Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERZA V MARIBORU
FILOZOFSKA FAKULTETA
Oddelek za psihologijo
MAGISTRSKO DELO
Mojca Brglez
Maribor, 2016
UNIVERZA V MARIBORU
FILOZOFSKA FAKULTETA
Oddelek za psihologijo
Magistrsko delo
POVEZAVA MED ZMANJŠANO SPOSOBNOSTJO VOHA (HIPOZMIJA) IN
UPADOM KOGNITIVNE UČINKOVITOSTI PRI BOLNIKIH S
PARKINSONOVO BOLEZNIJO
Master's thesis
CORRELATION BETWEEN OLFACTORY DYSFUNCTION (HYPOSMIA)
AND COGNITIVE IMPAIRMENT IN PARKINSON'S DISEASE
Mentor: Kandidatka:
red. prof. dr. Norbert Jaušovec Mojca Brglez
Somentorica:
dr. Estera Žalik, spec. klin. psih.
Maribor, 2016
Lektorica:
Maja Justin Jerman, prof. slovenistike
Prevajalec:
Luka Husu, prof. biologije in angleščine
ZAHVALA
Zahvaljujem se mentorjema, red. prof. dr.
Norbertu Jaušovcu in dr. Esteri Žalik, spec.
klin. psih., za vse napotke in strokovne
usmeritve.
Zahvaljujem se tudi Dušanu Flisarju, dr.
med., spec. nevrologije, za ponujeno
priložnost in pomoč pri izvedbi raziskave.
Prav tako hvala za sodelovanje vsem
udeležencem v raziskavi.
Nenazadnje hvala mojim bližnjim za
nenehno spodbudo in pomoč.
Koroška cesta 160
2000 Maribor, Slovenija
IZJAVA
Podpisana Mojca Brglez, rojena 26. 6. 1990, študentka Filozofske fakultete Univerze v
Mariboru, študijskega programa 2. stopnje psihologije, izjavljam, da je magistrsko delo z
naslovom Povezava med zmanjšano sposobnostjo voha (hipozmija) in upadom kognitivne
učinkovitosti pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo pri mentorju red. prof. dr. Norbertu
Jaušovcu in somentorici dr. Esteri Žalik, spec. klin. psih., avtorsko delo.
V magistrskem delu so uporabljeni viri in literatura korektno navedeni; teksti niso prepisani
brez navedbe avtorjev.
_________________________ (podpis študenta-ke)
Kraj: Maribor
Datum: 3. 9. 2016
POVZETEK
Parkinsonova bolezen je napredujoča nevrodegenerativna bolezen, katere vzrok ni
povsem poznan. Znano je, da se lahko pred tipično motorično simptomatiko
pojavijo nemotorični simptomi. Eden izmed njih je tudi upad vohalne sposobnosti.
Namen naše raziskave je bil raziskati vohalno sposobnost in kognitivni status pri
bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Želeli smo ugotoviti, kateri faktorji najbolje
ločujejo testno skupino od kontrolne. Uporabili smo nov vohalni test, zato smo
karakteristike testa preverili tudi pri mladih odraslih.
V raziskavo smo vključili 30 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo (povprečne starosti
68,8 let) in 30 starostnikov (povprečne starosti 71,2 let), ki so sestavljali kontrolno
skupino. Vohalno sposobnost smo merili z vohalnim testom, ki smo ga napravili za
potrebe te raziskave. Naloga udeležencev na tem testu je bila, da med desetimi pari
različnih dišavnic najdejo ustrezne pare vonjev. Kognitivno učinkovitost smo
ocenili z Montrealsko lestvico spoznavnih sposobnosti (MoCA). V drugo raziskavo
smo vključili 100 mladih odraslih (povprečne starosti 23,3 let). Pri njih smo
preverjali vohalno sposobnost z razširjenim vohalnim testom, ki je obsegal trinajst
parov dišavnic.
Rezultati so pokazali na statistično pomembno razliko v vohalni sposobnosti in
kognitivnem upadu med bolniki s Parkinsonovo boleznijo in kontrolno skupino.
Povezava med kognitivno učinkovitostjo in sposobnostjo voha je pri bolnikih šibka.
Ugotovili smo tudi, da se s trajanjem bolezni vohalni deficit ne poslabšuje. Vonji,
ki najbolje diskriminirajo testno skupino od kontrolne, so: kava, klinčki, majaron
in cimet. Rezultati analize vohalnega testa pri mladih kažejo, da mladi na vohalnem
testu dosegajo statistično pomembno boljše rezultate. Ugotovili smo tudi, da se pri
origanu, majaronu, baziliki, rožmarinu, janežu in kumini pojavlja največ napak.
Z vohalnim testom smo potrdili, da je pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo vohalna
sposobnost slabša. To nam daje priložnost, da z izboljšanjem vohalnega testa in
dodatnimi analizami na večjem vzorcu bolnikov uporabimo test kot presejalni in
kot pomoč pri prepoznavi Parkinsonove bolezni že v predklinični fazi.
Ključne besede: Parkinsonova bolezen, vohalna sposobnost, kognitivni upad,
vohalni test, Montrealska lestvica sposobnosti.
ABSTRACT
Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease with not fully known
cause. It is known that the non-motor symptoms can appear before motor
symptoms, which are typical. One of them is a decline in olfactory function. The
aim of our study was to investigate the olfactory function and cognitive status of
patients with Parkinson's disease. We wanted to determine which factors are best to
differ the test group and a control group. We used new type of olfactory test, so we
also checked the characteristics of the test with young adults.
The study included 30 patients with Parkinson's disease (average age 68.8 years)
and 30 elderly people (average age 71.2 years) who made up the control group.
Olfactory function was measured by olfactory test, which we used for the purposes
of this research. The task of the participants in this test was finding 10 pairs of
different smelling spices. Cognitive efficiency was assessed by Montreal Cognitive
Assessment (MoCA). The second study included 100 young adults (average age
23.3 years). We assessed olfactory function with extended olfactory test, which
included 13 pairs of spices.
The results showed a statistically significant difference between patients with
Parkinson's disease and a control group in olfactory function and cognitive decline.
Relationship between cognitive performance and the ability to smell is weak with
patients. We also found that the olfactory deficit does not deteriorate with the
duration of the disease. Scents that discriminate best between the test and the control
group are: coffee, cloves, marjoram and cinnamon. Results of the analysis of the
olfactory test in young adults show that they achieve statistically significantly better
results. We also found that most errors occur with oregano, marjoram, basil,
rosemary, anise, and caraway.
With our olfactory test we confirmed the deterioration in olfactory function of
Parkinson's disease patients. By improving the olfactory test and making additional
analyses with the use of a larger sample of patients, we have the opportunity to use
it as a screening test and as an aid in diagnosing Parkinson's disease in the pre-
clinical phase.
Keywords: Parkinson’s disease, olfactory function, cognitive impairment,
olfactory test, Montreal cognitive assessment.
i
KAZALO VSEBINE
1 Uvod ...........................................................................................................................1
Opredelitev Parkinsonove bolezni ......................................................................1
1.1.1 Patogeneza ..................................................................................................1
1.1.1.1 Braakove stopnje.................................................................................2
1.1.2 Klinična slika ..............................................................................................4
1.1.2.1 Nemotorični simptomi ........................................................................4
1.1.2.2 Motorični simptomi ..........................................................................10
Povezava med olfaktornim sistemom in Parkinsonovo boleznijo ....................10
1.2.1 Patologija olfaktornega sistema ................................................................10
1.2.2 Značilnosti olfaktornih funkcij pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ....13
Diagnostika .......................................................................................................14
1.3.1 Klasična diagnostika .................................................................................14
1.3.2 Zgodnja diagnostika s pomočjo voha .......................................................16
1.3.2.1 Kvantificiranje vohalnega sistema ....................................................17
Pomen zgodnjega odkrivanja Parkinsonove bolezni ........................................20
2 Namen in hipoteze ....................................................................................................22
3 Metode ......................................................................................................................24
Udeleženci ........................................................................................................24
Pripomočki ........................................................................................................24
3.2.1 Vohalni test ...............................................................................................24
3.2.2 Montrealska lestvica sposobnosti .............................................................25
Postopek ............................................................................................................26
Statistična analiza podatkov .............................................................................27
4 Rezultati ....................................................................................................................29
Prva raziskava ...................................................................................................29
4.1.1 Uvodne statistike ......................................................................................29
4.1.2 Analiza vohalnega testa ............................................................................29
4.1.3 Verjetnostna krivulja Parkinsonove bolezni .............................................35
4.1.4 Voh pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ..............................................36
4.1.5 Kognitivni upad pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ...........................37
Validacija vohalnega testa ................................................................................38
5 Interpretacija .............................................................................................................42
ii
Analiza vohalnega testa pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in kontrolni
skupini ....................................................................................................................42
Sposobnost voha pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ..................................43
Kognitivni upad pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ...................................46
Analiza vohalnega testa pri mladih odraslih .....................................................48
Prednosti in omejitve raziskave ........................................................................49
Smernice za prihodnje študije ...........................................................................50
6 Zaključek ..................................................................................................................52
7 Literatura ..................................................................................................................54
KAZALO TABEL
Tabela 1. Osnovne statistike skupine bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in kontrolne
skupine .........................................................................................................................29
Tabela 2. Opisna statistika (frekvence in odstotni delež pravilnih odgovorov) in razlike
v zaznavi vonjev med skupinama ................................................................................30
Tabela 3. Zaznava vonjev in kognitivni upad pri skupini bolnikov s Parkinsonovo
boleznijo in kontrolni skupini ......................................................................................31
Tabela 4. Razlika v sposobnosti voha med bolniki s Parkinsonovo boleznijo in
kontrolno skupino ........................................................................................................36
Tabela 5. Povezava med trajanjem bolezni in sposobnostjo voha pri bolnikih s
Parkinsonovo boleznijo ...............................................................................................37
Tabela 6. Razlika v kognitivni sposobnosti med bolniki s Parkinsonovo boleznijo in
kontrolno skupino ........................................................................................................37
Tabela 7. Povezava med kognitivnimi sposobnostmi in sposobnostjo voha pri bolnikih
s Parkinsonovo boleznijo .............................................................................................38
Tabela 8. Deskriptivne statistike dišavnic ...................................................................39
Tabela 9. Statistično pomembne korelacije med dišavnicami vohalnega testa ...........39
Tabela 10. Analiza test-retest ......................................................................................40
Tabela 11. Frekvenca distraktorjev .............................................................................41
Tabela 12. Povprečne vrednosti in standardni odkloni skupin pri vohalnem testu z
desetimi dišavnicami ...................................................................................................41
iii
KAZALO SLIK
Slika 1. Začetna patologija Lewyjevih telesc v prvih fazah Parkinsonove bolezni .......3
Slika 2. Olfaktorni sistem ............................................................................................11
Slika 3. Vohalni test.....................................................................................................25
Slika 4. Občutljivost in specifičnost posameznih vonjev za diagnozo Parkinsonove
bolezni .........................................................................................................................32
Slika 5. Odločitveno drevo ..........................................................................................33
Slika 6. ROC krivulja celotnega vohalnega testa in kombinacij vonjev .....................34
Slika 7. Krivulja verjetnosti za Parkinsonovo bolezen dveh starostnih skupin ...........36
1
1 UVOD
OPREDELITEV PARKINSONOVE BOLEZNI
Parkinsonova bolezen je druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen in
prizadene 1 % ljudi nad 65 letom starosti. Njen potek je počasen in progresiven,
prizadene pa predvsem bazalne ganglije, kjer propadajo nevroni črne substance, v
katerih se tvori nevrotransmiter dopamin. Pomanjkanje dopamina se kaže skozi
značilno motorno simptomatiko: upočasnjenost gibanja, rigidnost, tresenje v
mirovanju, težave pri hoji in drži. Ob motoričnih simptomih imajo bolniki s
Parkinsonovo boleznijo številne nemotorične težave, kot so na primer motnje voha
in okusa, upad kognitivnih sposobnosti, depresija, motnje spanja, zaprtost, psihoze
in motnje koncentracije (Hauser, 2015).
