurorazvojnog deficita. Ovi rezultati otvaraju nove mogu}nosti udijagnostici i procjeni funkcionalnog ishoda, kao i razvitku strategijeneuroprotekcije u perinatalnoj skrbi.

KLJU^NE RIJEÎ: bijela tvar, periventrikularna kriànja putova, razvoj-na vulnerabilnost, strukturna plasti~nost

ABSTRACT

This review deals with recent evidence on vulnerability and the devel-opmental structural plasticity of the human brain: 1. Special laminar indicators of neurogenetic events and transitory fetalstructure in preterm infants2. New concept of vulnerability and organization of the white matterin preterms3. Structural changes and abnormalities of the “white” matter of theperinatal lesion The correlation between MR images and the histological sectiondemonstrate typical fetal lamination: ventricular and subventricularproliferative zones separated by periventricular fibrilar layer, interme-diate zone (fetal “white” matter), “subplate” zone with waiting andgrowing fibers and cortical plate composed of migratory neurons. Theorganization of white matter shows tangentional axonal strata in polarregions of hemispheres and periventricular crossroads of commissur-al, associative and projectional pathways. It is our opinion that patho-genetic factors in hypoxic-ischemic lesions are not only restricted tocellular and infections mechanisms, but they also include the distur-bance of extracellular matrix (ECM) and guidance molecules inperiventricular crossroads of pathways. The disturbance of ECM leadsto the reduction of commissural (especially corpus callosum), associa-tive and projectional pathways and consecutive poor cognitive andneurological outcome. The results described in this review open newpossibilities in the diagnosis and follow up of perinatal lesions as wellas in the development of new strategies for neuroprotection.

KEY WORDS: white matter, periventricular crossroads of pathways,developmental vulnerability, structural plasticity

Pregledni rad Medicina 2005;42(41):5-12Review UDK: 616.831.4-005.4-053.32

RAZVITAK I STRUKTURNA PLASTI^NOST ÔVJEKOVA MOZGA

DEVELOPMENT AND STRUCTURAL PLASTICITY OF HUMAN BRAIN

Ivica Kostovi}1, Nata{a Jovanov-Milo{evi}1, Mirna Kostovi}-Srzenti}2, Zdravko Petanjek1

Ustanova: 1Hrvatski institut za istraìvanje mozga, Medicinski fakultet,Sveu~ili{te u Zagrebu, 2Visoka zdravstvena {kola, Zagreb

Prispjelo: 27.1.2005.Prihva}eno: 6.2.2005.

Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. Ivica Kostovi}, Hrvatski institut za istraìvanjemozga, Medicinski fakultet, Sveu~ili{te u Zagrebu, [alata 12, 10000 Zagreb, tel. +385 1 45 96 902, faks + 385 1 45 96 942, e-mail: [email protected]

RAZVITAK I VULNERABILNOST KORTIKALNIH VEZA

O{te}enja fetalne “bijele” tvari glavni su uzrok nepo-voljnoga neurorazvojnog ishoda u prematurusa,motori~kih i kognitivnih deficita, uklju~uju}i slab uspjeh

u {koli.1-3

Dva temeljna oblika lezije “bijele” tvari jesu periven-trikularna leukomalacija i difuzno o{te}enje “bijele”

tvari.4 Op}enito je prihva}eno da su naj~e{}i uzroko{te}enja hipoksi~no-ishemi~ki mehanizmi, uz posebnu

5

vulnerabilnost aksona “bijele” tvari i drugih stani~nih

elemenata, posebice progenitora oligodendrocita.5 Bu-du}i da suvremena medicina nije uspjela utvrditi stvarneuzroke prijevremenog poro|aja, patologija hipoksi~no--ishemi~kog o{te}enja “bijele” tvari ostaje nerije{enproblem i u najrazvijenijim uvjetima perinatalne skrbi.

Upravo zbog tih razloga, mogu}nosti neuroprotekci-je velik su izazov za suvremenu neuroznanost istra-ìvanja. Pitanje neuroprotekcije ne moè se rije{iti bezpoznavanja neurorazvojnih procesa i njihove vulnerabil-nosti, posebno vulnerabilnosti neuronskih veza. Suvre-mena neuroznanost zahtijeva da se na “bijelu” tvar gledakao na klju~ni konduktivni element neuronskih veza ida se traè odgovori na pitanja razvojne vulnerabilnostineuronskih veza.

Zato se sve ~e{}e postavlja pitanje selektivne vulne-

rabilnosti nekih neurona i neuronskih veza.6 Tu je iklju~no pitanje mogu}nosti prikaza sinapti~kih/akson-skih slojeva u mozgu ~ovjeka primjenom tehnikaslikovnog prikaza (engl. imaging) kao i pitanja struk-

turne i funkcionalne plasti~nosti nakon o{te}enja.7

Namjera je ~lanka dati kratak pregled suvremenihspoznaja o klju~nim i djelomi~no nerije{enim pitanjima:

1. neurogeneza i razvitak neuronskih veza 2. selektivna vulnerabilnost mozga u razvitku 3. plasti~nost ljudskog mozga nakon perinatalne lezije.

1. NEUROGENEZA I RAZVITAK NEURONSKIH VEZA

Prolazne fetalne mo`dane strukture

Neurogenetski procesi (proliferacija, migracija, diferen-cijacija dendrita, rast aksona, maturacija neurotransmito-ra, sinaptogeneza i apoptoti~ka smrt neurona) ne moguse izravno istraìvati u mozgu ~ovjeka. Ti su procesi uosnovi promjena koje su vidljive u strukturi mozgatijekom fetalnog razvoja, uklju~uju}i pojavu razli~itihprolaznih struktura i zona. Analiza tih prolaznih fetalnihstruktura i zona indirektni je parametar intenziteta idinamike neurogenetskih procesa. Korelacija istraìva-nja slikovnim prikazom mozga magnetskom rezonan-

com (MRI) s histolo{kim studijama,7 pokazala je sljede}eprolazne mo`dane strukture u prematurusa od 22 to 36tjedna gestacije: 1. prolazne zone – lamine u telencefa-li~kom zidu, 2. prisutnost prolaznih fetalnih strukturakao {to je ganglijski breùljak (GE, engl. ganglionic emi-nence) i 3. zone nièg intenziteta signala na slikovnimprikazima MR-a bogate hidrofilnim ekstracelularnimmatriksom.

Sljede}e fetalne prolazne zone7-17 mogu se vidjeti naslikovnim prikazima MR-a i histolo{kim preparatima (odventrikla do pije): a) ventrikularna zona (germinalnimatriks) visokog intenziteta MR-signala, b) periventriku-

larna zona niskog intenziteta MR-signala koja odgovaraperiventrikularnoj, vlaknima bogatoj zoni, c) subven-trikularna-intermedijarna zona srednjeg intenziteta MR-signala, koja obuhva}a subventrikularnu, stanicamabogatu zonu i “bijelu” tvar, d) “subplate” zona (“~eka-ju}i” odjeljak, engl. “waiting” compartment) niskog in-tenziteta MR-signala, e) kortikalna plo~a visokog inten-ziteta MR-signala. Jedina zona koja ne moè bitiome|ena s pomo}u DW-MRI-a (engl. diffusion-weight-

ed magnetic resonance imaging) zbog malih dimenzijajest marginalna zona (budu}i sloj 1). Na{i rezultati dobi-

veni na ljudskom postmortalnomu materijalu,7 kao idana{nje spoznaje iz eksperimentalnih studija, dali suindirektne dokaze o sljede}im neurogenetskim zbivanji-ma koja se javljaju u prolaznim zonama: ventrikularnazona je proliferativna zona u kojoj se producirajumati~ne (engl. steam) stanice (simetri~nom diobom),neuroni i glija-stanice (asimetri~nom diobom); vlaknimabogata periventrikularna zona koja sadrì kalozalnarastu}a vlakna i prolazna vlakna nepoznatog podrijetla,imunoreaktivna sa SNAP-25 protutijelom; subventriku-larna zona kao proliferativni sloj za neurone (najvjero-jatnije interneurone); intermedijarna zona koja sadrìpremijelinizirana vlakna koja potje~u iz talamusa ibazalnog telencefalona (aferentna vlakna); kortikalnieferentni sustav vlakana i migriraju}ih neurona; “sub-plate” zona koja sadrì “~ekaju}a” aferentna vlakna,veliku koli~inu ECM-a, migratornih i postmigratornih(postsinapti~kih) neurona koji participiraju u najranijimneuronskim krugovima (slika 1.); kortikalna plo~aformirana od okomito nanizanih postmigratornih neu-rona s brzim razvojem dendriti~kog fenotipa. Ganglijskibreùljak kao najmarkantnija prolazna strukturafetalnog telencefalona dio je proliferativnog matriksa, aizravno se nastavlja na ventrikularnu zonu i sluì za pro-dukciju neurona (najvjerojatnije interneurona) predo-dre|enih za bazalne ganglije i mo`danu koru. Ganglijs-ki breùljak je glavno mjesto hipoksi~no-ishemi~nogkrvarenja u prematurusa. Ispod korpusa kalozuma kojijo{ uvijek nije potpuno razvijen, postoji prolazna sub-kalozalna zona karakterizirana niskim intenzitetom MR-signala, koja vjerojatno sudjeluje u rastu kalozalnihvlakna i vlakana forniksa.