Vzrok bolezni do danes še ni v celoti znan, strokovnjaki pa menijo, da gre za
kombinacijo genetskih in okoljskih dejavnikov. Za bolezen še vedno nimamo
zdravila, zato zdravljenje poteka simptomatsko. Sprva poteka z nadomestno
dopaminsko terapijo, pri večini bolnikov pa se z leti medikamentoznega zdravljenja
razvije rezistenca na zdravila. Za te bolnike pride v poštev kirurško zdravljenje z
globoko možgansko stimulacijo (ang. deep brain stimulation) (Edwards idr., 2008).
1.1.1 PATOGENEZA
Parkinsonova bolezen se prične nekaj let pred pojavom prvih motoričnih
simptomov. Bolezen najprej prizadene dorzalno motorično jedro vagusa ter
olfaktorni bulbus, šele nato locus coeruleus (v možganskem deblu) in sčasoma črno
substanco. Spremembe možganske skorje se pojavijo v kasnejših stadijih bolezni.
Vključenost različnih možganskih sistemov se kaže s klinično prizadetostjo ne le
motoričnega sistema, ampak tudi kognitivnih, senzoričnih, avtonomnih in
nevropsiholoških sistemov (Kwan in Whitehill, 2011).
2
1.1.1.1 Braakove stopnje
Braak je s sodelavci s pomočjo avtopsije ugotovil nevropatološko napredovanje
bolezni v šestih stopnjah. Njihova razdelitev temelji na prisotnosti Lewyjevih telesc
in Lewyjevih nevritov. Predklinična faza Parkinsonove bolezni spada v faze 1, 2 in
3, medtem ko faza z izraženimi simptomi bolezni spada v stopnje 4, 5 in 6 (Braak
idr., 2003):
1. stopnja
Patološki agregati alfa-sinukleina se najprej pojavijo v dorzalnem motoričnem jedru
vagusa in hkrati v sprednjem olfaktornem jedru. Sprva se ne pojavijo v nobenem
izmed drugih področij, ki so povezani s kasnejšimi stopnjami bolezni. V
olfaktornem jedru se najprej pojavijo Lewyjevi nevriti, ki se razvijejo v gosto
mrežo, prepredeno z Lewyevimi telesci. Ker se patologija olfaktornega sistema ne
širi v neolfaktorna področja, bolezenski proces proti možganski skorji napreduje iz
motornega jedra vagusa. V prvem stadiju se v dorzalnem motoričnem jedru pojavi
zgolj nekaj izoliranih Lewyevih nevritov, ob tem pa nekaj agregatov alfa-sinukleina
v preganglijskih aksonih vagusa, ki so povezani s postganglijskimi nevroni
živčnega sistema črevesja.
2. stopnja
V drugi stopnji se lezije v dorzalnem motoričnem jedru vagusa poslabšajo,
inkluzijska telesca pa se pojavijo tudi v raphe jedru (v možganskem deblu) in
retikularni formaciji. Lewyjevi nevriti se prvič pojavijo tudi v locus coeruleus. V
prvih dveh stadijih je neolfaktorna patologija omejena na podaljšano hrbtenjačo in
tegmentum ponsa. Patološki proces, ki v končni fazi vodi do klinične slike
Parkinsonove bolezni, se ne prične v črni substanci, obstaja pa povezava med njo
in jedri možganskega debla. Če bi lahko diagnosticirali Parkinsonovo bolezen v
stadiju 1 ali 2 in bi imeli vzročno terapijo, bi torej lahko preprečili uničenje črne
substance.
3
3. stopnja
V tretji stopnji se Lewyjeva patologija razširi nad zgornjo mejo tegmentuma ponsa
in se prvič pojavi v kompaktnem delu črne substance, v melaniziranih
dopaminergičnih nevronih. Vendar jasnih znakov izgube nevronov še ni. Proces je
prisoten tudi v amigdali in holinergičnih jedrih sprednjega dela možganov.
Slika 1. Začetna patologija Lewyjevih telesc v prvih fazah Parkinsonove bolezni
(Vir: Jubault idr., 2009)
4. stopnja
V četrti stopnji se patologija v amigdali poveča. Prvi znaki patologije se prvič
pojavijo v možganski skorji (v anteromedialnemu temporalnemu mezokorteksu). V
tem stadiju presimptomatična faza bolezni preide v klinično prepoznavno bolezen
s pojavom motoričnih simptomov.
5. in 6. stopnja
V končnih stopnjah je nevrodegenerativni proces najbolj razširjen. Uničena je črna
substanca, iz mezokorteksa se bolezen razširi v neokorteks. Najprej so oslabljena
asociativna področja (5. stopnja), v končni fazi pa lahko tudi primarna motorična
in senzorična področja (6. stopnja). V teh stadijih se pri bolnikih razvije polna
klinična slika Parkinsonove bolezni (Braak idr., 2006).
4
1.1.2 KLINIČNA SLIKA
1.1.2.1 Nemotorični simptomi
Nemotorični simptomi se lahko pokažejo že 5-20 let pred tipičnimi motoričnimi
simptomi bolezni in so zato pomembni pri napovedi Parkinsonove bolezni (Savica,
Rocca in Ahlskog, 2010; Hawkes, 2008), večinoma pa pridejo bolj do izraza v
napredujočih fazah bolezni. Vzrok zanje je lahko degeneracija živčevja zaradi
poteka bolezni, stranski učinki zdravljenja z medikamentozno terapijo ali pa
slabljenje učinkov zdravil; takrat bolniki preidejo iz faze »vklopa« v fazo
»izklopa«. Nemotorični simptomi se pojavijo pri več kot 98 % bolnikov (Barone
idr, 2009; Martinez-Martin idr, 2007).
Ločimo naslednje simptome:
(1) Senzorične motnje
Motnje voha veljajo za enega izmed najpogostejših predkliničnih
simptomov (Ross idr, 2008).
Motnje vida se pojavijo v zgodnji fazi bolezni. Značilne so tudi v času
»izklopa«, ko bolniki poročajo o zamegljenem vidu (Chaudhuri in
Schapira, 2009).
Bolečina je pogost simptom, ki je velikokrat spregledan, saj se povezuje
z ostalimi simptomi Parkinsonove bolezni (bradikinezija, tremor,
motnje posturalnih refleksov itd.) (Ford, 2005).
(2) Psihiatrične motnje
Motnje razpoloženja:
- Depresija je zelo pogosta, a vendar pri mnogih bolnikih ostaja
neprepoznana in se ne zdravi, saj se znaki depresije mnogokrat
zakrijejo v ostalih simptomih Parkinsonove bolezni (upočasnjenost,
anhedonija, motnje koncentracije in spanja) (Mitra in Chaudhuri,
2012).
5
- Anksioznost se največkrat pojavi skupaj z depresijo. Najpogostejša
je panična motnja, sledijo generalizirana anksiozna motnja in
socialna fobija (Suchowersky in Trew, 2005).
- Apatija se pri bolnikih kaže v pomanjkanju motivacije in interesa, v
zmanjšanem čustvovanju in v upadu komunikacije in motoričnih
aktivnosti.
Halucinacije in iluzije. Najpogostejše so vidne halucinacije, sledijo jim
slušne, iluzije, paranoidne blodnje in delirij (Papapetropoulos in Mash,
2005).
Impulzivno-kompulzivno vedenje se pojavlja v več oblikah: dopaminski
disregulacijski sindrom (samovoljno uživanje vedno večjih odmerkov
zdravil), motnje v nadziranju impulzov in stereotipna ponavljajoča se
dejanja (Pavšič in Pirtošek, 2015).
(3) Motnje spanja
Motnje spanja faze REM ( ang. Rapid eyes movement) oz. motnja spanja
faze s hitrimi gibi zrkel. Simptom se lahko pojavi že v predkliničnem
obdobju (Happe in Trenkwalder, 2005). Bolniki poročajo o močnih,
silovitih gibih, ki privedejo do podplutb, raztrganin, izpahov in zlomov.
Prav tako ti bolniki pogosto v fazi REM govorijo, kričijo in celo grozijo
(Comella, 2007).
Nespečnost, pri kateri ločimo naslednje tipe: motnje začetka spanja,
razdrobljenost spanja in prezgodnje zbujanje (Pavšič in Pirtošek, 2015).
Sindrom nemirnih nog med spanjem, ki ga je težko prepoznati, saj se
prekriva z ostalimi simptomi Parkinsonove bolezni (Tan, Lum in Wong,
2002).
Prekomerna zaspanost čez dan in nenaden nastop spanja. Ti bolniki
kažejo zaspanost čez cel dan (Abbott idr., 2005).
(4) Avtonomne motnje
Ortostatska hipotenzija je prevelik padec krvnega tlaka pri prehodu iz
ležečega v stoječi položaj (Senard idr., 2001).
6
Motnje mokrenja se pojavijo kot čezmerno aktivni sečni mehur.
Spolna disfunkcija.
Gastrointestinalni simptomi, kot so zaprtje, motnje požiranja, slabost,
težave z želodcem (Heetum in Quigley, 2012).
(5) Kognitivne motnje
Eden izmed simptomov Parkinsonove bolezni pri bolnikih je tudi kognitivni upad.
Kognitivni upad ima zelo velik vpliv na kvaliteto življenja bolnika (Schrag idr.,
2004). Bolnikova komunikacija je oslabljena, kar lahko povzroča frustracije pri
bolniku in pri svojcih. Zaradi kognitivne oškodovanosti se zmanjša sposobnost
pomnjenja novih gibalnih strategij, bolniki tudi težje sledijo predpisani terapiji. Vse
omenjeno lahko poslabša potek bolezni in čez čas postanejo nesamostojni (Van der
Marck idr., 2009). Kognitivne motnje se po jakosti in področjih od posameznika do
posameznika razlikujejo. Najpogosteje so prizadeta naslednja področja (Emre idr.,
2007):
- Izvršilne funkcije, ki spadajo med višje kognitivne procese, služijo
dejavnostim, kot so izdelava načrtov, oblikovanje ciljev, predvidevanje
posledic, izdelava strategij za dosego ciljev in ocenjevanje napredka.
- Težave s pozornostjo v bolj kompleksnih situacijah, kjer je veliko dogajanja.
V takšnih situacijah bolnik s Parkinsonovo boleznijo s težavo ohrani
pozornost. Prav tako pozornosti ne zmore razdeliti na več hkratnih
dogodkov, npr. bolnik ima težave pri ohranjanju ravnotežja med hojo in
istočasnem sodelovanju v pogovoru.
- Bradifrenija (upočasnjeno mišljenje). Bolniki s Parkinsonovo boleznijo
težje procesirajo in se odzovejo na informacije. Upočasnjeno mišljenje
vpliva na druge kognitivne procese, kot so reševanje problemov, priklic
informacij ter vzdrževanje pogovora.
- Jezikovna disfunkcija se lahko pojavi med boleznijo. Najbolj pogosta je
težava pri iskanju besed oz. napačno poimenovanje stvari, težave imajo tudi
pri artikuliranju besed in njihovem razumevanju. Zato so pogovori z bolniki
počasnejši in poenostavljeni, s čimer pa izostane spontani govor.
7
- Motnje spomina se pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo kažejo predvsem
pri učenju in pomnjenju novih informacij. Težave imajo pri organiziranju
informacij, kar jim otežuje pomnjenje, vendar se bolniki pogosto spomnijo
informacij ob pomoči iztočnic ali z izbiro med več možnostmi. Prav tako
težko ohranjajo spomin na stvari, ki jih nameravajo storiti v prihodnosti.
Dolgoročni spomin pri bolnikih ostane nedotaknjen le v primeru, ko se
demenca ne razvije.
- Vizualno-prostorske motnje se izražajo v težavah pri dojemanju, obdelavi,
razlikovanju in delovanju vizualnih informacij v okolju. Bolniki izgubijo
občutek za smer, razdaljo in globino. Ti deficiti se lahko stopnjujejo tudi do
iluzij.
(i) Patološke spremembe kognitivnih področij
Degeneracija dopaminergičnega nevrotransmitskega sistema ne vpliva le na
motorično zanko, ampak deloma prizadene tudi ostale kortiko-striato-palido-
talamo-kortikalne zanke. Med temi so dorzolateralna prefrontalna zanka,
orbitofrontalna lateralna zanka in anteriorna cingulatna zanka. Te zanke so
zadolžene za spoznavne in duševne procese. Sodelujejo pri izvršilnih kognitivnih
funkcijah, motivaciji in pri oblikovanju osebnosti (Bonelli in Cummings, 2007). To
posledično povzroči upad kognitivnih procesov in motnje čustvovanja (depresija,
razdražljivost, agresivnost, impulzivnost). Zaradi degeneracije dopaminskih
nevronov se pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo pojavijo primanjkljaji predvsem
na naslednjih področjih kognitivnega funkcioniranja: izvršilne funkcije, delovni
spomin in pozornost (Starovasnik in Sever, 2004). Na kognitivni upad vplivajo tudi
spremembe pri drugih dveh nevrotransmitorjih – acetilholinu in noradrenalinu, kar
dodatno degenerira spomin in izvršilne funkcije pri bolnikih (Bonelli in Cummings,
2007).
8
(ii) Blaga kognitivna motnja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo
Blaga kognitivna motnja je prisotna že v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni
(Muslimovic idr., 2005; Caviness idr., 2007; Domellöf, Elgh in Forsgren, 2011;
Litvan idr., 2011) oziroma avtorji štejejo blago kognitivno motnjo med
premotorični simptom bolezni (Schrag idr., 2004; Chaudhuri in Odin, 2010). Pri
blagi kognitivni motnji gre za subtilne spremembe, ki bolnika ne ovirajo pri
opravljanju vsakodnevnih aktivnosti, zato se jih bolnik večinoma ne zaveda.
Posameznik z blago kognitivno motnjo ima deficit vsaj ene kognitivne funkcije -
spomina, jezika, prepoznavanja, izvršilnih funkcij ali pozornosti. Sčasoma se
kognitivni upad stopnjuje in lahko se razvije demenca (Muslimovic idr., 2005;
Goetz, Emre in Dubois, 2008).
Za diagnosticiranje blage kognitivne motnje pri bolniku s Parkinsonovo boleznijo
je najprej potrebno postaviti gotovo diagnozo za Parkinsonovo bolezen.
Bolnik/skrbnik/lečeči zdravnik morajo poročati o kognitivnem upadu. Le-ta se nato
s pomočjo nevropsiholoških testov preveri in določi se uradna kognitivna ocena
bolnika. Za diagnozo blage kognitivne motnje je pomembno, da kognitivni deficiti
ne vplivajo na vsakodnevno funkcioniranje (Litvan idr., 2012).
Dejavniki tveganja za blago kognitivno motnjo pri bolnikih s Parkinsonovo
boleznijo so staranje, napredovanje motoričnih simptomov, odsotnost tremorja in
nižja izobrazba. Dodatni dejavniki so še: depresija, moški spol in uživanje
anksiolitikov. Medikamentozno zdravljenje blage kognitivne motnje se še ni
razvilo. Predlaga se uporaba inhibitorja holinesteraze (Chung idr., 2010).
Nenazadnje se tem bolnikom priporoča nefarmakološka intervencija, kot so
kognitivni treningi (Jean idr., 2010) in telesna vadba (Hamer in Chida, 2008;
Murray idr., 2014).
9
(iii) Parkinsonova demenca
V kasnejših stadijih bolezni se lahko razvije Parkinsonova demenca. V britanski
raziskavi so ugotovili, da je tveganje za razvoj demence pri bolnikih s Parkinsonovo
boleznijo petkrat večje kot pri kontrolni skupini (Hobson in Meara, 2004). Prečne
raziskave kažejo, da se demenca pojavi pri približno 30 % bolnikih (Aarsland,
Zaccai in Brayne, 2005). Pogostost demence s starostjo in napredovanjem bolezni
močno narašča, tako je pri 90-letnih bolnikih pogostost demence 80-90 % (Butter
idr., 2008). Nastanek Parkinsonove demence povezujejo z vedno bolj razširjeno
možgansko atrofijo in zmanjšanim številom možganskih celic. Slednje lahko
pripišemo razvoju Lewyjevih telesc v nevronih (Barba idr., 2013). Prav tako je pri
bolnikih s Parkinsonovo demenco viden holinergičen primanjkljaj v možganski
skorji, kar povzroči težave s spominom in vizualno-prostorske motnje pri bolnikih
(Gratwicke, Jahanshahi in Foltynie, 2015).
Za diagnozo Parkinsonove demence je potrebno diagnosticirati Parkinsonovo
bolezen oz. morajo biti motorični simptomi pri bolniku prisotni vsaj eno leto ali več
pred nastopom demence, sicer gre za demenco z Lewyjevimi telesci (Goetz, Emre
in Dubois, 2008). Demenca je opredeljena kot (i) viden kognitivni upad na vsaj
dveh področjih (pozornost, izvršilne funkcije, vidno-prostorske funkcije in spomin)
in (ii) hud kognitivni upad, ki vpliva na vsakdanje življenje posameznika (socialno,
poklicno ali osebno nego), ter da so ti deficiti neodvisni od motoričnih simptomov
(Dubois idr., 2007).
Dejavniki, ki pri bolniku povečajo tveganje za nastanek demence, so naslednji:
staranje, izrazitejše poslabšanje motoričnih simptomov, blaga kognitivna motnja.
Dodatni dejavniki tveganja so tudi: vidne halucinacije (indikator hitre kognitivne
deterioracije), prekomerna dnevna zaspanost in motnja posturalnih refleksov
(Hobson in Meara, 2004). Trenutno se za zdravljenje demence uporablja inhibitor
holinesteraze rivastigmin, vendar so potrebne še nadaljnje raziskave za iskanje
novih, boljših zdravil, ki bi vplivale na ključne mehanizme bolezni (npr. agregat
10
alfa-sinukleina) oz. preprečile ali odložile napredovanje bolezni od blage
kognitivne motnje do demence (Poewe idr., 2008)
1.1.2.2 Motorični simptomi
Motorični znaki se pojavijo šele, ko odmre več kot 60-80 % dopaminergičnih
nevronov v kompaktnem delu črne substance. Pri bolnikih se pojavljajo naslednji
simptomi:
(1) Bradikinezija je upočasnjenost gibov ter zmanjšana sposobnost opravljanja
spontanih gibov in zmanjšana amplituda gibov. Bolniki poročajo o lastni
šibkosti, izgubi gibljivosti, utrujenosti ali bolečini ob ponavljajočih se gibih
(Jankovic, 2008).
(2) Tremor je nehoteno ritmično gibanje dela telesa. Za bolnike s Parkinsonovo
boleznijo je značilen tremor v mirovanju, ki izgine ob premikanju. Tremor
je asimetričen in se najprej pojavlja v zgornjih okončinah, predvsem v
palcih, nato se razširi na spodnji del telesa (Massano in Bhatia, 2012).
(3) Mišična rigidnost se nanaša na povišan mišični tonus v udih in vratu
bolnika. Čuti se kot povečanje upora pri pasivnem gibanju v sklepu. Ta upor
je lahko enakomeren, kar imenujemo tudi fenomen svinčene cevi. Ob
prisotnosti tremorja je upor nihajoč, kar imenujemo fenomen zobatega
kolesa (Jankovic, 2008).
(4) Motnje posturalnih refleksov se nanašajo na neravnotežje in motnje
izravnalnih refleksov. Običajno se pojavijo več let po pojavu prvih
motoričnih simptomov Parkinsonove bolezni (Chou in Hurting, 2005).
POVEZAVA MED OLFAKTORNIM SISTEMOM IN PARKINSONOVO BOLEZNIJO
1.2.1 PATOLOGIJA OLFAKTORNEGA SISTEMA
Številne študije so ugotovile prisotnost alfa-sinukleina v olfaktornem sistemu pri
bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Olfaktorni epitelij v nosni votlini predstavlja
prve nevrone v tej senzorni poti, študije pa so ugotovile, da v njih ni značilno več
alfa-sinukleina kot pri zdravih posameznikih. Možna razlaga za to je v neprestanem
11
celičnem obratu s povprečno življenjsko dobo celic 1-2 meseca (Bermingham-
McDonogh in Reh, 2011). Lewyjeva telesca se pojavijo najprej v olfaktornem
bulbusu, v sprednjih olfaktornih jedrih in v številnih drugih sekundarnih olfaktornih
strukturah. Patologija se pojavi v mitralnih in čopastih celicah olfaktornega bulbusa
(Sengoku idr., 2008). Aksoni mitralnih in čopastih celic se projicirajo v številna
področja: v anteriorno olfaktorno jedro, olfaktorni tuberkel, piriformni korteks,
periamigdaloidni korteks in entorhinalni korteks (Slika 3) (Mohedano-Moriano idr.,
2005). V vseh teh področjih se pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo nahaja alfa-
sinuklein. Novejše študije potrjujejo, da se agregati alfa-sinukleinov prenašajo iz
celice na celico, kar omogoča njihovo širjenje po olfaktornem sistemu (Doty, 2008).
Slika 2. Olfaktorni sistem
(vir: Claffey, 2013)
Parkinsonovo bolezen se povezuje z degeneracijo številnih sinaptičnih prenosov v
olfaktornem sistemu. Razlog za to je lahko tudi v degeneraciji nevrotransmiterskih
sistemov. Le-ti so:
12
(1) Acetilholinski
Mnogi avtorji podpirajo hipotezo o tem, da ima degeneracija holinergičnega
sistema pomemben vpliv na motnjo voha pri Parkinsonovih bolnikih. Nucleus
basalis – veliko holinergično jedro, ki je povezano z olfaktornimi funkcijami v
možganski skorji, je pri Parkinsonovi bolezni znatno poškodovano (med 54 % in
77 % celic) (Arendt idr. 1983; Rogers, Brogan in Mirra, 1985). Podobno je jedro
prizadeto tudi pri Alzheimerjevi bolezni. Razlikuje se pa pri multipli sistemski
atrofiji in progresivni supranuklearni paralizi, kjer patologija jedra ni vidna, kakor
tudi ne olfaktorna disfunkcija.
Posmrtne meritve acetilholinesteraze v možganski skorji kažejo, da se z razvojem
bolezni nivo nevrotransmitorja dodatno ne zmanjšuje, razen pri bolnikih, ki
razvijejo demenco (Shimada idr., 2009). To pomeni, da ima holinergični sistem
vpliv na zmanjšano sposobnost voha, saj le-ta s potekom bolezni prav tako ne
napreduje. Acetilholin ima pomembno vlogo pri nastanku Parkinsonove bolezni,
saj ima vpliv na mikroglio. Degeneracija teh podpornih celic lahko povzroči vnetja,
kar hitreje privede do različnih nevrodegenerativnih bolezni (Minghetti, 2005).
(2) Dopaminski
Degeneracija dopaminskih celic poteka v kompaktnem delu črne substance in v
ventralnem tegmentumu. Olfaktorni tuberkel in druge mezolimbične regije so
povezane z ventralnim tegmentumom preko dopaminskih poti. To bi lahko bil
vzrok za motnjo voha pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (Tong, Kingsbury in
Foster, 2000; Doty idr, 1993). Pri Parkinsonovi bolezni so mezokortikalni in
mezolimbični dopaminergični sistemi močno poškodovani, medtem ko so pri
progresivni supranuklearni paralizi ti deli ohranjeni, zato imajo bolniki normalen
voh (Doty idr., 1993).
(3) Noradrenalinski
Pri Parkinsonovi bolezni pride do degeneracije locusa coerulesa, jedra v ponsu, od
koder poteka pot do olfaktornega bulbusa in olfaktornih struktur preko
nevrotransmiterja noradrenalina. Izguba noradrenalinskih nevronov v locusu
13
coerulesu je večja kot izguba dopaminergičnih nevronov v črni substanci in
holinergičnih nevronov v nucleusu basalisu (Zarow idr., 2003). Čeprav še vseh vlog
noradrenalina pri Parkinsonovi bolezni ne poznamo, vemo, da sodeluje pri
olfaktornem učenju in uravnava glasnost zvokov (Brennan idr., 1998; Sara, 2009).