Organizacija “bijele” tvari u prematurusa

Prema von Monakowu18, “bijela” tvar se u odrasla ~ovje-ka moè, idu}i od ventrikularne prema pijalnoj povr{ini,podijeliti u pet segmenata: 1. Segment I: sredi{nja“bijela” tvar (uklu~uju}i korpus kalozum, prednjukomisuru, forniks i centralno postavljena asocijativnavlakna); 2. Segment II: podru~je (Stabkranzregion),korone radijate (des Stabkranzes), talamokortikalnu

I. Kostovi}, N. Jovanov-Milo{evi}, M. Kostovi}-Srzenti}, Z. Petanjek RAZVITAK I STRUKTURNA PLASTI^NOST ÔVJEKOVA MOZGA Medicina 2005;42(41): 5-12

6

radijaciju ispremije{anu sa razli~itim sagitalno i horizon-talno orijentirarnim vlaknima (slika 2.); 3. Segment III:centrum semiovale, koji je postavljen izme|u pedunku-larnog dijela korone radijate i dna kortikalnih sulkusa; 4. Segment IV: “bijela” tvar girusa (njema~ki, Markkegel

ili Markpyramiden) koja nije prisutna prije pojave giri-fikacije i 5. Segment V: kortikalna “bijela” tvar, tj. zavr{niintrakortikalni dijelovi radijalnih i tangencijalnih mijeli-niziranih vlakana. Periventrikualrna kriànja (slika 3.)

putova (engl. crossroads)19,20 pokazuju smanjeni inten-zitet MR-signala (slika 1.) i ve}u koncentraciju molekulava`nih za usmjeravanje rasta aksona i molekula

ekstracelularnog matriksa. Podru~ja periventrikualrnihkriànja ~esto su pogo|ena periventrikularnom leuko-

malacijom i periventrikularnim krvarenjem.7,21-23 Moèse rezimirati kako fetalni telencefalon pokazuje ne samopostojanje prolaznih slojeva i struktura, ve} ima i bitnorazli~ita MRI-svojstva zbog koli~ine ekstracelularnogmatriksa i visoke koncentracije hondroitin-sulfat pro-teoglikana. “Subplate” zona najizraèniji je prolazni kor-tikalni sloj (slika 1.), a ganglijski breùljak najizraènijaje prolazna struktura. Zapazili smo da su postupnorazvojno nestajanje “subplate” zone i ganglijskogbreùljka, zajedno sa smanjenjem koli~ine ekstracelu-larnog matriksa nakon 30. tjedna gestacije te razvojnopojavljivanje korone radijate i sekundarne girifikacije,glavni ~imbenici za temeljite promjene u MRI-ju tijekomkasnoga fetalnog razdoblja.

Sinaptogeneza

Sa stajali{ta organizacije i funkcije, sinaptogeneza jefunkcionalno najzna~ajniji doga|aj u razvitku neuron-skih veza. U ~ovjeka se prve sinapse javljaju iznad i

ispod kortikalne plo~e ve} u tre}em mjesecu trudno}e.24

Prve talamokortikalne sinapse razvijaju se u kortikalnoj

plo~i oko 24. tjedna trudno}e.24,25 Smatra se da talamo-kortikalne sinapse ~ine podlogu za pojavu ranih evoci-

ranih potencijala u prematurusa,25-28 a zajedno s ostalimkortiko-kortikalnim sinapsama ~ine elektri~nu podloguza prve elektri~ne funkcije mo`dane kore. Broj fetalnihsinapsa i intenzitet sinaptogeneze u prematurusa nije

velik u usporedbi s postnatalnim razdobljem.29,30

Me|utim, prve su sinapse zna~ajne sa stajali{ta

funkcionalne maturacije ranih cerebralnih krugova.31,32

Poznavanje prve kemijske funkcije sinapsa i razvitakprvih transmitorskih sustava ima dvostruko zna~enje:

prvo, jer ~ine podlogu prvih kortikalnih funkcija,31 idrugo: razvitak receptora i sinteza transmitora mogu}asu podloga nastanka ekscitotoksi~nih o{te}enja neuronanakon hipoksije (vidi dalje).

Rane sinapse razvijaju glutamatergi~ku i GABA--ergi~ku neurotransmisiju. Glutamatergi~ke sinapse sueksitacijske, a GABA-ergi~ke su u prvoj fazi ekscitacij-ske, a poslije inhibicijske. Upravo je rana ekscitacijskafunkcija GABA neurotransmisije jedan od bitnih

obilje`ja prvih nezrelih neuronskih krugova.33 Neuroni“subplate” zone me|u prvima imaju sinapti~ke veze i di-

ferenciraju se vrlo rano u razvitku.31,32,34 Prema

McQuillen i Ferriero,35 neuroni “subplate” zone selek-

tivno su vulnerabilni na hipoksi~no-ishemi~ke epizode.6

Ta selektivna vulnerabilnost povezuje se s ranomekspresijom razli~itih molekularnih biljega, uklju~uju}irazvojni porast NMDA-R1 glutaminskih receptora te

AMPA i kainatnih receptora.35


7

Slika 1. Slikovni prikaz magnetskom rezonancom,horizontalni presjek, s jasno vidljivim slojevima odventrikularne zone do povr{no smje{tene kortikalne plo~e.Podru~je periventrikularnih kriànja putova (strelica) nièg jeintenziteta MR-signala kao i “subplate” – zona ~ekanja(obiljeèna radijalno poloènim mjernim odsje~kom) zbogvelike koli~ine ECM-a. Periventrikularno krvarenje (zvjezdica)nastalo u ganglijskom breùljku s prodorom u komoru(usputni nalaz).Figure 1 The MR image shows the horizontal section of thefetal brain. Fetal zones from ventricular zone to corticalplate are clearly visible. Because of high contents of ECMperiventricular crossroads of pathways (arrow) and the“subplate” zone (radially oriented bar) have a lowerintensity of the MR signal. Priventricular hemorrhage(asterisk) in the gangloinic eminence and in the ventricle.

2. VULNERABILNOST NEURONSKIH MRE@A U RAZVOJU

Pojmovi neuronski krugovi (engl. circuitry) i neuronskemreè (engl. networks) odnose se na vi{estruko sunapti~kipovezane neurone koji su razmje{teni u topografski udal-jenim podru~jima ili u lokalnom podru~ju (engl. local cir-cuitry). Obi~no se ti pojmovi upotrebljavaju za kortikalnemreè kada se sinapti~ki povezuje jedva mjerljiv brojintrakortikalnih asocijativnih, komisuralnih i projekcijskihputova. Budu}i da su o{te}enja putova u “bijeloj” tvari, avjerojatno i sinapsa, ~e{}a u prematurusa, smatra se da suneuronski kortikalni krugovi u razvitku vulnerabilniji odzrelih veza. Postoji hipoteza da su obilje`ja vaskularnemreè u prematurusa odgovorna za ve}u vulnerabilnost

“bijele” tvari u prematurusa.36 To se odnosi na slabijuvaskularnu irigaciju grani~ne zone, izme|u kortikalne iduboke vaskularne mreè. Me|utim, ve} smo istaknuli dasve vi{e eksperimentalnih dokaza upu}uje na to da jeglavni ~imbenik vulnerabilnosti “bijele” tvari metaboli~ka iekscitotoksi~na “ranjivost” progenitora oligodendroci-

ta.5,37 O{te}enje progenitora oligodendrocita nakonishemije uzrokuje poreme}aje mijelinizacije, ~ime seobja{njavaju velike strukturne promjene “bijele” tvari.Na{a istraìva~ka skupina uo~ila je dodatni ~imbenik vul-nerabilnosti. To se odnosi na periventrikularna kriànjaglavnih projekcijskih, asocijativnih i komisuralnih puto-

va.19 Ta mjesta smo na po~etku ovog ~lanka opisali kaoperiventrikularna kriànja putova (engl. crossroads).Periventrikularna kriànja imaju neke specifi~ne kemijskei molekularne biljege, ali je najva`nije da sadrè ispre-pletenu mreù projekcijskih, komisuralnih i asocijativnihputova (slika 2.). Periventrikularna podru~ja kriànja puto-va prolazno su bogata molekulama va`nim za usmjera-

vanje rasta aksona,38,39 a naj~e{}e su zahva}ena fokalnomperiventrikularnom leukomalacijom od svih lokacija. Tose osobito odnosi na kriànja na izlazu prednjeg krakakapsule interne na razini interventrikularnog otvora

(glavno kriànje, prema von Monakowu – segment II)18 tena mjesto u razini trigonuma ventrikularnih komora (slika1., ozna~eno strelicom). Vulnerabilnost periventrikularnezone kriànja putova proizlazi iz pretpostavke da nauskom prostoru prolaze razli~iti putovi koji koriste faktorerasta, molekule navo|enja aksona te ekstracelularnimatriks kao supstrat rasta. Hipoksi~no-ishemi~ne ili he-moragi~ne lezije mogu poremetiti koncentracije i raz-mje{taj molekula rasta i sastav ekstracelularnog matriksa,posebno njegove va`ne komponente hondroitin sulfata.Kada hipoksi~no-ishemi~ne lezije o{tete posebno jednuvrstu neurona, kao {to su “subplate” neuroni, govorimo oselektivnoj vulnerabilnosti.

S obzirom na vulnerabilnost “subplate” neurona,moè se o~ekivati njihova ~esta smrt. Za razliku od toga,aksoni koji ~ekaju u “subplate” zoni, manje su vulnera-

bilni.40 Prema radnoj hipotezi,41 hipoksi~na o{te}enja“subplate” neurona mogu uzrokovati kognitivne defici-te. Za razliku od toga, lezija “bijele” tvari rezultira prete`-no razvojem motori~kih ispada.

Selektivna vulnerabilnost mijenja se tijekom razvitkabudu}i da neke neurogenetske zone i{~ezavaju i da semijenja intenzitet neurogenetskih zbivanja, a zna~ajno


8

Slika 2. Prikaz projekcijskih, komisuralnih i asocijativnihputova koji prolaze kroz periventrikularnu “bijelu tvar”.Vidljivo je da Segment II, prema von Monakowu, sadrì osimprojekcijskih putova (zeleno) i dio kalozalne fronte (plavo).@utom bojom ozna~en je dio mo`dane kore koji u slu~ajuplasti~ne reaktivnosti moè primiti preusmjerena vlakna izsvih navedenih putova, a posebno onih iz “subplate” zone(neobojena zona izme|u zelene i ùte).Figure 2 The schematic presentation of projectional,commissural and associative pathways passing throughperiventricular “white matter”. Von Monakow Segment IIcontains projectional pathways (green) and one part of thecallosal front (blue). Yellow color indicates the part of thecerebral cortex that can accept newly arrived fibers as aresult of plastic reactivity, especially those from the «subplate»zone (the zone between the green and the yellow).

analizira se svaki neurogenetski doga|aj posebno (pro-liferacija, migracija, diferencijacija dendrita, rast aksona,maturacija neurotransmitora, sinaptogeneza i apop-toti~ka smrt neurona) s obzirom na specifi~nu selek-tivnu vulnerabilnost u odre|enom razvojnom razdoblju.Tako imamo preciznije parametre koji mogu posluìti uranoj dijagnostici i pra}enju ishoda cerebralnog o{te-}enja. Razvojno razdoblje poja~ane vulnerabilnostinakon hipoksi~no-ishemi~kog periventrikularnog o{te-}enja “bijele” tvari (PVL), odnosi se na razdoblje poja-~anog rasta aksona u vremenu od 22. do 34. tjedna trud-

no}e. Prema na{im rezultaima,23 razdoblje vulnerabil-nosti aksona korpusa kalozuma po~inje oko 6 tjedanakasnije nego razdoblje vulnerabilnosti talamokortikalnihaksona. Posebnu vulnerabilnost korpusa kalozumanalazimo u prematurusa i u brojnim genetskim anomal-ijama.