In vitro raziskava ugotavlja, da noradrenalin aktivira receptorje ob šibkejših
dražljajih (Hayar idr., 2001). Prav tako noradrenalin sodeluje pri nalogah, kjer je
potrebno razločevati (Doucette, Milder in Restrepo, 2007) in odkrivati vonje (Doty,
Deems in Stellar, 1988).
(4) Serotoninski
Serotonin uravnava druge nevrotransmiterje (dopamin, glutamenat in GABA) (Di
Matteo idr., 2008). Delovanje serotonina je osiromašeno v olfaktornem bulbusu,
kavdatnem jedru v bazalnih ganglijih, cingulatnem korteksu, entorhinalnem
korteksu, frontalnem korteksu, hipokampusu ter talamusu (Scatton idr, 1983; Huot,
Fox in Broitchie, 2011). Rezultati raziskave kažejo, da se pri bolnikih s
Parkinsonovo boleznijo in Alzheimerjevo boleznijo pojavi upad serotonina v
dorzalnih raphe jedrih, medtem ko pri progresivni supranuklearni paralizi in
multipli sistemski atrofiji ni upada serotonina (Kovacs idr., 2003).
1.2.2 ZNAČILNOSTI OLFAKTORNIH FUNKCIJ PRI BOLNIKIH S PARKINSONOVO
BOLEZNIJO
Ansari in Johnson sta prva, ki sta ugotovila povezavo med zmanjšano sposobnostjo
voha in Parkinsonovo boleznijo že leta 1975. Prevalenca hipozmije pri bolnikih s
Parkinsonovo boleznijo je bila v njuni raziskavi 45-49 % (Ansari in Johnson, 1975).
Kasneje, ko so ostali avtorji ponovili raziskavo, se je prevalenca povečala tudi nad
90 % (Hawkes in Doty, 2009). Tako so ugotovili, da je zmanjšana sposobnost voha
celo bolj pogost znak Parkinsonove bolezni kot tremor in zato vohalni test bolje
diferencira bolnike s Parkinsonovo boleznijo od kontrole kot pa test z motoričnimi
simptomi. Bolniki imajo največ težav pri identifikaciji vonja in spominjanju vonja.
Zviša se jim tudi zaznavni prag voha (Markopoulou, 2005). Študije so pokazale še
nekatere druge značilnosti:
14
(1) Ženske, ki imajo Parkinsonovo bolezen, so bolj uspešne na vohalnem testu,
kot moški (Stern idr., 1994), tako razlika med spoloma ni zaznana samo v
splošni populaciji.
(2) Anozmija se ne pojavi pogosto. Študije kažejo, da ima anozmijo 24 % oz.
38 % bolnikov (Doty idr, 1992; Doty, Deems in Stellar, 1988).
(3) Zmanjšana sposobnost voha pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo se
podobno izrazi tudi pri zgodnjih stadijih drugih nevrodegenerativnih
boleznih (Alzheimerjeva bolezen) (Doty idr., 1991; Mesholam idr., 1998).
(4) Testiranje voha pri bolnikih lahko pomaga pri diferencialni diagnostiki
(multipla sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza, esencialni
tremor) (Busenbark idr., 1992, Müller idr., 2002; Ondo in Lai, 2005; Shah
idr., 2008)
(5) Zdravila, ki pri bolnikih lajšajo motorične simptome, nimajo vpliva na
vohalne sposobnosti (Roth idr., 1998).
(6) Vohalne sposobnosti se pri bolnikih v zgodnji fazi poslabšajo, kasneje so
relativno stabilne in se ne slabšajo (Berendse idr. 2011; Herting idr., 2008).
(7) Obstaja povezava med vohalnimi sposobnostmi in kognitivnimi
sposobnostmi bolnikov, predvsem pri nalogah, ki preverjajo spomin in
izvršilne funkcije (Bohnen idr., 2010; Morley idr., 2011).
(8) Longitudinalne študije so pokazale, da je oslabljen voh predklinični znak
bolezni (Heahner idr., 2007).
DIAGNOSTIKA
1.3.1 KLASIČNA DIAGNOSTIKA
Parkinsonovo bolezen se diagnosticira s pomočjo anamneze in kliničnega pregleda.
Najprej se poizve o simptomih in o njihovem sosledju. Potrebno je tudi zastaviti
vprašanja o premotoričnih simptomih (izguba voha, motnje spanja, zaprtje).
Pridobiti je potrebno vse informacije o zdravstvenih težavah iz preteklosti in o
družinski zgodovini nevroloških težav. Sledi klinični pregled, v katerem se
ugotavlja prisotnost motoričnih simptomov (Massano in Bhatia, 2012).
15
Pri postavljanju diagnoze si lahko pomagamo tudi s SPECT slikanjem
dopaminskega prenašalca v možganih, ki pa pokaže spremembe v kasnejših fazah,
ko so prisotni že motorični simptomi. S to slikovno metodo lahko preko gostote
dopaminskih prenašalcev na membranah presinaptičnih nevronov sklepamo o
funkcionalnem stanju bazalnih ganglijev. Pri Parkinsonovi bolezni je gostota teh
transporterjev znižana (Antonini in DeNotaris, 2004).
Diagnostična merila, ki so v širši uporabi, so bila razvita s strani »United Kingdom
Parkinson's Disease Society Brain Bank« (UKPDSBB) in »National Institute of
Neurological Disorders and Stroke« (NINDS).
(1) UKPDSBB
V UKPDSBB so izoblikovali klinične diagnostične kriterije za Parkinsonovo
bolezen. Ločijo štiri glavne simptome: bradikinezijo, mišično rigidnost, tremor v
mirovanju in motnje posturalnih refleksov. Za diagnozo Parkinsonove bolezni mora
biti prisotna bradikinezija in še vsaj eden od ostalih glavnih simptomov.
V naslednjem koraku se pri posamezniku preverijo izključitveni kriteriji za
Parkinsonovo bolezen.
Primeri izključitvenih kriterijev:
- v preteklosti je imel bolnik možgansko kap ali poškodbo glave,
- zgodovina encefalitisa,
- nevroleptično zdravljenje ob nastanku simptomov,
- dolgotrajna remisija,
- strogo enostranska simptomatika po treh letih trajanja bolezni,
- negativni odziv na velike doze levodope,
- pozitiven Babinski znak,
- prisotnost demence v zgodnji fazi bolezni.
Preveriti je potrebno tudi podporne kriterije za diagnosticiranje, ki so:
- enostranski pojav bolezni,
- prisotnost tremorja v mirovanju,
- progresivni potek bolezni,
16
- vztrajajoča asimetrija,
- pozitiven odziv in uspešno zdravljenje z levodopo,
- vztrajanje bolezni nekaj let.
V primeru, da so prisotni vsaj trije ali več podpornih kriterijev, lahko s prisotnostjo
glavnih simptomov z gotovostjo potrdimo Parkinsonovo bolezen pri posamezniku
(Hughes idr., 1992).
(2) NINDS
NINDS so izoblikovali nekoliko drugačen model za diagnosticiranje Parkinsonove
bolezni. Znake so razdelili v dve skupini.
V skupini A so: tremor v mirovanju, bradikinezija, rigidnost in asimetrični začetek
bolezni.
V skupini B pa so naslednji znaki:
- neravnotežje že v prvih treh letih po pojavu prvih simptomov,
- pojav stanja »izklopa« v prvih treh letih,
- zgodnji pojav halucinacij,
- pojav demence pred motoričnimi simptomi,
- simptomatske težave avtonomnega sistema,
- prisotnost možganske lezije.
Avtorji govorijo o dokončni diagnozi Parkinsonove bolezni, kadar se pri
posamezniku pojavita vsaj dva znaka iz skupine A (eden izmed teh je
bradikinezija), in ni prisoten noben znak iz skupine B, bolnik pa se pozitivno odziva
na levodopo ali dopaminski agonist (Gelb, Oliver in Gilman, 1999).
1.3.2 ZGODNJA DIAGNOSTIKA S POMOČJO VOHA
Številne študije, ki se poslužujejo psihofizičnih kakor tudi elektrofizioloških metod,
kažejo, da je oslabitev voha značilna za razvoj Parkinsonove bolezni (Ponsen, 2009;
Haehner idr., 2007; Mizutani idr., 2014; Driver-Dunckley idr., 2014). Raziskave
17
kažejo, da se zmanjšana sposobnost voha pojavi nekaj let pred značilnimi
motoričnimi simptomi bolezni. Tako je Ponsen s sodelavci v svojo raziskavo zbral
361 sorodnikov bolnikov Parkinsonove bolezni, ki niso imeli simptomov bolezni.
Izmed njih je izbral 40 sorodnikov, ki so imeli najslabše vohalne sposobnosti, in jih
spremljal naslednjih pet let. Po petih letih se je pri petih opazovanih sorodnikih
razvila Parkinsonova bolezen (Ponsen idr., 2009).
O podobnih ugotovitvah poročajo tudi Haehner in sodelavci, ki so napravili
longitudinalno raziskavo, v kateri je sodelovalo 30 posameznikov z manjšo
sposobnostjo voha. Po štirih letih je ostalo v raziskavi še 24 udeležencev. Od teh so
pri dveh (7 %) ugotovili klinične znake Parkinsonove bolezni, pri štirih udeležencih
(13 %) pa anomalije motoričnega sistema, ki so sorodne Parkinsonovi bolezni.
Rezultati so pokazali, da izguba sposobnosti voha poveča tveganje za razvoj
parkinsonizma (Haehner idr., 2007).
V začetku 90 let so pričeli z veliko raziskavo, v kateri je sodelovalo 2267 starejših
moških. Med osemletnim spremljanjem so ugotovili povezavo med izgubo voha in
kasnejšim razvojem Parkinsonove bolezni. Prišli so do zaključka, da lahko
oslabljena sposobnost voha napoveduje pojav Parkinsonovo bolezen v roku štirih
let, po tem obdobju se napoved zmanjšuje. Zato avtorji ocenjujejo, da so lahko
vohalni testi koristna presejalna orodja za odkrivanje tistih, ki imajo visoko
tveganje za pojav Parkinsonove bolezni (Ross idr., 2008). Motorični simptomi
bolezni se načeloma pojavijo med 9-52 meseci po ugotovljeni hipozmiji (Haehner
idr. 2007). V vseh omenjenih študijah so uporabili vohalni test, ki je vključeval tudi
kognitivno komponento. Testiranci so morali opravljati naloge odkrivanja,
identifikacije in diskriminacije vonjev.
1.3.2.1 Kvantificiranje vohalnega sistema
Za preverjanje voha so na voljo številni pristopi, čeprav se jih le nekaj redno
uporablja. Te pristope delimo na psihofizične in elektrofiziološke teste,
psihofiziološke preizkuse ter nevroradiološke preiskave.
18
(i) Psihofizični testi
Najpogostejša vohalna testa, ki se pojavljata v raziskavah, sta:
(1) UPSIT (The university of Pannsylvania smell identification test) je
sestavljen iz štirih zloženk in vsebuje 40 vprašanj. Na vsaki strani je trak, ki
ga testiranec podrgne, pri čemer se sprosti vonj. Naloga testiranca je, da
izmed štirih ponujenih možnosti najde ustrezno ime vonju. Testni vonji
imajo velik razpon, tako so v testu prisotni prijetni in tudi neprijetni vonji.
Testni vonji so enokomponentni (npr. anethon) in sestavljeni (npr.
čokolada). Obstaja več različic testa, ki so prilagojene različnim kulturam
in jezikom. Izbrani vonji pri testirancih ne povzročajo nezaželenih reakcij
(Doty, Shaman in Dann, 1984).