Korpus kalozum tako|er raste kroz periventrikular-nu zonu kriànja, {to potvr|uje na{u hipotezu da superiventrikularne zone kriànja putova bogate moleku-lama vodi~ima aksona i da su va`ni u patogenezi peri-natalnih hipoksi~no-ishemi~kih o{te}enja. Ve} i to {toaksoni korpusa kalozuma na svom putu iz jedne hemis-fere moraju dva puta zaobi}i periventrikularni prostor(mjesta naj~e{}ih periventrikularnih o{te}enja), dvo-struko vi{e nego u ijednom drugom sustavu, i probiti sekroz medijalnu liniju, upu}uje na posebne vremenske iprostorne uvjete za nastanak kalozalnih o{te}enja.

3. STRUKTURNA PLASTI^NOST I ABNORMALNOSTI“BIJELE” TVARI NAKON PERINATALNIH LEZIJA

Jedno od najva`nijih pitanja u pedijatrijskoj neurologiji ineonatologiji jest pitanje oporavka mozga nakon hipok-

si~no-ishemi~ne lezije. Najnovija istraìvanja1,42-47 potvr-dila su prija{nja klini~ka opaànja da je nakon perina-talne lezije mozga neurolo{ki i kognitivni ishod jako va-rijabilan, a zna~ajan oporavak u nekim slu~ajevimaupu}uje na postojanje funkcionalne plasti~nosti. Pojamneuralna plasti~nost u neurobiologiji se tuma~i jakoop}enito, a ozna~ava promjene u strukturi i funkcijiposljedi~no djelovanju razli~itih epigenetskih ~imbe-

nika.48 Va`no je istaknuti da oporavak i funkcionalnaplasti~nost mozga postoje i na razini najvi{ih kognitivnih

funkcija.44 Logi~no je pretpostaviti da osnovufunkcionalne plasti~nosti mo`dane kore ~ine promjeneu strukturi kortikalnih neuronskih krugova, uklju~uju}ireorganizaciju dugih projekcijskih putova mo`dane

kore, prikazanih na slici 2.40,49,50 Eksperimentalna istra-ìvanja na primatima pokazala su da mo`dana kora imavisok stupanj plasti~nosti te nakon o{te}enja dolazi dostrukturnih promjena u arealnoj, laminarnoj, modular-

noj, dendriti~koj i sinapti~koj organizaciji.51-53 Neurobio-


9

Slika 3. Koronalni (frontalni) histolo{ki presjek kroz zatiljni(okcipitalni) rog lateralnih komora (V) prikazanhistokemijskom reakcijom na acetilkolin-esterazu (AChE).Kvadratom je obuhva}eno stra`nje periventrikularno kriànjekomisuralnih i projekcijskih vlakana koje ubrajamo u zatiljnu(okcipitalnu) vulnerabilnu zonu.U periventrikularnom kriànju sudjeluju i vlakna vidneradijacije na putu do primarne vidne kore, koja se nalazi nadnu fisure kalkarine (strelica). Granica izme|u asocijativne(AChE pozitivne) i primarne (AChE negativne) vidne korejasno je vidljiva na gornjoj usni fisure kalkarine. Figure 3 The frontal histological section through the occipitalhorn of lateral ventricle (V) stained with AChE. The squareincludes the posterior periventricular crossroad ofcommissural and projectional fibers that is also one of theoccipital vulnerable zones.On their way to primary visual cortex (fissure calcarinaindicated with arrow) fibers of the optical radiation are alsoinvolved in this periventricular crossroad. The borderbetween associative and primary visual cortex is clearlyvisible on the dorsal lip of the fissure calcarina.

sazrijeva metaboli~ki sinapti~ki ustroj neurona. Raz-doblje u kojem neki neuroni pokazuju selektivnu vul-nerabilnost, naziva se “razvojni prozor” (engl. develop-mental window). Danas se sve manje rabe termini“kriti~no razdoblje” (engl. critical period) i “razdobljaintenzivnog rasta” (engl. growth spurt). Umjesto toga,

lo{ka istraìvanja razvojne strukturne plasti~nostimo`dane kore ~ovjeka nakon perinatalne lezije, jedansu od najve}ih znanstvenih izazova. S obzirom na broj-ne pote{ko}e u interpretaciji, istraìvanja plasti~nostimo`dane kore ~ovjeka moraju se osloniti na dokazanevremenske i prostorne parametre neurogenetskihprocesa i na poznavanje prije opisanih prolaznih fetal-nih struktura i stanica te privremeno eksprimiranih fak-tora rasta i takozvanih molekula “vodi~a” (engl. guid-

ance molecules) aksona.38,39 Postoji op}i konsenzusme|u istraìva~ima da osnovu ve}e plasti~nosti fetalnogmozga, u usporedbi s mozgom odrasla ~ovjeka, ~inirazvojni potencijal fetalnih struktura i neuroepitelijalnihmati~nih stanica (engl. steam cells), migriraju}ih stanicazajedno s ekspresijom faktora rasta i molekula “vodi~a”aksona. Svi ti ~imbenici, zajedno s poja~anom vulnera-bilnosti, odre|uju razvitak abnormalnosti “bijele” tvari,posebice nakon o{te}enja mjesta periventrikularnihkriànja putova.

Ve} se dugo zna54 da hipoksi~no-ishemi~ke lezijeperiventrikularne “bijele” tvari u prematurusa dovode doneuropatolo{kih promjena opisanih kao periventriku-

larna leukomalacija.55 Me|utim, prije razdoblja MRI-janije bilo mogu}e tijekom razvoja in vivo prou~avatistrukturne “plasti~ne” promjene snopova “bijele” tvari.

Istraìvanja MRI-jom46,56-63 opisala su sljede}e strukturnepromjene “bijele” tvari nakon periventrikularne leuko-malacije: a) ventrikulomegalija; b) redukcija “bijele” tvarii c) pove}anje u gusto}i MR-signala razli~itih kompone-nata “bijele” tvari te kapsule interne i centruma semio-vale.

Trenuta~na istraìvanja64 usmjerena su prema sta-ni~noj osnovi ishemije i infekcije, koja dovodi do akti-vacije mikroglije i stvaranja slobodnih reaktivnih spoje-va kisika te reaktivnih spojeva du{ika na koja su poseb-no osjetljivi, u ovom radu vi{e puta spominjani, pre-

oligodendrociti.5,64 Na{e je mi{ljenje da je identifikacijabudu}ih stani~nih ciljeva hipoksi~no-ishemi~ke lezijepotreban, ali ne i dovoljna korak za pravilnu interpreta-ciju strukturne plasti~nosti i patogeneze neurorazvojnogishoda kod fokalnog i dufuznog o{te}enja “bijele” tvariu prematurusa. Zbog toga smo predloìli novo obja{-njenje patogeneze strukturnih promjena pojedinih seg-

menata i snopova aksona “bijele” tvari.19,20 Pokazali smoda lezija periventrikularnog kriànja projekcijskih i aso-cijativno-komisuralnih putova u segmentima I. i II.,prema von Monakowu, dovodi do najteìh i sloènihstrukturnih promjena “bijele” tvari te lo{ega kognitivnog

ishoda.23 Budu}i da podru~ja kriànja zahva}aju i rastu-}a kalozalna vlakna, vjerujemo da smo prona{li obja{-njenje za trajnu redukciju korpus kalozuma koja prati

periventrikularne lezije.21-23,59 [tovi{e, redukcija korpus

kalozuma parametar je koji pokazuje pozitivnu statis-

ti~ku korelaciju sa slabim kognitivnim ishodom.65 Razvi-li smo i hipotezu da klju~nu ulogu u patologiji podru~jakriànja putova ima hipoksi~no-ishemi~ka lezija ekstra-

celularnog matriksa.19,20 Zapravo, podru~ja kriànja pu-tova i “subplate” zona bogata su molekulama va`nim zausmjeravanje rasta aksona i molekulama ekstracelular-

nog matriksa25 i prijeko su potrebna za uspostavljanjenormalnih kortikalnih veza.

LITERATURA

1. Volpe JJ. Neurology of the Newborn, 4th ed. Philadel-phia: W.B. Saunders Co.; 2001.

2. Meja{ki-Bo{njak V, Gojmerac T, \uranovi} V, Krakar G.Hipoksi~no-ishemijsko o{te}enje mozga u nedono{~adi.Gynaecol Perinatol 2004; 13(suppl. 2): 41-45.

3. Modru{an-Mozeti} Z. Sustav kontinuiranog zbrinjavanjaneurorizi~ne djece. Gynaecol Perinatol 2004; 13(suppl.2):52-54.

4. Volpe JJ. Cerebral white matter injury of the prematureinfant – more common than you think. Pediatrics2003;112:176-180.

5. Back SA, Luo NL, Borenstein NS, Levine JM, Volpe JJ,Kinney HC. Late oligodendrocyte progenitors coincidewith the developmental window of vulnerability forhuman perinatal white matter injury. J Neurosci2001;21:1302-1312.

6. McQuillen PS, Sheldon RA, Shatz CJ, Ferriero DM. Selec-tive vulnerability of subplate neurons after early neonatalhypoxia-ischemia. J Neurosci 2003;23:3308-3315.

7. Kostovi} I, Juda{ M, Rado{ M, Hraba~ P. Laminar organi-zation of the human fetal cerebrum revealed by histo-chemical markers and magnetic resonance imaging.Cereb Cortex 2002;12:536-544.

8. Maas LC, Mukherjee P, Carballido-Gamio J, et al. Earlylaminar organization of the human cerebrum demon-strated with diffusion tensor imaging in extremely pre-mature infants. Neuroimage 2004; 22(3):1134-40.

9. Hüppi PS, Murphy B, Maier SE, et al. Microstructuralbrain development after perinatal cerebral white matterinjury assessed by diffusion tensor magnetic resonanceimaging. Pediatrics 2001;107:455-460.

10. Hüppi PS, Maier SE, Peled S, et al. Microstructural devel-opment of human newborn cerebral white matterassessed in vivo by diffusion tensor magnetic resonanceimaging. Pediatr Res 1998;44:584-590.

11. Brisse H, Fallet C, Sebag G, Nessmann C, Blot P, HassanM. Supratentorial parenchyma in the developing fetalbrain: in vitro MR study with histologic comparison. Am JNeuroradiol 1997;18:1491-1497.

12. Childs AM, Ramenghi LA, Evans DJ, et al. MR features ofdeveloping periventricular white matter in preterminfants: evidence of glial cell migration. Am J Neuroradi-ol 1998;19:971-976.

13. Sbarbati A, Marzola P, Simonati A, Nicolato E, Osculati F.High-field magnetic resonance imaging of the develop-


10

ing human brain from the 10th to the 16th week of gesta-

tional age. Acta Anat 1998;163:39-46.

14. Lan LM, Yamashita Y, Tang Y, et al. Normal fetal brain

development: MR imaging with a half-Fourier rapid

acquisition with relaxation enhancement sequence. Radi-

ology 2000;215:205-210.

15. Girard NJ, Raybaud CA. In vivo MRI of fetal brain cellular

migration. J Comput Assist Tomogr 1992;16:265-267.

16. Girard NJ, Raybaud CA, Poncet M. In vivo MR study of

brain maturation in normal fetuses. Am J Neuroradiol

1995;16:407-413.

17. Chong BW, Babcook CJ, Salamat MS, Nemzek W, Kroek-

er D, Elis WG. A magnetic resonance template for normal

neuronal migration in the fetus. Neurosurgery

1996;39:110-116.

18. von Monakow C. Gehirnpathologie. Wien: Alfred Hölder;

1905.

19. Kostovi} I, Juda{ M, Ra{in MR, Jovanov-Milo{evi} N,

Hraba~ P. Periventricular predilection sites of hypoxic-

ischaemic injury in preterm infants contain crossroads of

growing pathways embedded in extracellular matrix rich

in molecular guidance cues. Abstracts of the Sixth IBRO

World Congress of Neuroscience, held in Prague, Czech

Republic, July 10-15, 2003; 2003:1009.

20. Juda{ M, Rado{ M, Jovanov-Milo{evi} N, Hraba~ P, Kos-

tovi} I. Structural, immunocytochemical and MRI proper-

ties of the periventricular crossroads of cortical pathways

in preterm infants. Am J Neuroradiol 2004 (submitted).

21. Kostovi} M, Meja{ki-Bo{njak V, Rado{ M. Cognitive out-

come and MRI findings in cerebral palsy children in ado-

lescence. (Abstract) Brain & Development 2001;23:186.

22. Kostovi} M, Rado{ M, Meja{ki-Bo{njak V. Cognitive pro-

files and structural changes of corpus callosum after peri-

natal brain lesions. Abstracts of the Sixth IBRO World

Congress of Neuroscience, held in Prague, Czech Repub-

lic, July 10-15, 2003; 2003:4259.

23. Kostovi} M, Gojmerac T, Rado{ M, Brozovi} B, Juda{ M,

Meja{ki-Bo{njak V, Kostovi} I. Cognitive impairment and

structural brain abnormalities in adolescents with cere-

bral palsy are caused by perinatal damage of the central

conduction pathways. Dev Med Child Neuro 2004 (sub-

mitted).

24. Molliver ME, Kostovic I, van der Loos H. The develop-

ment of synapses in cerebral cortex of the human fetus.

Brain Res. 1973; 50:403-407.

25. Kostovi} I, Juda{ M. Correlation between the sequential

ingrowth of afferents and transient patterns of cortical

lamination in preterm infants. Anat Rec 2002;267:1-6.

26. Black LS, deRegnier RA, Long J, Georgieff MK, Nelson

CA. Electrographic imaging of recognition memory in 34-

38 week gestation intrauterine growth restricted new-

borns. Exp Neurol. 2004;190 Suppl 1:S72-83.

27. Leppanen PH, Guttorm TK, Pihko E, Takkinen S, Eklund

KM, Lyytinen H. Maturational effects on newborn ERPs

measured in the mismatch negativity paradigm. Exp Neu-

rol 2004;190 Suppl 1:S91-101.

28. Payne JA, Rivera C, Voipio J, Kaila K. 2003 Cation-chlo-ride co-transporters in neuronal communication, devel-opment and trauma. Trends Neurosci. Apr;26:199-206

29. Bourgeois JP Synaptogenesis in the neocortexof the new-born: the ultimate frontier for individuation? U: Lager-crantz H, Hanson M, Evrard P, Rodeck C, ur. The new-born brain: neuroscience and clinical applications. Cam-bridge: University Press, 2002:91-113.

30. Huttenlocher RP, Dabholkar AS. Regional differences insynaptogenesis in the human cerebral cortex. J CompNeurol 1997; 387: 167-178.

31. Allendoerfer KL, Shatz CJ. The subplate, a transient neo-cortical structure: its role in the development of connec-tions between thalamus and cortex. Annu Rev Neurosci1994;17:185-218.

32. Hanganu IL, Luhmann HJ. Functional characterization ofnicotinic acetylcholine receptors mediating excitation ofsubplate neurons in developing rat neocortex. Abstractsof the Sixth IBRO World Congress of Neuroscience, heldin Prague, Czech Republic, July 10-15, 2003; 2003:1036.

33. Ben-Ari Y, Khalilov I, Represa A, Gozlan H. Interneuronsset the tune of developing networks. Trends Neurosci2004; 27:422-427.

34. Kostovic I, Rakic P. Developmental history of the tran-sient subplate zone in the visual and somatosensory cor-tex of the macaque monkey and human brain. J CompNeurol 1990;15:297:441-70.

35. McQuillen PS, Ferriero DM. Selective vulnerability in thedeveloping central nervous system. Pediatr Neurol. 2004;30:227-235.

36. Takashima S, Tanaka K. Development of cerebrovasculararchitecture and its relationship to periventricular leuko-malacia. Arch Neurol 1978;35:11-16.

37. Back SA. Recent advances in human perinatal white mat-ter injury. Progr Brain Res 2001;132:131-147.

38. Juda{ M, Jovanov-Milo{evi} N, Ra{in MR, Heffer-Lauc M,Kostovi} I. Complex patterns and simple architects: Mol-ecular guidance cues for developing axonal pathways inthe telencephalon. U: Kostovi} I, ed. Guidance Cues inthe Developing Brain (Progress in Molecular and Subcel-lular Biology, Vol. 32). Berlin-Heidelberg: Springer-Ver-lag; 2003:1-32.

39. Tessier-Lavigne M, Goodman CS. The molecular biologyof axon guidance. Science 1996;274:1123-1133.

40. Kostovi} I, Lukinovi} N, Juda{ M, et al. Structural basis ofthe developmental plasticity in the human cerebral cor-tex: the role of the transient subplate zone. Metab BrainDis 1989;4:17-24.

41. Volpe JJ. Subplate neurons--missing link in brain injury ofthe premature infant? Pediatrics 1996; 97:112-113.

42. Volpe JJ. Neurobiology of periventricular leukomalacia inthe premature infant. Pediatr Res 2001;50:553-562.

43. De Vries LS, Rademaker KJ, Groenendaal F, et al. Coorre-lation between neonathal cranial ultrasound, MRI ininfancy and neurodevelopmental outcome in infants withlarge intraventricular haemorrhage with or without uni-lateral parenchymal involvment. Neuropediatrics1998;29:180-188.


11

44. Stiles J. Neural plasticity and cognitive development. DevNeuropsychol 2000; 18:237-272.

45. Mercuri E, Guzzetta A, Haataja L, et al. Neonatal neuro-logical examination in infants with hypoxic-ischaemicencephalopathy: correlation of MRI findings. Neuropedi-atrics 1999; 30:83-89.

46. Rutherford MA, Pennock JM, Counsell SJ, et al. Abnormalmagnetic resonance signal in the internal capsule pre-dicts poor neurodevelopmental outcome in infants withhypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics 1998;102:323-328.

47. Krägeloh-Mann I, Toft P, Lunding J, Andresen J, Pryds O,Lou HC. Brain lesions in preterms: origin, consequencesand compensation. Acta Paediatr 1999; 88:897-908.

48. Schwartz ML, Goldman-Rakic PS. Development and plas-ticity of the primate cerebral cortex. Clin Perinatol 1990;17: 83-101.

49. Goldman-Rakic PS. Neuronal plasticity in primate telen-cephalon: anomalous projections induced by prenatalremoval of frontal cortex. Science. 1978; 202:768-770.

50. Kostovi} I. Structural and histochemical reorganization ofthe human prefrontal cortex during perinatal and postna-tal life. Progr Brain Res 1990;85:131-147.

51. Rakic P. Specification of cortical cerebral areas. Science1988; 241:170-176.

52. O’Leary DDM, Nakagawa Y. Pathering centers, regulato-ry genes and extrinsic mechanisms controlling arealiza-tion of the neocortex. Curr Opin Neurobiol 2002; 12:14-25.

53. Marrone DF, Petit TL. The role of synaptic morphology inneural plasticity: structural interaction underlying synap-tic power. Brain Res Rev 2002; 38: 291-308.

54. Banker BQ, Larroche JC. Periventricular leukomalacia ofinfancy. A form of neonatal anoxic encephalopathy. ArchNeurol 1962;7:386-410.