(2) »Sniffin' Sticks« test (vohalne palčke) je novejši test, ki ga sestavljajo
palčke, ki oddajajo vonj. Test preverja tri vohalne funkcije: prag zaznave
vonja, diskriminacijo vonjev in njihovo identifikacijo. Prag zaznave se
preverja z enakomerno določenimi raztopinami n-butanola. Testiranec
izbira med tremi palčkami, dve od teh imata nevtralen vonj, ena pa vsebuje
razredčen n-butanol. Pri diskriminaciji vonjev testiranec izbira 16 parov
vonjev. Na voljo ima tri možnosti, izmed katerih poišče ustrezen par vonjev.
Identifikacija vonjev poteka tako, da testiranec poimenuje 16 vonjev, pri
tem pa se odloča med štirimi možnimi odgovori. Testiranec je pri
opravljanju tega testa časovno omejen (Hummell idr., 1997).
Psihofizični testi preverjajo vohalno občutljivost (prag zaznave), identificiranje
vonjev, diskriminiranje vonjev, spomin in intenzivnost vonjev. Vsi ti testi so
zasnovani tako, da ob testiranju sodelujejo fiziološki in psihološki procesi. Na
primer, vonjev ni mogoče identificirati, če posameznik vonja ne zazna oz. jih med
sabo ne razlikuje.
19
(ii) Elektrofiziološke meritve
Metoda merjenja, ki se najpogosteje uporablja, je t. i. odor event-related potential
(OERP) - z vohalnim dogodkom povezan potencial (Kobal, 2003). To je metoda,
pri kateri je posameznik izpostavljen vonjem, ki imajo določen delež vlažnosti in
temperaturo. Ti impulzi aktivirajo veliko število nevronov. To lahko opazujemo z
na kožo nameščenimi elektrodami kot aktivnost možganov. Vendar ta metoda ne
kaže zanesljivih lokacij patologij v vohalnih poteh. Prav tako je ta metoda
kompleksna in draga (Deeb idr., 2010; Welge-Lussen idr., 2009).
Elektro-olfaktogram (EOG) se prav tako lahko uporablja za merjenje vohalne
funkcije. Pri tej metodi se elektrode namestijo v nos na površino nosnega epitelija,
kjer zbirajo potenciale. Tako kot predhodno opisana metoda, se tudi ta ne pojavlja
pogosto v študijah. Omejitve te metode so, da mnogi ne morejo tolerirati elektrod
v nosu brez anestezije in podatki iz elektrod o lokaciji niso zanesljivi. Dodatna
slabost je, da lahko na meritve vpliva bulbarna patologija z zmanjšano inhibitorno
aktivnostjo na olfaktorne receptorske celice (Scott in Brierley, 1999).
(iii) Psihofiziološki test
Psihofiziološki testi, ki sicer niso razširjeni, merijo avtonomne in druge
psihofizične odzive na vonje, npr. srčni utrip, dihanje in krvni pritisk. Primer je test
globine vdiha (The sniff magnitude test), ki kvantificira globino vdiha pri vonjanju.
Temelji na tem, da oseba z zdravim vohom ob neprijetnem vonju vdih prekine,
medtem ko oseba z oslabljenim vohom z vdihom normalno nadaljuje (Tourbier in
Doty, 2007).
(iv) Nevroradiološke preiskave
S pomočjo nevroradioloških preiskav lahko kvantificiramo obseg določenih
možganskih struktur. Vendar raziskave ne kažejo konstantnih rezultatov pri
primerjavi bolnikov s Parkinsonovo boleznijo s kontrolno skupino. Wang in
20
sodelavci so z magnetno resonanco odkrili, da je pri bolnikih olfaktorni bulbus
manjši kot pri kontroli (Wang idr., 2011), medtem ko je Mueller s sodelavci odkril
nasprotno (Mueller idr., 2005). Slabost teh študij je tudi, da se preučuje
posameznika med počitkom, torej ni deležen stimulacij.
Zaradi tega razloga sta bolj uporabni SPECT in PET metodi. Ti metodi omogočata
določiti povezave med rezultati vohalnih testov in številčnostjo nevrotransmiterskih
receptorjev v določenih področjih možganov (Bohnen idr., 2010). Na ta način bi
lahko ugotovili fiziološke temelje olfaktorne disfunkcije pri bolnikih s
Parkinsonovo boleznijo. Obetajoča je tudi DTI metoda (difuzijsko napetostno
slikanje), s katero lahko vizualiziramo lokacijo, orientacijo in anizotropičnost bele
snovi v možganih. S to metodo so tako potrdili, da prihaja do zmanjšane difuzije v
vohalnem traktu pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (Rolheiser idr., 2011;
Scherfler idr., 2006).
POMEN ZGODNJEGA ODKRIVANJA PARKINSONOVE BOLEZNI
Raziskave kažejo, da je z zgodnjo diagnostiko in intervencijo možno zmanjšati
simptome bolezni, predvsem diskinezijo, in odložiti začetek terapije z levodopo
(Whone idr., 2003). Tako zmanjšanje simptomov in upočasnitev napredovanja
bolezni ima velik vpliv na izboljšanje kakovosti življenja bolnikov. Pozitivni učinek
zgodnjega začetka zdravljenja nenapredovane bolezni je tudi, da je terapija za
bolnika enostavnejša. Zato so ti bolniki bolj kompliantni kot tisti v poznih fazah
bolezni, ko je terapija bolj kompleksna (Murman, 2012). Zdravljenje je pri bolnikih
v zgodnji fazi bolezni bolj uspešno, simptomi bolezni se lažje kontrolirajo, prav
tako pa so tudi stroški zdravljenja pri bolnikih, ki se držijo predpisane terapije, nižji
kot pri tistih, ki se je ne (O’Brien idr., 2009).
Diagnosticiranje Parkinsonove bolezni danes temelji na prisotnosti motoričnih
simptomov in odzivu na zdravilo levodopa (Dauer in Przedborski, 2003). S
takšnimi kriteriji lahko diagnosticiramo le bolezen, ki je že v poznih fazah (po
Braaku stopnje 4, 5 ali 6), ko je uničenih že 60-80 % dopaminergičnih nevronov v
kompaktnem delu črne substance. Preprečevanje napredovanja bolezni je tako
21
nemogoče, zato je cilj diagnosticirati bolezen še pred tako obsežno degeneracijo v
možganih (Pagán, 2012).
Pri zgodnjem odkrivanju Parkinsonove bolezni imajo pomembno vlogo
premotorični simptomi. Med premotorične simptome štejemo (Tolosa idr., 2009):
- motnje voha,
- motnje prebavil (gastropareza in zaprtje),
- urološki simptomi frekvence urgence in nokturije,
- motnje razpoloženja (depresija, anksioznost in apatija),
- motnje spanja,
- kognitivne motnje,
- spolno disfunkcijo,
- bolečine, utrujenost in slabo sposobnost diskriminiranja barv.
Med temi simptomi je najbolj opazen upad voha. V raziskavi PARS, kjer je
sodelovalo 330 udeležencev, so ugotovili, da zmanjšana sposobnost voha in
zmanjšanje števila dopaminskih transporterjev (ugotovljeno z DAT-SPECT
preiskavo) napoveduje pojav Parkinsonove bolezni v obdobju štirih let (Brooks,
2014). Čeprav je raziskav na tem področju še vedno precej malo, je treba zmanjšano
sposobnost voha obravnavati kot pomemben člen pri zgodnji diagnozi
Parkinsonove bolezni.
22
2 NAMEN IN HIPOTEZE
Raziskave smo se lotili, ker želimo preučiti enega od značilnih predkliničnih
simptomov Parkinsonove bolezni, tj. zmanjšano vohalno sposobnost, z namenom
zgodnjega odkrivanja Parkinsonove bolezni. Za to raziskavo smo izdelali nov
vohalni test, ki se od obstoječih testov razlikuje v tem, da od testirancev ne zahteva
uporabe kognitivnih funkcij, ampak le bazično sposobnost voha. V večini raziskav,
ki so bile narejene do sedaj, so raziskovalci uporabili vohalne teste, pri katerih so
morali udeleženci vonje poimenovati in jih prepoznati, torej so testi vključevali tudi
kognitivne sposobnosti. Te so pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo v upadu, kar
lahko pomembno vpliva na rezultate testiranj.
Namen magistrske naloge v prvi raziskavi je preveriti, ali je sposobnost voha pri
bolnikih s Parkinsonovo boleznijo slabša kot pri zdravih vrstnikih. Prav tako pa
želimo preveriti, ali pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo obstaja povezava med
sposobnostjo voha in kognitivnim upadom (kognitivnim statusom). Zanima nas tudi
povezava med kognitivnim upadom in sposobnostjo voha ter ali ima trajanje
Parkinsonove bolezni vpliv na sposobnost voha.
V drugi raziskavi želimo na vzorcu mladih preveriti karakteristike vohalnega testa.
Na podlagi izkušenj prve raziskave smo dodali k testu še tri dodatne vonje, ki so
bolj prepoznavni od obstoječih. Zanima nas, katerim vonjem testiranci največkrat
pravilno določijo par in kateri so tisti vonji, ki jih testiranci največkrat nepravilno
izberejo, so t. i. distraktorji. Preveriti želimo zanesljivost testa in določiti optimalno
število vonjev za prihodnje študije.
Zastavili smo naslednje delovne hipoteze:
H1: Sposobnost voha je pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo znižana.
H2: Med trajanjem Parkinsonove bolezni in sposobnostjo voha obstaja negativna
povezava.
H3: Pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je prisoten kognitiven upad.
23
H4: Bolniki s Parkinsonovo boleznijo, ki kažejo večji kognitivni upad, imajo tudi
slabše sposobnosti voha.
H5: Mladi odrasli dosegajo najvišje vrednosti na vohalnem testu.
24
3 METODE
UDELEŽENCI
1. raziskava
V raziskavo je vključenih 60 udeležencev, od tega 34 moških in 26 žensk, starih
med 50 in 88 let, s povprečno starostjo 70 let (Tabela 1). V testni skupini je 30
bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, povprečno starih 68,8 let in s povprečnim
trajanjem bolezni 6,1 let, ki se vodijo na Oddelku za nevrološke bolezni v
Univerzitetnem kliničnem centru Maribor. Bolniki imajo potrjeno Parkinsonovo
bolezen. Kontrolno skupino sestavlja 30 zdravih starostnikov s povprečno starostjo
71,2 let.
2. raziskava
V drugi raziskavi je sodelovalo 100 zdravih udeležencev, od tega 49 moških in 51
žensk, starih med 18 in 28 let, s povprečno starostjo 23,3 let. V ponovitvi testiranja
je ponovno sodelovalo 36 udeležencev, od tega 15 moških in 21 žensk, s povprečno
starostjo 24 let. Udeleženci so bili študentje iz različnih študijskih smeri, ki so se
odzvali na naše povabilo k raziskavi.
V nobeno od raziskav nismo vključili posameznikov, ki so imeli operativni poseg
nosu. Vsi udeleženci so sodelovali prostovoljno in so bili seznanjeni s postopkom
in namenom raziskave.
PRIPOMOČKI
3.2.1 VOHALNI TEST
1. raziskava
Vohalni test (Slika 3) sestavlja 10 parov dišavnic, ki so vse, razen kave, proizvajalca
Kotanyi. Dišavnice so v enakih in s šiframi označenih posodicah. Te dišavnice so:
kava, janež, kumina, bazilika, majaron, cimet, klinčki, rožmarin, timijan in origano.
Test poteka tako, da testator pripravi deset neoznačenih posodic z dišavnicami in
jih postavi pred testiranca. Testator nato poda označeno dišavnico s številko 1 in
25
počaka testiranca, da po vonju izmed neoznačenih dišavnic izbere ustrezen par.
Nato testator preveri pravilnost odgovora, ga zabeleži in prvo podano dišavnico
pospravi, neoznačeno posodico vrne nazaj med ostale, testirancu pa poda drugo
dišavnico s številko 2. Tako nadaljuje vse do dišavnice številka 10. Med testiranjem
testator nekajkrat premeša neoznačene posodice, ki so pred testirancem. Za pravilni
odgovor dobi testiranec 1 točko, tako je maksimalno število točk na testu 10.