55. Leviton A, Gilles F. Ventriculomegaly, delayed myelina-tion, white matter hypoplasia, and «periventricular»leukomalacia: how are they related? Pediatr Neurol 1996;15:127-136.

56. Hoon AH Jr, Lawrie WT Jr, Melhem ER, et al. Diffusiontensor imaging of periventricular leukomalacia shows

affected sensory cortex white matter pathways. Neurolo-gy 2002; 59:752-756.

57. Coskun A, Lequin M, Segal M, Vigneron DB, Ferriero DM,Barkovich AJ. Quantitative analysis of MR images inasphyxiated neonates: correlation with neurodevelop-mental outcome. Am J Neuroradiol 2001; 22:400-405.

58. Melhem ER, Hoon AH Jr, Ferrucci JT Jr, et al. Periventric-ular leukomalacia: relationship between lateral ventricu-lar volume on brain MR images and severity of cognitiveand motor impairment. Radiology 2000; 214:199-204.

59. Moses P, Courchesne E, Stiles J, Trauner D, Egaas B,Edwards E. Regional size reduction in the human corpuscallosum following pre- and perinatal brain injury. CerebCortex 2000; 10:1200-1210.

60. Miller SP, Vigneron DB, Henry RG, et al. Serial quantita-tive diffusion tensor MRI of the premature brain: devel-opment in newborns with and without injury. J MagnReson Imaging 2002; 16:621-632.

61. Felderhoff-Mueser U, Rutherford MA, Squier WV, et al.Relationship between MR imaging and histopathologicfindings of the brain in extremely sick preterm infants.Am J Neuroradiol 1999; 20:1349-1357.

62. Childs AM, Cornette L, Ramenghi LA, et al. Magnetic res-onance and cranial ultrasound characteristics of periven-tricular white matter abnormalities in newborn infants.Clin Radiol 2001; 56:647-655.

63. Inder TE, Wells SJ, Mogridge NB, Spencer C, Volpe JJ.Defining the nature of the cerebral abnormalities in thepremature infant: a qualitative magnetic resonance imag-ing study. J Pediatr 2003; 143:171-179.

64. Haynes RL, Folkerth RD, Keefe RJ, et al. Nitrosative andoxidative injury to premyelinating oligodendrocytes inperiventricular leukomalacia. J Neuropathol Exp Neurol2003;62:441-450.

65. Kostovi} M. Kognitivni ishod i strukturna obilje`ja mozgadjece adolescentske dobi s perinatalnim o{te}enjemmozga. Magistarski rad. Filozofski fakultet, Sveu~ili{te uZagrebu. (Cognitive outcome and structural brainchanges in adolescents with perinatal brain lesions). Mas-ter thesis. Faculty of Philosophy, University of Zagreb,Croatia; 2003.


12

Na Klinici za pedijatriju Klini~koga bolni~kog centrau Rijeci odlu~ili smo se za Registar neurorizi~ne djece pouzoru na Registar u Republici Sloveniji.

Zapo~eli smo radom 1. listopada 1981. godine. Regi-striramo i sustavno pratimo neurorizi~nu djecu na pros-toru dana{nje tri ùpanije (Primorsko-goranska, Istarskai Li~ko-senjska). Osnovni ciljevi Registra dani su u tabli-ci 1.

U navedenim ùpanijama, 98% djece ra|a se urodili{tima (Rijeka, Pula, Gospi}, Mali Lo{inj). U Rijeci iPuli neonatolozi prisustvuju svakom poro|aju tijekom24 sata i zajedno s opstetri~arima procjenjuju vitalnostdjeteta nakon ro|enja. U manjim rodili{tima procjenuobavljaju opstetri~ar i medicinska sestra, a na poziv ipedijatar. Obi~aj je da se svaka rizi~na trudno}a prati urodili{tima u Rijeci i Puli kao i transport in utero, ~ime jebroj rizi~nih poro|aja u manjim rodili{tima smanjen naminimum. U ve}im rodili{tima organiziran je prihvatugroènog novoro|en~eta kako bi mu potrebna medi-cinska pomo} (medikamentozna i instrumentalna) bilapruèna na mjestu ro|enja.

METODE RADA

Trudno}a, poro|aj i rana novoro|ena~ka dob tri suosnovna razdoblja unutar kojih se profilira pojam neu-rorizi~nosti (tablica 2.).

Prijava neurorizi~ne djece (obrazac 1) temelji se napodacima o majci i djetetu, tijeku trudno}e, poro|aja inovoro|ena~ke dobi te na prisutnosti jednog ili vi{e~imbenika rizika ozna~enih na obrascu. Ispunjeneobrasce neonatolozi {alju u Regionalni registar gdje seneurorizi~na djeca evidentiraju, a preslika obrasca {aljese lije~niku u primarnoj zdravstvenoj za{titi prema naz-na~enoj adresi stalnog boravka majke. Tako odabranilije~nik dobiva informaciju da na svom terenu ima neu-rorizi~no dijete koje }e, osobito tijekom prve godineìvota, morati intenzivno pratiti kako bi pravodobnouo~io eventualno odstupanje u razvoju (motorika, sen-zorika, umni razvoj). Kada neurorizi~no dijete napunigodinu dana, iz Registra se nadle`nom lije~niku {aljeupitnik kako bi se dobio odgovor o zdravstvenom stanjudjeteta (obrazac 2.). Na taj na~in u Registru postojepodaci za cijelu regiju (tablica 3.).

Rizi~na djeca nisu a priori o{te}ena djeca; samomanji postotak ima manje ili ve}e razvojne smetnje.

Istodobno sa stvaranjem Registra na Klinici za pedi-jatriju Klini~koga bolni~kog centra Rijeka, zapo~ela je sradom i Ambulanta za djecu s neurorazvojnim smetnja-ma, koju vodi neuropedijatar s posebnom edukacijom spodru~ja razvojne neurologije. Ponavljanim pregledimau prve godine ìvota djeteta, svakih 1–2 mjeseca, poslije3–4 mjeseca, procjenjuje se motori~ki, senzori~ki i men-

Z. Modru{an Mozeti~ DJECA SA SMETNJAMA U RAZVOJU U SUSTAVU ZDRAVSTVENE ZA[TITE Medicina 2005;42(41): 13-24

14

Tablica 1. Osnovni ciljevi Registra Table 1 Primary objectives of the Registry of Babies at Risk

– rana detekcija i rani tretman djece sa smetnjama urazvoju

– unapre|enje preventivnih mjera s ciljem sprje~ava-nja hendikepa

– pomo} djeci s invaliditetom i njihovim obiteljima

– evaluacija rada Registra

Tablica 2. Osnovna razdoblja unutar kojih se profilira pojamneurorizi~nosti Table 2 Basic periods in which the concept of neurorisk isdetermined

Tablica 3. Sustav prikupljanja podatakaTable 3 Data collecting system

trudno}a

poro|aj

rana novoro|ena~ka dob

bez rizika

s ~imbenicima rizika

zdravo dijetejo{ rizi~no dijete

djeca sa smetnjama u razvoju

rodili{te REGISTARprimarna

zdravstvenaza{tita

Tablica 4. Smetnje u razvoju Table 4 Developmental disorders

– cerebralna paraliza

– umna zaostalost

– smetnje sluha

– smetnje govora

– smetnje vida

– smetnje u pona{anju, socijalizaciji, edukaciji

talni razvoj neurorizi~ne djece. “Smetnji u razvoju” nave-dene su u tablici 4.

Te se smetnje rijetko javljaju pojedina~no, ~e{}eudruèno, a povremeno s pridruènom padavicom. Uz-roci su razvojnih smetnji posljedica genetskih, prenatal-nih i perinatalnih poreme}aja, rje|e posljedica infekcije,traume ili cerebrovaskularnog inzulta u kasnijoj ìvotnojdobi. Katkad etiologiju nije mogu}e dokazati. Umna za-ostalost je naj~e{}a, slijedi cerebralna paraliza, a potomostale razvojne smetnje. Svako dijete s pote{ko}ama urazvoju zdravstveni je i socijalni problem. U svih jenu`dan multidisciplinarni pristup u dijagnostici, terapij-skom pristupu, preko procesa odgoja i obrazovanja tepomaganjem djetetu i njegovoj obitelji (tablica 5.).

Lije~nik primarne zdravstvene za{tite {alje na super-viziju neurorizi~no dijete u Ambulantu za djecu s neuro-razvojnim smetnjama Klinike za pedijatriju KBC-a Rije-ka. Kada stanje djeteta zahtijeva {iru obradu, dijete jehospitalizirano na Odjelu za neurologiju, Odsjek za dje-cu s neurorazvojnim smetnjama. Dijagnostika se pro-{iruje na laboratorijske pretrage krvi i mokra}e, neu-rofiziolo{ke pretrage, neurosonografiju, neuroradiologi-ju, psihologijsko ispitivanje, okulisti~ki pregled, pregledaudiologa, ispitivanje logopeda, defektologa i psihijatraprema potrebi.

Na temelju anamnesti~kih podataka, rezultata dijag-nosti~kih pretraga i opservacije, timski se donosi odlukao obliku terapijskog pristupa (fizioterapijski, okulisti~ki,logopedski, psiholo{ko-defektolo{ki i medikamentozni)koji se provodi hospitalno i kod ku}e (tablica 6.).

Osnovni su ciljevi zdravstvene skrbi rano otkrivanje irani terapijski postupak. Cerebralnu paralizu, smetnjevida i sluha potrebno je dijagnosticirati u prvih {estmjeseci ìvota djeteta ili najkasnije do kraja prve godineìvota. Umnu zaostalost, smetnje u pona{anju, socijali-zaciji, edukaciji, smetnje u razvoju govora, otkrivaju se udrugoj ili tre}oj godini ìvota, a smetnje blaèg stupnjapolaskom u {kolu.

Smetnje u razvoju mogu imati, iako znatno rje|e, idjeca koja nisu neurorizi~na. Dijagnosti~ko-terapijskipostupci su identi~ni (tablica 7.).

Odgoj i obrazovanje djece sa smetnjama u razvojuspecifi~ni su pa smatramo da moraju zadovoljiti nekeposebne principe:

– integracija sa zdravom populacijom vr{njaka– odgoj i obrazovanje prema mogu}nostima djeteta– medicinski postupak prema potrebama djeteta.