Slika 3. Vohalni test
2. raziskava
Test sestavlja 13 parov dišavnic, k zgoraj naštetim desetim dišavnicam smo dodali
še poprovo meto, vanilijo in limono. Testiranje poteka tako, da testator pripravi
trinajst neoznačenih posodic z dišavnicami in jih postavi pred testiranca. Nato si
testiranec sam izbere naključni vrsti red posodic z dišavnicami, ki jim išče ustrezne
pare po vonju. Testiranec ima vseskozi pred sabo vseh trinajst posodic, testator pa
mu jih med testiranjem nekajkrat premeša. Za pravilen odgovor dobi testiranec 1
točko, tako je maksimalno število točk na testu 13.
3.2.2 MONTREALSKA LESTVICA SPOSOBNOSTI - MOCA TEST
Z MoCA testom se ugotavlja stopnja kognitivne oškodovanosti. Test sestavljajo
različne naloge, ki preverjajo kognitivne funkcije na različnih področjih: (i)
vidnoprostorske/izvršilne sposobnosti, kjer testiranec izmenično povezuje črke in
številke v naraščajočem vrstnem redu, preriše kocko in nariše uro; (ii)
poimenovanje treh živali; (iii) pozornost, kjer testiranec ponovi števila za
26
testatorjem v enakem vrstnem redu in nato v obratnem vrstnem redu. V sklopu
pozornosti je tudi vaja, pri kateri testiranec potolče z roko, kadar sliši črko A,
medtem ko testator bere različne črke, in vaja, kjer testiranec od števila 100 odšteva
po 7; (iv) jezik, kjer testiranec ponovi za testatorjem dve povedi in v eni minuti
poišče čim več besed, ki se začnejo na črko S; (v) abstrakcija, kjer testiranec pove,
kaj imata imenovana predmeta skupnega; (vi) odloženi priklic, kjer se preveri
spomin po petih minutah in (vii) časovna ter prostorska orientacija, kjer testiranec
pove datum, dan v tednu, mesto in kraj, kjer se nahaja. Maksimalno število točk je
30, kritična vrednost za ugotavljanje začetnega kognitivnega upada (blage
kognitivne motnje) pa je 26 točk. Pri končnem dosežku se upošteva tudi stopnja
izobrazbe.
Nasreddine s sodelavci ugotavlja 92 % občutljivost testa za ugotavljanje blage
kognitivne motnje. Test ima tudi visoko zanesljivost (test-retest r = 0,92; α = 0,83)
(Nasreddine idr., 2005). Študije pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo pa kažejo 83-
90 % občutljivost in 53-75 % specifičnost za blago kognitivno motnjo (Dalrymple-
Alford idr., 2010). Zanesljivost pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo je α = 0,81
ter test-retest r = 0,79 (Gill idr, 2008).
POSTOPEK
1. raziskava
Raziskavo smo izvajali na Oddelku za nevrološke bolezni v Univerzitetnem
kliničnem centru Maribor v obdobju od 26. 2. 2015 do 12. 5. 2015 v času rednih
ambulantnih pregledov bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. Kontrolno skupino smo
v istem časovnem obdobju testirali v domovih za ostarele, ki želita ostati
neimenovana, ter v domačem okolju.
Najprej smo pridobili potrebne demografske podatke (starost, spol in dokončana
izobrazba) ter podatke o trajanju bolezni, terapiji ter stopnji prizadetosti. Te stopnje
so po Hoehnu in Yahru: (i) enostranska prizadetost brez funkcionalne oviranosti;
(ii) obojestranska prizadetost brez ravnotežnih težav; (iii) obojestranska prizadetost,
še neodvisen, blago oviran z motnjami ravnotežja; (iv) težje oviran, še vedno
27
samostojno pokreten in (v) vezan na posteljo ali voziček. Nato smo udeleženca
testirali z MoCA testom in vohalnim testom. Celotno testiranje udeleženca je trajalo
okoli 30 minut.
2. raziskava
Raziskavo smo izvajali od 24. 7. 2016 do 1. 8. 2016, v prostorih brez hrupa in
ustrezno prezračenih. Na začetku smo pridobili potrebne demografske podatke
(starost in spol) in kontakt. Nato smo testiranca preverili z vohalnim testom s 13
dišavnicami. Ponovno testiranje za potrebe retesta smo opravili 14 dni kasneje v
istih prostorih kot prvo testiranje. Testiranec je na retestu prejel enak vrstni red
dišavnic kot na prvem testu, kjer ga je izbral naključno.
Vsak udeleženec je prejel soglasje za sodelovanje v raziskavi, kjer se je seznanil z
namenom raziskave in postopkom raziskave. Prav tako so pridobili zagotovilo, da
je testiranje anonimno in da lahko sodelovanje v testiranju kadarkoli prekinejo.
STATISTIČNA ANALIZA PODATKOV
Pridobljene rezultate smo obdelali s statističnim programom IBM SPSS 23.0 (ang.
Statistical Package for Social Sciences).
Normalnost porazdelitve spremenljivk smo analizirali s Kolmogorov-Smirnovim
testom. Prav tako smo preverili asimetrijo in sploščenost normalne krivulje. Pri
normalni porazdelitvi spremenljivk smo za primerjavo razlik med skupinama
uporabili parametrični Studentov t-test, pri nenormalni porazdelitvi pa smo
uporabili neparametrični Mann-Whitneyev U test. Stopnjo povezanosti smo
izračunali z uporabo Spearmanovega ρ koeficienta in φ koeficienta pri binarnih
spremenljivkah.
Posamezne vonje v vohalnem testu smo analizirali s hi-kvadrat testom in
Fisherjevim testom. Grafično smo prikazali razmerje med občutljivostjo in
specifičnostjo posameznih vonjev. Zmožnost diskriminiranja med skupino
bolnikov in kontrolno skupino smo preverili z ROC krivuljo (ang. Receiver
28
operating characheristics curve). Z odločitvenim drevesom smo zgradili model
kriterijev, s katerim lahko udeležence delimo v skupino bolnikov in kontrolno
skupino. Za analizo smo izbrali metodo CRT (ang. classification and regression
trees). Meja za število testirancev v starševskem vozlišču (ang. parent node) je bila
10 udeležencev, v podrejenem vozlišču (ang. child node) pa je bila 5 udeležencev.
Za ugotavljanje napovedovalne vrednosti spremenljivk za Parkinsonovo bolezen
smo izvedli binarno logistično regresijo. Odvisna spremenljivka je bila diagnoza,
napovedovalne spremenljivke pa so bile vohalni test, starostni skupini in spol. Iz
pridobljenih napovednih vrednosti za Parkinsonovo bolezen smo vse udeležence
testiranja prikazali v dveh starostnih skupinah v razsevnem diagramu.
Validacijo vohalnega testa smo izvedli z analizo dišavnic na testu. Opravili smo
analizo distraktorjev in izračunali indeks težavnosti. Zanesljivost testa smo preverili
z metodo test-retest. Skladnost teh rezultatov smo izračunali s koeficientom Kappa
po Cohenu.
Za primerjavo dosežkov na vohalnem testu glede na starost in diagnozo smo
uporabili enosmerno analizo variance - ANOVO. Z Lavenovim testom smo
preverili predpostavko o homogenosti varianc vonjev. Rezultati so pokazali
statistično pomembnost (p < 0,05), kar pomeni, da variance niso homogene. Zato
smo opravili Welchov test enakosti povprečij in za multiplo primerjavo
spremenljivk izbrali Games-Howell test.
29
4 REZULTATI
PRVA RAZISKAVA
4.1.1 UVODNE STATISTIKE
Tabela 1. Osnovne statistike skupine bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in
kontrolne skupine
Spol Starost Trajanje
bolezni MoCA Vohalni test
m ž M SD M SD M SD M SD
Testna skupina 19 11 68,8 8,66 5,02 4,98 21,50 3,32 2,23 1,96
Kontrola 15 15 71,2 7,23 24,50 2,68 5,20 2,01
Opombe. m – moški spol, ž – ženski spol, M – aritmetična sredina, SD – standardni odklon; MoCA
- Montrealska lestvica sposobnosti.
Iz zgornje tabele lahko razberemo, da testna skupina dosega nižje rezultate na
vohalnem testu kot kontrolna skupina. Prav tako testna skupina izraža večji
kognitivni upad v primerjavi s kontrolno skupino. Obe skupini pa v povprečju
dosegata nižji rezultat od mejne vrednosti (26 točk) za blago kognitivno motnjo.
Preverili smo tudi, ali sta skupini izenačeni in ugotovili, da pri starosti (t = -1,17, p
= 0,25) in spolu (χ2Yates(1) = 0,61, p = 0,44) ne prihaja do statistično pomembnih
razlik med skupinama.
4.1.2 ANALIZA VOHALNEGA TESTA
Rezultati v Tabeli 2 kažejo, da kontrolna skupina pri vseh vonjih dosega višje
rezultate kot testna skupina. Pri obeh skupinah je največ pravilnih odgovorov pri
vonju kave in največ nepravilnih odgovorov pri vonju rožmarina.
30
Tabela 2. Opisna statistika (frekvence in odstotni delež pravilnih odgovorov) in
razlike v zaznavi vonjev med skupinama
Testna
skupina (N=30)
Kontrolna
skupina (N =30)
Razlika v
procentih
Vrednost
χ2
p Φ
koeficient
Kava 14 (47 %) 30 (100 %) 53 % 19,18 0,00 0,60**
Janež 7 (23 %) 13 (43 %) 20 % 1,88 0,17 -
Kumina 7 (23 %) 15 (50 %) 27 % 3,52 0,06 -
Bazilika 3 (10 %) 10 (33 %) 22 % 3,54 0,06 -
Majaron 4 (13 %) 14 (47 %) 34 % 6,43 0,01 0,36*
Cimet 7 (23 %) 16 (53 %) 30 % 4,51 0,03 0,31*
Klinčki 10 (33 %) 25 (83 %) 50 % 13,44 0,00 0,51**
Rožmarin 2 (7 %) 7 (23 %) 16 % 2,09 0,15 -
Timijan 8 (27 %) 15 (50 %) 23 % 2,54 0,06 -
Origano 6 (20 %) 12 (40 %) 20 % 1,98 0,16 -
Opombe. Uporabljen je bil hi-kvadrat test in Fisherjev test pri rožmarin, p - statistična pomembnost,
*p < 0,05, **p < 0,001.
Glede na diagnozo smo ugotavljali razlike pri posameznih vonjih (Tabela 2).
Rezultati kažejo, da obstaja statistično pomembna razlika pri vonjih kave, klinčkov,
majarona in cimeta. Pri teh vonjih smo lahko izračunali tudi Φ koeficient, ki meri
velikost učinka hi-kvadrat testa. Rezultati kažejo na velik vpliv razlike med
skupinama pri vonjih kave in klinčkov. Srednje velik vpliv pa je pri vonjih majarona
in cimeta. Medtem pa pri vonjih janeža, kumine, bazilike, rožmarina, timijana in
origana ne prihaja do statistično pomembnih razlik med skupino bolnikov s
Parkinsonovo boleznijo in kontrolno skupino.
31
Tabela 3. Zaznava vonjev in kognitivni upad pri skupini bolnikov s Parkinsonovo
boleznijo in kontrolni skupini
Testna skupina Kontrolna skupina
Vrednost χ2 df p Vrednost χ2 df p
Kava 23,09 11 0,02 - - -
Janež 15,96 11 0,14 9,99 10 0,44
Kumina 10,05 11 0,53 19,75 10 0,03
Bazilika 6,69 11 0,82 12,00 10 0,26
Majaron 6,93 11 0,81 16,85 10 0,08
Cimet 15,59 11 0,16 15,80 10 0,11
Klinčki 11,82 11 0,38 16,29 10 0,09
Rožmarin 6,38 11 0,85 6,94 10 0,73
Timijan 16,07 11 0,14 17,66 10 0,06
Origano 9,57 11 0,57 21,32 10 0,02
Opombe. Uporabljen je bil hi-kvadrat test, df – stopnja svobode, p - statistična pomembnost
Preverili smo povezave med posameznimi vonji in kognitivnim upadom v testni in
kontrolni skupini (Tabela 3). Rezultati kažejo, da prihaja do statistično pomembne
razlike pri zaznavanju vonja kave v skupini bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. V
kontrolni skupini prihaja do statistično pomembnih razlik pri vonjih kumine in
origana.