Djeci pred{kolske dobi potrebno je osigurati medi-cinski postupak u ustanovi koju poha|aju (fizikalna te-rapija, logopetski postupak, radna terapija, rad s tiflope-dagogom), a {kolskim obveznicima u ustanovi koju


15

Tablica 5. Sustav zbrinjavanja djece sa smetnjama u razvojuTable 5 Care system for children with developmentaldisturbances

– zdravstvena skrb

– odgoj i obrazovanje

– socijalna skrb

– udruge roditelja

Tablica 6. Zdravstvena skrb o djeci sa smetnjama u razvojuTable 6 Medical care for children with developmentaldisturbances

a) Rano otkrivanje

• Regionalni registar rizi~ne i o{te}ene djece

• Ambulanta za djecu s neurorazvojnim smetnja-ma

• Odjel za neurologiju, Odsjek za djecu s neuro-razvojnim smetnjama (kompletiranje obrade)

– laboratorijske pretrage krvi i mokra}e

– neurofiziolo{ka obrada (EEG, VEP, BEAR, SsEP, EMG)

– sonografski pregled

– kompjutorizirana tomografija mozga / magnetska rezonancija mozga

– psihologijska obrada

– okulisti~ki pregled

– audiolo{ko i logopedsko ispitivanje

– fizijatrijski pregled

– defektolo{ka obrada

– psihijatrijski pregled

b) Rani terapijski postupak

• fizioterapeutski

• okulisti~ki

• logopedski

• psiholo{ko-defektolo{ki

• medikamentozni

poha|aju ili u specijaliziranoj ustanovi (“boravak”)nakon zavr{ene nastave.

Rad Centra za socijalnu skrb, udruga roditelja te usta-nova za trajni smje{taj djece s razvojnim smetnjamapodlijeè zakonskoj regulativi.

Smatramo da smo ovakvim pristupom neurorizi~nojdjeci (10% ukupnog broja ìvoro|enih) uspjeli ostvaritiosnovne ciljeve: rana detekcija i rani tretman i timehendikep djece sa smetnjama u razvoju svesti na naj-manju mogu}u mjeru.

UZORAK I REZULTATI

U gradu Rijeci s prigradom od 1. sije~nja 1982. do 31.prosinca 2001. godine ro|eno je 40.023 djece, a u Regis-tar je prijavljeno 3405 (8,5%) neurorizi~ne djece. Cere-bralnu paralizu (CP) razvilo je 138 djece. Iz ispitivanja suisklju~ena djeca s kongenitalnim anomalijama sredi{nje-ga ìv~anog sustava i djeca koja su CP razvila nakontraume, infekcije ili cerebrovaskularnog inzulta u kasni-joj ìvotnoj dobi. U op}oj populaciji prevalencija CPiznosi 0,34%, a me|u neurorizi~nom djecom 4,05%, {toevidentno upu}uje na to da su neurolo{ke sekvele uneurorizi~ne djece znatno ~e{}e (tablica 8.).

Od ukupno 138 djece s cerebralnom paralizom, 117 (84,6%) bilo je ro|eno od 26. do 36. tjedna gestaci-je, a 21 (15,2%) od 37. do 41. tjedna gestacije (slika 1.).

Ispitivanjem uzro~ne povezanosti gestacijske dobidjeteta i cerebralne paralize dobili smo sljede}e podatke(tablica 9.).

Od ukupno 9757 ìvoro|ene djece (1992.–1997.),cerebralnu paralizu razvilo je 39 (0,39%) djece. Cere-bralna paraliza to je ~e{}a {to je gestacijska dob djetetakra}a.

Analiziraju}i ~imbenike rizika (tablica 10.) u neurori-zi~ne djece s urednim motori~kim razvojem i u djecekoja su razvila CP, uo~avamo da su prematuritet, asfiksi-ja, neurolo{ka simptomatologija i te{ka bolest u novo-ro|ena~koj dobi riziko-faktori s najnepovoljnijimishodom (tablica 11.).

Ro|enju neurorizi~nog djeteta naj~e{}e prethodirizi~na trudno}a. Od 1. sije~nja 1998. do 31. prosinca2001. u rodili{tu u Rijeci ro|eno je 49 djece ekstremne ilivrlo niske poro|ajne teìne (ELBW/VLBW) iz 47 trud-no}a. Ispitivanje je pokazalo visok stupanj ugroènosti utrudno}i (tablica 12.).

âk 15 (31,9%) trudnica je krvarilo u prvom ili dru-gom trimestru, isto toliko je imalo gestozu. Intrauterinizastoj u rastu (IUGR) dijagnosticiran je u 14 (29,8 %)trudno}a, a placenta previja i abrupcija placente u dvijetrudnice.

Djeci iz tih trudno}a, osim {to su ro|ena prije vre-mena s niskom poro|ajnom teìnom, katkad i manjom


16

Tablica 7. Dijagnosti~ko-terapijski postupak u djece sasmetnjama u razvojuTable 7 Diagnostic-therapeutical process for children withdevelopmental disturbances

Primarna zdravstvena

za{tita

Ambulanta za djecu s neurorazvojnim

smetnjama

Ambulantna / hospitalnaobrada

Timski pristup u dijagnosticii terapijskom postupku

Tablica 8. Prevalencija cerebralne paralize (CP) u op}ojpopulaciji ìvoro|enih i u populaciji neurorizi~ne djecero|ene u Rijeci od 1. sije~nja 1982. do 31. prosinca 2001. Table 8 Prevalence of cerebral palsy (CP) in the generalpopulation of livebirths and in population of “babies atrisk” born in Rijeka between 1 January 1982 to 31December 2001.

CP (N = 138)

N %

ìvoro|eni 40.023 0,34

prijavljeni neurorizi~ni (8.5%) 3.405 4,05

Tablica 9. U~estalost cerebralne paralize (CP) u odnosu nagestacijsku dob ìvoro|enih u Rijeci od 1. sije~nja 1992. do31. prosinca 1997.Table 9 Prevalence of cerebral palsy (CP) in relation to thegestation age of liveborns in Rijeka between 1 January 1992and 31 December 1997.

Gestacijska dob @ivoro|eni CP %

25–27 8 4 50,0

28–30 32 12 37,50

31–33 80 12 15,00

34–37 295 5 1,69

> 37 9342 6 0,06

Ukupno 9757 39 0,39

u odnosu prema trajanju trudno}e zbog intrauterinogzastoja u rastu (IUGR), bila je nu`na poja~ana skrb unovoro|ena~koj dobi. U Jedinicu za intenzivno lije~enje(JIL) Klinike za pedijatriju premje{teno je 12 (24,5%)djece zbog potrebe za asistiranom ventilacijom i drugimterapijskim postupcima. Ultrazvuk mozga (UZ) u~injenje u 44 (89,8%) djece. Patolo{ki nalaz imalo je 19 (38,7%)djece. U Ambulanti za djecu s neurorazvojnim smetnja-ma pra}en je njihov razvoj najkra}e tri godine s korekci-jom za gestacijsku dob. Cerebralnu paralizu razvilo je 13(26,5%) djece, smetnje vida 28 (57,2%), od kojih je 3 sli-jepo, jedno vidi samo na jedno oko, a jedno je visokoslabovidno. Ostala sa smetnjama vida imaju blaguslabovidnost ili strabizam. Epilepsiju ima 3 (6,1%) djece.Gluho}a nije evidentirana niti u jednog djeteta (tablica13.).

Registriranje neurorizi~ne djece i pra}enje njihovarazvoja preko Ambulante za djecu s neurorazvojnimsmetnjama, smatramo jednim od na~ina kako rano otkri-ti i pomo}i djeci s pote{ko}ama u razvoju. Uz postoje}iRegionalni registar u Rijeci, trebalo bi osnovati regio-nalne registre u Zagrebu, Splitu i Osijeku te Centralnirepubli~ki registar. Zada}a Republi~kog registra bila biobjedinjavanje podataka i programiranje smjernicadaljnjeg razvoja na nacionalnoj razini (tablica 14.).

RASPRAVA

Registrirati djecu s ~imbenicima rizika u perinatalnojdobi zna~i izdvojiti iz op}e populacije ìvoro|enih one(oko 10%) za koje pretpostavljamo da bi mogli poslije uìvotu imati neku od neurolo{kih sekvela (cerebralnaparaliza, mentalna retardacija, senzori~ke i kognitivnesmetnje) ili vi{e njih.

Na{a istraìvanja temelje se na procjeni razvoja cere-

bralne paralize u neurorizi~ne djece.8-15 Cerebralna pa-raliza definira se kao kroni~no, neprogresivno stanje(~esto ipak podlo`no promjenama tijekom ìvota) sporeme}ajem drànja i kretanja kao posljedicom o{te-

}enja mozga u razvoju.16 Djeca s CP-om17 imaju naj~e{}ei pridruène smetnje u razvoju (mentalna retardacija,smetnje vida, sluha, govora, smetnje u komunikaciji,edukaciji, socijalizaciji, epilepsija), pa obrada djece s CP-om ujedno daje sliku stanja i za ostale poreme}aje urazvoju. Nije rijetkost da u neurorizi~ne djece izostanemotori~ki poreme}aj, a bude prisutan neki drugi razvoj-ni poreme}aj.