32
Slika 4. Občutljivost in specifičnost posameznih vonjev za diagnozo Parkinsonove
bolezni
Slika 4 prikazuje razmerje med občutljivostjo (delež bolnikov s Parkinsonovo
boleznijo, ki so odgovorili napačno) in specifičnostjo (delež zdravih starostnikov,
ki so odgovorili pravilno) posameznih vonjev na vohalnem testu. Najbolj
diskriminatorna vonja sta v našem testu vonja klinčkov in kave.
Za vpogled, kateri vonji najbolje razvrščajo testirance v testno in kontrolno skupino,
smo napravili odločitveno drevo. Odločitveno drevo prikazuje (Slika 5), da vonj
kave najpomembneje vpliva na diagnozo. Sledijo vonji klinčkov, bazilike,
majarona in timijana. Klasifikacijska točnost tega modela je za Parkinsonovo
bolezen 93,3 %, za kontrolno skupino pa 73,3 %. Skupno odločitveno drevo
pravilno klasificira 83,3 % udeležencev. V našem vzorcu je bilo pravilno
razvrščenih 50 testirancev, 10 testirancev pa nepravilno.
33
Slika 5. Odločitveno drevo
34
Opravili smo analizo z ROC krivuljo (Slika 6), da ugotovimo zmožnost
diskriminiranja vohalnega testa med bolniki s Parkinsonovo boleznijo in kontrolno
skupino. Površina pod krivuljo (AUC) znaša 0,85, kar kaže na dobro razločevanje
skupine bolnikov od kontrolne skupine. AUC se poveča na 0,88, če uporabimo le
naslednje dišavnice: kavo, baziliko, majaron, klinčke in rožmarin. Če test
sestavljajo kava, bazilika, majaron in klinčki, se AUC poveča na 0,89.
S pomočjo Youden indeksa smo določili tudi mejno vrednost vohalnega testa, ki bi
najbolje ločila testirance. Indeks določa mejno vrednost za bolnike s Parkinsonovo
boleznijo pri vrednosti 3,5 ali manj točk. Pri tej vrednosti je občutljivost 0,80 in
specifičnost 0,77. Bolj podrobno smo opredelili mejne vrednosti še glede na starost.
Tako je za testirance stare ≤ 70 let mejna vrednost na testu 4,5 ali manj točk, da se
jih uvršča med bolnike s Parkinsonovo boleznijo (občutljivost = 0,80, specifičnost
Slika 6. ROC krivulja celotnega vohalnega testa in kombinacij vonjev
35
= 1,00), pri testirancih, ki so stari > 70 let, pa je ta vrednost pri 2,5 ali manj točkah
(občutljivost = 0,80, specifičnost = 0,83). Ta razlika je razvidna tudi iz Slike 7.
4.1.3 VERJETNOSTNA KRIVULJA PARKINSONOVE BOLEZNI
Opravili smo binarno logistično regresijo, da bi ugotovili, katere spremenljivke
napovedujejo Parkinsonovo bolezen pri testirancih. Za napovedovalce regresije
smo izbrali vohalni test, spol in starostni skupini (≤ 70 let in > 70 let). Logistični
regresijski model je statistično pomemben χ2(2) = 36,75, p < 0,001. Model pojasni
61,0 % (Nagelkerke R2) variance. 76,7 % testirancev je pravilno uvrščenih v
skupino bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in 83,3 % kontrolnih oseb je pravilno
uvrščenih v kontrolno skupino. Skupna natančnost logističnega modela je 80 %
testirancev pravilno razvrščenih v skupini.
Analiza napovedovalcev modela kaže, da sta spremenljivki vohalni test (W =
15,49, p < 0,001) in starostni skupini (W = 6,85, p < 0,01) statistično pomembni pri
napovedovanju Parkinsonove bolezni, medtem ko spremenljivka spol ni (W = 0,04,
p = 0,84). Rezultati razmerja obetov kažejo, da nižji rezultati na vohalnem testu in
nižja starost povečuje možnost za pojav Parkinsonove bolezni.
Napovedne verjetnosti za Parkinsonovo bolezen, ki smo jih pridobili z binarno
logistično regresijo, smo prikazali v razsevnem diagramu (Slika 7). Ordinatna os
prikazuje vrednosti verjetnosti za pojav Parkinsonove bolezni, abscisna os pa
prikazuje rezultat vohalnega testa. Krivulji prikazujeta verjetnosti dveh starostnih
skupin
36
Slika 7. Krivulja verjetnosti za Parkinsonovo bolezen dveh starostnih skupin
4.1.4 VOH PRI BOLNIKIH S PARKINSONOVO BOLEZNIJO
Tabela 4. Razlika v sposobnosti voha med bolniki s Parkinsonovo boleznijo in
kontrolno skupino
Testna skupina
(N=30)
Kontrolna skupina
(N =30)
M SD M SD p
Vohalni test 2,23 1,96 5,20 2,01 0,000 Opombe. Uporabljen je bil Mann-Whitney U test – neparametrična analiza dveh neodvisnih
skupin; M - aritmetična sredina, SD – standardni odklon, p - statistična pomembnost.
Tabela 4 prikazuje povprečne vrednosti in njihove standardne odklone na vohalnem
testu pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in kontrolno skupino. Rezultat kaže
statistično pomembno slabšo sposobnost voha pri bolnikih kot pri kontrolni skupini.
37
Tabela 5. Povezava med trajanjem bolezni in sposobnostjo voha pri bolnikih s
Parkinsonovo boleznijo
N ρ p
Trajanje bolezni -
Vohalni test 29 -0,12 0,534
Opombe. ρ - Spearmanov korelacijski koeficient, p –statistična pomembnost.
Korelacija med trajanjem bolezni in sposobnostjo voha ni statistično pomembna, se
pa kaže trend negativne povezanosti med spremenljivkama.
4.1.5 KOGNITIVNI UPAD PRI BOLNIKIH S PARKINSONOVO BOLEZNIJO
Tabela 6. Razlika v kognitivni sposobnosti med bolniki s Parkinsonovo boleznijo
in kontrolno skupino
Testna skupina
(N=30)
Kontrolna skupina
(N =30)
M SD M SD p
MoCA 21,50 3,32 24,50 2,68 0,000 Opombe. Uporabljen je bil t-test – parametrična analiza dveh neodvisnih skupin; MoCA -
Montrealska lestvica sposobnosti, M - aritmetična sredina, SD – standardni odklon, p - statistična
pomembnost.
Tabela 6 prikazuje povprečne vrednosti in standardne odklone kognitivnih
sposobnosti pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in kontrolni skupini. Rezultat
kaže statistično pomembno večji kognitivni upad pri bolnikih kot pri zdravih
starostnikih.
38
Tabela 7. Povezava med kognitivnimi sposobnostmi in sposobnostjo voha pri
bolnikih s Parkinsonovo boleznijo
N ρ p
MoCA -
Vohalni test 30 0,36 0,049
Opombe. MoCA - Montrealska lestvica sposobnosti, ρ - Spearmanov korelacijski koeficient, p-
statistična pomembnost.
Rezultat kaže na statistično pomembno šibko pozitivno povezavo med kognitivnimi
sposobnostmi in sposobnostjo voha pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.
VALIDACIJA VOHALNEGA TESTA
V drugi raziskavi je sodelovalo 100 oseb. Rezultati kažejo, da so udeleženci par
dišavnic kave vedno izbrali pravilno. Največ pravilnih parov, ob že omenjeni kavi,
so udeleženci izbrali pri vonjih cimeta in vanilije. Pri naštetih vonjih je indeks
težavnosti najvišji. Najmanj pravilnih parov pa so izbrali pri vonjih origana,
majarona in bazilike, pri katerih je indeks težavnosti najnižji. Najpogosteje so se
kot distraktorji pojavili vonji timijana, origana in bazilike.
39
Tabela 8. Deskriptivne statistike dišavnic
M SD Indeks
težavnosti
Popravljen
indeks
težavnosti
Pogostost
distraktorja
Kava 1,00 0,00 100 % 100 % 0
Janež 0,67 0,47 67 % 64,3 % 26
Kumina 0,73 0,45 73 % 70,8 % 29
Bazilika 0,54 0,50 54 % 50,2 % 41
Majaron 0,53 0,50 53 % 49,1 % 32
Cimet 0,96
0,20
96 % 95,7 %
6
Klinčki 0,94
0,24
94 % 93,5 %
11
Rožmarin 0,63
0,49 63 % 59,9 %
31
Timijan 0,76
0,43
76 % 74 %
55
Origano 0,48
0,50
48 % 43,7 %
42
Poprova meta 0,89
0,31
89 % 88,1 %
8
Vanilija 0,96
0,20
96 % 95,7 %
9
Limona 0,94 0,23 94 % 93,5 % 5
Skupaj 9,94 1,29
Opombe. N =100; N(limona) = 90, M – povprečje pravilnih odgovorov, SD – standardni odklon.
Tabela 9. Statistično pomembne korelacije med dišavnicami vohalnega testa
Opombe. Uporabljen je bil -koeficient, p < 0,05.
Korelacije med vonji v testu so šibke, kar prikazuje Tabela 9. Med origanom in
janežem ter kumino in majaronom je ta povezanost negativna. Pozitivna povezanost
pa je pri vonju cimeta z majaronom in vanilijo ter pri vonju limone z rožmarinom
in timijanom. Korelacije med ostalimi vonji so neznatne.
Kumina Cimet Rožmarin Timijan Origano
Janež - - - - -0,26
Majaron -0,26 0,22 - - -
Vanilija - 0,22 - - -
Limona - - 0,32 0,21 -
40
Tabela 10. Analiza test-retest
Test 1 Test 2
Delež
strinjanja Kappa (κ)
Kava 36 36 100 %
Janež 25 28 69 % 0,22
Kumina 25 26 75 % 0,40*
Bazilika 21 24 64 % 0,24
Majaron 22 19 64 % 0,27
Cimet 32 33 92 % 0,53**
Klinčki 34 35 97 % 0,65***
Rožmarin 25 28 69 % 0,22
Timijan 28 26 78 % 0,41*
Origano 12 15 58 % 0,12
Poprova meta 31 31 89 % 0,54**
Vanilija 34 33 92 % 0,36*
Limona 34 34 94 % 0,47**
Skupaj 360 368 80 % 0,43***
Opombe. N = 36, Test 1 – št. pravilnih odgovorov na prvem testiranju, Test 2 – št. pravilnih
odgovorov na retestu, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.
Delež strinjanja je pri večini vonjev visok (Tabela 10). Najnižji je pri vonjih
origana, bazilike, majarona, janeža in rožmarina. Skladnost med rezultati
posameznih dišavnic testa-retesta smo preverili s Kappa koeficientom. Popolno
ujemanje je pri vonju kave. Odlično ujemanje med testoma je pri vonju klinčkov,
dobro pri vonjih poprove mete, cimeta, limone in timijana. Zmerno ujemanje je pri
vonjih kumine in vanilije. Tudi med skupnimi dosežki testa in retesta je dobra
povezava.
41
Tabela 11. Frekvenca distraktorjev
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Janež 0 - 9 5 2 1 1 2 6 5 1 1 0
Bazilika 0 8 5 - 10 3 1 5 10 3 0 1 0
Majaron 0 2 6 14 - 0 1 7 4 6 1 4 2
Rožmarin 0 3 2 6 4 1 2 - 9 9 0 0 1
Origano 0 2 3 8 6 0 0 14 17 - 1 1 0
Skupaj 0 15 25 33 22 5 5 28 46 23 3 7 3
Opombe. 1-kava, 2-janež, 3-kumina, 4-bazilika, 5-majaron, 6-cimet, 7-klinčki, 8-rožmarin, 9-
timijan, 10-origano, 11-poprova meta, 12-vanilija, 13-limona.