Ispitivanja koja su provedena u nizu zemalja za-padne Europe i u Australiji, pokazuju prevalenciju CP-a

od 2 do 3 na 1000 ìvoro|ene djece18,19 sa zna~ajnomvarijacijom, ovisno o poro|ajnoj teìni djece odnosno

gestacijskoj dobi.20-23 Prevalencija CP-a to je ve}a {to je


17

Slika 1. Gestacijska dob djece s cerebralnom paralizomro|ene u Rijeci od 1. sije~nja 1982. do 31. prosinca 2001.(N=138)Figure 1 Gestation age of children with cerebral palsy bornin Rijeka between 1 January 1982 and 31 December 2001

Tablica 10. îmbenici rizika u grupi neurorizi~ne djece kojasu u dobi od godinu dana bila zdrava i u grupi neurorizi~nedjece koja su razvila cerebralnu paralizu (CP)Table 10 Risk factors in the cohort of “babies at risk” whowere healthy in the first year of age and in the cohort of“babies at risk” which developed cerebral palsy

îmbenici rizika Zdravi ( N= 1557) CP (N= 138)

N % N %

porodi~na anamneza 0 0 0 0

ugroènost u trudno}i 0 0 12 8,69

prematuritet 575 36,92 117 84,78

usporen intrauterini rast 350 22,47 20 14, 49

asfiksija 501 32,17 87 63,04

hipoglikemija, acidoza, hipotermija 440 28,25 40 28, 98

smetnje pri gutanju, sisanju 80 5,13 11 7,97

konvulzije 42 2,60 15 10,86

cijanoti~ne atake, apnoi~ne atake 130 8,34 25 18,11

abnormalni neurolo{ki znaci 425 29,03 47 34,05

hemoliti~ka bolest / hiperbilirubinemija 306 19,65 38 27,53

te{ka bolest ili infekcija 116 7,45 27 19,56

vi{eplodna trudno}a 288 18,49 14 10, 14

drugi ~imbenici rizika 39 2,50 37 26, 81

poro|ajna teìna manja i gestacijska dob djeteta kra}a. Una{oj ispitivanoj populaciji CP je razvilo 3, 4 djece na1000 ìvoro|enih. Analiziraju}i prevalenciju CP-a upojedinim gestacijskim skupinama, moèmo zaklju~itida je u djece kratke gestacijske dobi CP ~e{}i nego udjece ro|ene na terminu. Djeca niske poro|ajne teìne,kratke gestacijske dobi sve vi{e preìvljavaju zahvalju-ju}i boljoj intenzivnoj skrbi i terapiji u ranoj neonatalnojdobi. Stopa mortaliteta pada, ali raste morbiditet. Tomepridonose i djeca iz vi{eplodnih trudno}a kojih ima vi{e,a ~esto se ra|aju prematurna s intrauterinim zastojem urastu ili s niskom poro|ajnom teìnom. Visok rizik zapreìvjelog dvojaka je i smrt drugog fetusa intrauterino,a prema nekim autorima i ve}i rizik za neurolo{ke

sekvele.24-29 To mijenja “panoramu” CP-a uza stalni padudjela djece poro|ajne teìne iznad 2000 g i porastudjela djece ro|ene s teìnom manjom od 1500 grama.

Intrauterini zastoj u rastu posljedica je poreme}ajafunkcije placente ili bolesti majke. Ti ~imbenici utje~u narazvoj mozga djeteta i pove}avaju njegovu vulnerabil-nost, reakciju na hipoksemiju ili asfiksiju u perinatalnom

razdoblju.30-32 Niski Apgar score u 5. minuti (< 5), pHkrvi pupkovine manji od 7,0 i potreba za reanimacijom iu dono{enog djeteta, stanja su koja za posljedicu moguimati intrakranijalno krvarenje i sliku hipoksi~no-ishe-mi~ne encefalopatije sa svom prate}om klini~kom simp-tomatologijom (konvulzije, apnoi~ne atake, abnormalnineurolo{ki znakovi). Takva stanja uzrokom su smrti

djeteta, a u preìvjelih trajnih neurolo{kih sekvela.32-34

Relativni rizik za CP predstavlja i podatak o sepsi ili o

bilo kojoj te{koj bolesti u neonatalno dobi.35-41 Mnogiautori isti~u da je nedone{enost jedan od klju~nih~imbenika rizika te da intrakranijalna hemoragija sa svo-jim posljedicama ima zna~ajnu ulogu u daljnjem razvoju

djeteta.42-45 Nepostojanje intrakranijalnog krvarenja nejam~i uredan razvoj, ali patolo{ki nalaz ultrazvukamozga u ranoj novoro|ena~koj dobi, pri procjeni razvo-ja neurorizi~nog djeteta, mora svaki pedijatar uzeti kao

zna~ajan pretkaziva~ za daljnji razvoj.46-50

Od promatrane grupe od 138 djece s CP-om, velikidio, katkad i vi{e od dvije tre}ine, u anamnezi imapodatke o prematuritetu, asfiksiji u poro|aju, neuro-lo{koj simptomatologiji, te{koj bolesti u neonatalnomrazdoblju. To nas navodi na opravdanu sumnju da neu-rorizi~na djeca mogu imati te{ke neurolo{ke sekvele i daje poja~ana skrb u procjeni njihova psihomotornograzvoja tijekom prve godine ìvota imperativ. Me|utim,na{a pozornost mora biti fokusirana na njihov razvoj itijekom cijele pred{kolske dobi jer se neke smetnje urazvoju mogu tek tada otkriti. Rad s takvom djecom upred{kolskoj dobi jamstvo je uspje{nijeg svladavanja

{kolskih obveza i programa.51


18

Tablica 11. îmbenici rizika s najnepovoljnijim ishodomTable 11 Risk factors with the most unfavourable outcome

– kratka gestacijska dob

– asfiksija

– neurolo{ka simptomatologija

– konvulzije

– cijanoti~ne i/ili apnoi~ne atake

– abnormalni neurolo{ki znaci

– teà bolest ili infekcija

Tablica 12. Komplikacije u trudno}i (N=47)Table 12 Pregnancy complications

Komplikacije N %

krvarenje u 1./2. trimestru 15 31,9

gestoza 15 31,9

IUGR 14 29,8

placenta previja 1 2,1

abrupcija placente 1 2,1

Tablica 13. Neke karakteristike djece ELBW i VLBW ro|eneu Rijeci od 1. sije~nja 1998. do 31. prosinca 2001. (N= 49)Table 13 Some characteristics for ELBW and VLBW childrenborn in Rijeka between 1 January 1998 and 31 December2001

Poro|ajna teìna / g 760 – 1490 (1250)

Gestacijska dob / tj. 25 –35 (30) N %

blizanci 9 18,4

teìne primjerene gestacijskoj dobi (AGA) 35 71,4

teìne male za gestacijsku dob (SGA) 14 28,6

premje{taj u JIL 12 24,5

ultrazvuk mozga patolo{ki 19 38,7

cerebralna paraliza 13 26,5

smetnje vida 28 57,2

epilepsija 3 6,1

Registar neurorizi~ne djece jedan je od na~ina kakootkriti i kako pomo}i djeci sa smetnjama u razvoju. Zad-njih godina u Hrvatskoj se poduzimaju zna~ajni naporiza ostvarivanje bolje koncepcije pra}enja rizi~nih trud-no}a, poro|aja i skrbi za ugroènu novoro|en~ad u

opremljenim centrima.52-56 Nova koncepcija mogla biutjecati na smanjenje broja djece sa smetnjama u razvo-ju, ~ime bi se pribliìli zapadnoeuropskim rezultatima.Doprinos je tom stremljenju nacionalni program registri-ranja neurorizi~ne djece i pra}enja njihova razvojaprema tipu regionalizacije. Dobiveni podaci objedinja-vali bi se u Republi~kom registru koji bi, uz to, imaozada}u programiranja preventivnih mjera s ciljem sprje-~avanja hendikepa, program sustava skrbi za djecu sasmetnjama u razvoju te program edukacije svih stru~-njaka uklju~enih u dijagnosti~ki i terapijski postupak.

Na traènje Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi Re-publike Hrvatske i Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo,ovaj smo prijedlog dostavili u prosincu 2002. godine.

ZAKLJUÂK

Tehnolo{ki napredak u medicini, a time i velik napredaku perinatalnoj skrbi, omogu}uje preìvljavanje vitalnougroène novoro|en~adi s upitnim ishodom u razvoju.Danas, kada su sazreli uvjeti za modernu koncepcijuzbrinjavanja sve ugroène novoro|en~adi u Hrvatskoj,potrebno je na nacionalnoj razini organizirati sustav re-gistriranja i kontinuiranog pra}enja neurorizi~ne djece,njihova razvoja tijekom dojena~ke dobi, dobi malog,pred{kolskog i {kolskog djeteta. Neurorizi~na djeca, kaoi ostala djeca s razvojnim pote{ko}ama, zauzimaju po-sebno mjesto u pedijatrijskoj skrbi. Sve vi{e stru~njakarazli~itih specijalnosti uklju~uje se u dijagnosti~ki i tera-pijski postupak. U terapijskom postupku uvijek trebaimati na umu cjelokupnost djetetova razvoja i spoznajuda prve godine ìvota djeteta daju mogu}nost za na{utjecaj na njegov razvoj s dugoro~nim u~inkom.


19

Tablica 14. Prijedlog organizacije mreè Registara neurori-zi~ne djece u Republici HrvatskojTable 14 Suggestions for the organisation of the Registry Netfor “babies at risk” in the Republic of Croatia

ZAGREBRegionalni

registarAmbulanta zaneurorazvoj

RIJEKARegionalni


SPLITRegionalni


OSIJEKRegionalni


REPUBLI^KI REGISTAR

LITERATURA

1. Little WJ. On the influence of abnormal parturition, difficultlabours, premature birth and asphyxia neonatorum on themental and physical condition of the child, especially inrelation to deformities. Lancet 1861, 2:378-381.

2. Freud S. Die infantile Cerebrallähmung. Specielle Patholo-gie und Therapie, Band IX, th.2, abth.2, Wien Hölder,1897.

3. Sheridan MD. Infants at risk of handicapping conditions.Mon Bull Helth, 1962, 21:238-245.

4. Oppe Thomas E. Risk registers for babies. Develop MedChild Neurol 1967, 9:13-21.

5. Rogers Michael GH. Risk registers and early detection ofhandicaps. Develop Med Child Neurol, 1968, 10:651.661.

6. Prechtl HFR. The optimatily concept, Early Hum Dev,1980, 4:201-205

7. Veli~kovi~ M. Vrednost rizi~nih dejavnikov v neonatalnemobdoblju pri zgodnjem odkrivanju otrok s cerebralno para-lizo. Disertacija, Ljubljana, 1982.

8. Kri` M, Modru{an-Mozeti~ Z, Pau~i}-Kirin~i} E. Registraci-ja i dugoro~no pra}enje rizi~ne djece. 11. Perinatalni dani,Zagreb, 1984.

9. Modru{an-Mozeti~ Z, Kri` M. Registar rizi~nog djeteta u:Kri` – Miklou{i} – Gazdik: Rano o{te}enje mozga – cere-bralna paraliza, Zagreb 1988.

10. Modru{an-Mozeti~ Z, Prpi} I, Kri` M, Dujmovi} A, Pau~i}-Kirin~i} E, Sasso A. Fourteen years follow-up of extremelylow birthweight (ELBW) infants – prevalence of cerebralpalsy u Modern methods of the assessment of fetal andneonatal brain, Kurjak A, Di-Renzo D.D., Zagreb 1996.

11. Modru{an-Mozeti~ Z. Rizi~no dijete i cerebralna paraliza. uCerebralna paraliza – multidisciplinarni pristup, Savez zacerebralu i dje~ju paralizu Hrvatske. Zagreb 1996.

12. Modru{an-Mozeti~ Z, Prpi} I, Kri` M, Pau~i}-Kirin~i} E,Sasso A. Neurorazvojni status djece vrlo niske rodne maseu dobi od dvije godine. Gynaecol Perinatol 1997; 6 (Suppl1).

13. Modru{an-Mozeti~ i sur. Registar rizi~nog novoro|en~eta.Paediatr Croat 2002; 46 (Supl 1): 143-150.

14. Modru{an-Mozeti~ Z et al. The neurological and cognitiveoutcome of extremely low (ELBW) and very low birth-weight (VLBW) infant at two and four years of age. Paedi-atric Croat 2003; 47: 57-60.

15. Modru{an-Mozeti~ Z., Prpi} I., Pau~i}-Kirin~i} E. : Preva-lencija cerebralne paralize (CP) u populaciji rizi~ne djecerazli~ite dobi trudno}e; Gynaecol Perinatol 2004; 13(suppl. 1): 123

16. Bax MCO. Terminology and classification of cerebralpalsy. Dev Med Child Neurol 1964; 6:295-307.

17. Mutch L., Alberman E., Hagberg B., Kodama K., Veli~kovi}Perat M.: Cerebral palsy Epidemiology: Where are we nowand where are we going?; Developmental Medicine andChild Neurology 1992.; 34: 547–551

18. Kenneth F Swaiman, Barry S. Russman. Cerebral palsy. U:Kenneth E. Swaiman, Stephen Ashwal, ur. Pediatric Neu-rology – Principles and Practice. 3rd Ed. Mosby, St. Louis1999; 19; 312-324.

19. Christine Cans. Surveillance of cerebral palsy in Europe(SCPE). Dev Med Child Neurol 2000; 42: 816-824

20. Pharoah POD, Cooke T, Cooke RWI, Rosenbloom L. Birth-weight specific trends in cerebral palsy. Arch Dis Child1990;65(6):602-606.

21. Pharoah POD, Mary Jane Platt, Theresa Cooke. The chang-ing epidemiology of cerebral palsy. Arch Dis Child 1996;75:F169-F173.

22. Nordmark E, Hägglund G, Lagergren J. Cerebral palsy insouthern Sweden. I. Prevalence and clinical features. ActaPoaediatr 2001; 90:1271-1276.

23. Hangberg B, Hangberg G, Beckung E, Uvebrant P. Chang-ing panorama of cerebral palsy in Sweden. VIII. Prevalenceand origin in the birth year period 1991-94. Acta Paeditr2001; 90:271-277.

24. Pharoah POD, Cooke T. Cerebral palsy and multiple births.Arch Dis Child 1996; 75(3):F174-F177.

25. Williams K., Hennessyn E, Alberman E.: Cerebral palsy:effects of twinning, birthweight, and gestational age. ArchDis Child 1996;75:F178-F182.

26. Pharoah PO, Cooke T. Cerebral palsy and multiple births.Arch Dis Child Fetal & Neonatal Ed. 1996; 75(3): F174-7.

27. Minakami H, Matsubara S, Izumi A, Watanabe T, HommaY, Shiraishi H, Sato I. Difference in outcome of twinsbetween early and delayed referrals. J Perin Med 1998;26(4): 302-7.

28. Williams MC, O'Brien WF. Low weight/length to assess riskof cerebral palsy and perinatal mortality in twins. Am JPerin 1998; 15(4): 225-8.

29. Pharoah POD, Adi Y. Consequences of in-utero death in atwin pregnancy. Lancet 2000; 355: 1597-1602

30. Hill A and Volpe. Hypoxic-ischemic Cerebral Injury inNewborn in Pediatric neurology Principles and Practice(Kenneth F, Swaiman, Stephen Ashwal), Mosby, Inc; 1999:191-204

31. Jureti} E. : Perinatalna asfiksija – patofiziologija i lije~enjecerebralnog o{te}enja novoro|en~eta; Gynaecol Perinatol1999; 8 (suppl. 1): 69–74

32. Cheung PY, Robertson CMT. Predicting the outcome ofterm neonates with intrapartum asphyxia. Acta Paediatr2000; 89: 262-71.

33. Filipovi}-Grgi} B i sur. Preìvljavanje novoro|en~adi vrloniske porodne teìne u dvogodi{njem razdoblju (1998-1999. godine) u Republici Hrvatskoj. Gynaecol Perinatol2003; 12 (Suppl 1): 153-153.

34. [krablin S. : Perinatalno doba i dugoro~ni ishod; GynaecolPerinatol 2004; 13 (suppl. 1): 79–81

35. Scheiner AP. The high-risk mother and infant in the practi-cal management of the developmentally disabled child.The C.V. Mosby Company St. Lousi, Toronto, London,1980.

36. Avroy A. Fanaroff, Richard J.Martin. Perinatal infestions U:Avory A.Fanaroff, Richard J. Martin, ur. Neonatal-perinatalmedicine. Diseases of the fetus and infant. Mosby YearBook, St. Louis 1992; 19: 251-271.

37. Wheater M, Rennie J. M. : Perinatal infection is an importantrisk factor for cerebral palsy in very-low-birthweightinfants. Dev Med Child Neurol 2000; 42: 364-367.

38. Scrablin S., Kalafati} D., Banovi} I. et al. : Antenatal predic-tors of the neurologic sequelae at 3 years of age: a multi-variate analysis. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol. 2000;93: 173-80

39. Letica-Protega N., Tkal~evi} T. : Suvremeni pristup prijevre-meno ro|enom novoro|en~etu; Gynaecol Perinatol 2001;10 (suppl. 1): 31-35

40. [krablin S, Lovri} H. Majka je izvor konatalne infekcijenovoro|en~eta. Gynaecol Perinatol 2003; 12(suppl.1): 85-91.

41. Jureti} E. Konatalne bakterijske infekcije novoro|en~eta.Gynaecol Perinatol 2003; 12(suppl.1): 91-96.

42. Ment LR, Keller MS and Duncan CC. Interventicular hemor-rhage of the preterm neonate. Pediatric neurology Princi-ples and Practice (Kenneth F, Swaiman, Stephen Ashwal),Mosby, Inc; 1999: 205-219.

43. Pierrat V i sur. Ultrasound diagnosis and neurodevelop-mental outcome of localised and extensive cystic periven-tricular leucomalacia. Arch Dis Child fetal Neonatal ed2001; 84: F151-156.

44. Meja{ki-Bo{njak V. Perinatal white matter lesions in prema-tures – pathogenesis, clinical sequels and prevention. Neu-rol Croat 2003; 52(Suppl 4): 25

45. Gojmerac T, Meja{ki –Bo{njak V, Rado{ M, Kostovi} I.Longterm follow up study of children with lower gradeperi-intraventricular hemorrhage: neurologic and structuraloutcome. Neurol Croat, 2003; 52 (Suppl 4): 75.

46. Bracewell M, Marlow N. Patterns of disability in verypreterm children. Mental retardation and developmentaldisabilities Research Reviews 2002; 8(4): 241-8.

47. Msall ME, Tremont MR. Measuring functional outcome afterprematurity: developmental impact of very low birthweight and extremely low birth weight status on childhooddisability. Mental retardation and developmental disabilitiesResearch Reviews 2002; 8(4): 258-272.

48. Tommiska V et al: A national two year follow up study ofextremely low birth weight infants born in 1996-1997. ArchDis in Childhood Fetal and Neonatal Edition 2003; 88(1):F29-35.

49. Re{i} B.: Periventrikularna leukomalacija i kasniji ishod;Gynaecol Perinatol 2004; 13 (suppl. 2): 55

50. Gevris-Ahmeta{evi} S., Peter B. : Utjecaj ranih neonatalnihporeme}aja na razvoj djeteta; Gynaecol Perinatol 2004; 13(suppl. 1): 88–92

51. Ljube{i} M. : Suvremeni koncept rane intervencije za neu-rorizi~nu djecu; Gynaecol Perinatol 2004; 13 (suppl. 2):57–60

52. Nikoli} E, Filipovi}-Gr~i} B, Draàn~i} A. Transportugroène novoro|en~adi «k sebi» i regionalna organizacijaperinatalne zdravstvene za{tite. Gynaecol Perinatol 2002;11(1): 25-34.

53. Draàn~i} A, Kurijak A. Hrvatska perinatologija. Pro{lo{t,sada{njost i budu}nost. Gynaecol Perinatol 2002; 11(2): 53-68.

54. Petrovi} O., Prpi} I. : Perinatalni mortalitet i neonatalni mor-biditet u KBC Rijeka u 2002. godini; Gynaecol Perinatol2003; 12 (suppl. 2): 37–39

55. Rezolucija XX perinatalnih dana “Ante Draàn~i}” za za{titumaterinstva i djece i humanije ra|anje. Gynaecol Perinatol2003; 12(4): 183-184.

56. Kurjak A, Stanojevi} M, Draàn~i} A. Kuda ide hrvatskaperinatalna medicina? Gynaecol Perinatol 2003; 12(Suppl1): 1-8.


20

21

22

23

24

Documents

RAZVITAK I STRUKTURNA PLASTI^NOST …...dre|enih za bazalne ganglije i mo`danu koru. Ganglijs-ki bre`uljak je glavno mjesto hipoksi~no-ishemi~nog krvarenja u prematurusa. Ispod korpusa