V Tabeli 11 smo preverili frekvenco distraktorjev za pet dišavnic, pri katerih so
testiranci največkrat izbrali nepravilen par. Kot izrazit distraktor se je pri majaronu
pokazala bazilika, pri origanu pa sta to bila timijan in rožmarin. Skupno so pri
opazovanih dišavnicah najpogostejši distraktorji timijan, bazilika in rožmarin.
Tabela 12. Povprečne vrednosti in standardni odkloni skupin pri vohalnem testu z
desetimi dišavnicami
Skupine
Testna Kontrolna Mladi odrasli
M SD M SD M SD
Vohalni test 2,27 2,03 5,23 1,96 7,24 1,19
Opombe. M - aritmetična sredina, SD – standardni odklon.
Z analizo varianc (ANOVA) smo preverili, kako se dosežek na vohalnem testu
razlikuje glede na diagnozo. V povprečju dosegajo na vohalnem testu največ točk
mladi odrasli, sledijo jim zdravi starostniki. Najmanj točk pa dosegajo bolniki s
Parkinsonovo boleznijo (Tabela 12). Primerjavo med skupinami smo naredili z
robustnim testom enakosti povprečij - Welchovim testom (F(2, 46,23) = 88,57, p <
0,001). Rezultati kažejo, da so razlike statistično pomembne. Tudi Games-Howel
test potrjuje, da so razlike med vsemi opazovanimi skupinami statistično
pomembne (p < 0,001).
42
5 INTERPRETACIJA
Namen naše raziskave je bil preučiti vohalno sposobnost in kognitivno učinkovitost
pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Sestavili smo svoj vohalni test, da bi se
izognili kognitivni komponenti, ki je prisotna pri vseh do sedaj uporabljenih testih.
Iz dobljenih podatkov smo analizirali bolnike s Parkinsonovo boleznijo: njihovo
sposobnost voha, kognitivne sposobnosti in vpliv trajanja bolezni na sposobnost
voha. Njihove rezultate smo primerjali s skupino zdravih posameznikov, ki je bila
primerljiva po starosti in spolu. To je pomembno, saj je znano, da se s starostjo
sposobnost voha zmanjšuje (Doty idr, 1984; Boyce in Shone, 2006) ter da imajo
ženske boljši voh kot moški (Doty idr., 1985; Oliveira-Pinto idr., 2014).
Test smo kasneje preverili na mladih odraslih, da bi ugotovili, katerim vonjem
največkrat izberejo nepravilen par in katere vonje najpogosteje izberejo nepravilno.
Analiza teh rezultatov omogoča, da se ti vonji v prihodnjih raziskavah odstranijo iz
testa.
ANALIZA VOHALNEGA TESTA PRI BOLNIKIH S PARKINSONOVO BOLEZNIJO IN
KONTROLNI SKUPINI
Analiza vohalnega testa kaže, da vohalni test dobro diskriminira med skupino
bolnikov s Parkinsonovo boleznijo in kontrolno skupino. Testiranci so bili v 78,3
% primerov pravilno razvrščeni v testno oz. kontrolno skupino. Če ob rezultatu
vohalnega testa upoštevamo še starost udeležencev, se ta odstotek zviša na 80 %.
Zato smo starost upoštevali pri izračunu mejnih vrednosti, ki predvideva
Parkinsonovo bolezen. Ugotovili smo, da je največja stopnja občutljivosti in
specifičnosti za Parkinsonovo bolezen pri posameznikih starih vključno do 70 let
pri rezultatu vohalnega testa 4,5 točk ali manj, pri posameznikih starejših od 70 let
pa pri 2,5 točk ali manj.
Podrobneje smo preverili občutljivost in specifičnost vseh vonjev v testu. Najboljše
razmerje med občutljivostjo in specifičnostjo imata vonja kave in klinčkov (Slika
4). Ta dva vonja se pojavita tudi v odločitvenem drevesu (Slika 5) kot najbolj
43
pomembni dišavnici za napovedovanje Parkinsonove bolezni, sledijo jima vonji
bazilika, majaron in timijan. Podobne rezultate smo dobili tudi z ROC analizo
(Slika 6), ki kaže, da je razločevanje skupin boljše, če vohalni test sestavlja
kombinacija le štirih dišavnic: kave, klinčkov, bazilike in majarona (AUC = 0,88,
občutljivost = 0,77 in specifičnost = 0,93), kot če uporabimo test, sestavljen iz vseh
desetih vonjev (AUC = 0,85, občutljivost = 0,80 in specifičnost = 0,77). Iz tega
sledi, da je lahko že krajši vohalni test dovolj učinkovit oz. še boljši pri razločevanju
testne in kontrolne skupine.
Preverili smo vpliv kognitivne učinkovitosti na vohalne sposobnosti. Ugotovili
smo, da kognitivne sposobnosti pri večini vonjev v vohalnem testu ne vplivajo na
pravilnost odgovorov, čemur smo se želeli izogniti. Vpliv kognitivne sposobnosti
na pravilnost rezultata se je pokazal le pri vonju kave v skupini bolnikov s
Parkinsonovo boleznijo in pri vonjih kumine ter origana v kontrolni skupini (Tabela
3). To kaže, da za uspešno sodelovanje na testu niso potrebne kognitivne
sposobnosti, kar ta test pomembno razlikuje od ostalih vohalnih testov, na katere
imajo kognitivne sposobnosti večji vpliv (Mesholam, idr, 1998; Bohnen idr., 2010;
Casjens, idr., 2013). Le-te so pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo pogosto
okrnjene (Starovasnik in Sever, 2004; Masasno in Bahtia, 2012; Munhoz, idr.,
2015), kar lahko vpliva na rezultat testa.
SPOSOBNOST VOHA PRI BOLNIKIH S PARKINSONOVO BOLEZNIJO
V prvi hipotezi smo preverili, ali je sposobnost voha pri bolnikih s Parkinsonovo
boleznijo slabša kot pri kontrolni skupini. Rezultati so pokazali, da imajo bolniki
statistično pomembno slabšo sposobnost voha kot kontrolna skupina (Tabela 4). Na
podlagi teh podatkov smo prvo hipotezo potrdili. Podobne ugotovitve so prvi avtorji
objavili že pred več kot štiridesetimi leti (Ansari in Johnson, 1975). Vse do danes
je večina raziskav potrdila povezavo olfaktorne disfunkcije s Parkinsonovo
boleznijo. Čez čas se je spreminjala le prevalenca te disfunkcije pri bolnikih. Tako
sta avtorja Ansari in Johnson ugotovila prisotnost motnje voha pri 45 % bolnikih,
kasneje so Hawkes in sodelavci ugotovili prisotnost motnje voha pri 74 % bolnikih
(Hawkes idr., 1997), Doty in sodelavci so ugotovili prisotnost motenj voha pri 90
44
% bolnikih (Doty idr., 1988) ter Haehner s sodelavci pri 96 % bolnikih (Haehner
idr., 2009). Do takšnih razlik med raziskavami prihaja zaradi uporabe različnih
vohalnih testov, velikosti vzorca, uporabljenih norm, starosti bolnikov in stadijev
bolezni.
Analiza posameznih vonjev je pokazala, da so bile statistično pomembne razlike
med bolniki s Parkinsonovo boleznijo in kontrolno skupino pri naslednjih vonjih:
kava, klinčki, majaron in cimet. Pri janežu, kumini, baziliki, rožmarinu, timijanu in
origanu nismo zasledili statistično pomembne razlike med skupinama. Ti rezultati
se le delno ujemajo z ugotovitvami drugih raziskav. Casjens je s sodelavci izmed
16 vonjev izbral tri, ki najbolje razlikujejo bolnike od kontrolne skupine. To so:
kava, poprova meta in janež, medtem ko pri vonju cimeta ni statistično pomembnih
razlik med skupinami (Casjens idr, 2013). Raziskava Silveira-Moriyame s
sodelavci je izmed 16 vonjev izbrala deset vonjev, ki statistično pomembno
razlikujejo bolnike od kontrolne skupine. Med temi vonji so: kava, klinčki in cimet
(Silveira-Moriyama idr., 2008). Raziskava, ki so jo opravili Haehner in sodelavci,
je prišla do podobnih ugotovitev, in sicer, da do statistično pomembnih razlik med
skupino bolnikov in kontrolno skupino prihaja pri vonjih kave, janeža, cimeta in
klinčkov, medtem ko pri vonju rožmarina ne prihaja do pomembnih razlik (Haehner
idr., 2009). Razlog za razlike je ponovno iskati v uporabi različnih vohalnih testov.
Poleg tega v vohalnih testih teh raziskav ni bila uporabljena povsem enaka
kombinacija vonjev kot v našem testu. Na neenotne rezultate lahko vpliva tudi
uporaba različnih koncentracij vonjev v testih.
Preverili smo drugo hipotezo, ki pravi, da obstaja negativna povezava med
trajanjem Parkinsonove bolezni in sposobnostjo voha pri bolniku. Rezultati so
pokazali, da obstaja neznatna negativna povezava, saj Spearmanov korelacijski
koeficient meri -0,12, vendar rezultat ni statistično pomemben (Tabela 5). Zaradi
tega drugo hipotezo zavrnemo. Do podobnih ugotovitev, da ni povezave med
sposobnostjo voha in trajanjem bolezni, prihajajo tudi drugi avtorji (Haehner idr.,
2011; Hawkes idr. 1997; Doty idr. 1988; Stern idr., 1994). Eden od možnih
razlogov je ta, da se olfaktorni deficiti pri posamezniku pojavijo že pred tipičnimi
45
motoričnimi simptomi, torej pred postavitvijo diagnoze Parkinsonove bolezni
(Müller idr., 2002). Sama diagnoza Parkinsonove bolezni pa se lahko pri
posameznih bolnikih postavi od zgodnjih do poznih stadijev, ko je sposobnost voha
že zmanjšana. Navkljub temu pa nekateri avtorji poročajo o poslabšanju vohalnih
sposobnosti tekom bolezni (Berendse idr., 2011; Deeb idr., 2010). Deeb in
sodelavci so v raziskavo vključili bolnike v zgodnji fazi Parkinsonove bolezni, kar
bi lahko vplivalo na rezultat. V obeh študijah je sicer ta korelacija šibka (r = 0,25
in r = 0,33).
Druga možna razlaga za nepovezanost trajanja bolezni s slabšanjem sposobnosti
voha je lahko izpeljana tudi iz študije, ki jo je opravil Huisman s sodelavci.
Ugotovili so 100 % povečanje inhibicijskih dopaminergičnih nevronov v
olfaktornem bulbusu pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (Huisman idr., 2004),
ki je posledica izgube dopaminergičnih nevronov v bazalnih ganglijih (Winner idr.,
2006). Ti inhibicijski nevroni povzročijo pri bolniku že v začetnih stadijih
hipozmijo ali celo anozmijo. Čez čas število inhibicijskih dopaminergičnih
nevronov upade (Mueller idr., 2005), kar lahko povzroči izboljšanje olfaktorne
funkcije in s tem njeno nestabilnost. Tako eni bolniki razvijejo anozmijo, drugim
pa se lahko po začetnem izrazitem upadu voh tudi nekoliko izboljša (Herting idr.,
2007). V nekoliko novejši raziskavi pa avtorji poročajo, da se zaradi nigrostriatne
dopaminergične denervacije pri bolnikih v napredovali fazi bolezni pojavi efekt dna
(ang. floor effect), kar pomeni, da bolnik doseže najnižjo stopnjo voha, ki ne more
več nazadovati. Hkrati so v svoji longitudinalni raziskavi ob vplivu dopaminergične
denervacije na hipozmijo, ki je značilna v začetnih stadijih, ugotovili še vpliv
holinergične denervacije na vohalne sposobnosti. Holinergična denervacija je
heterogena in ni prisotna pri vseh bolnikih, zaradi česar lahko prihaja do razlik med
rezultati pri bolnikih na vohalnih testih (Bohnen idr., 2010).
46
KOGNITIVNI UPAD PRI BOLNIKIH S PARKINSONOVO BOLEZNIJO
V tretji hipotezi smo predvidevali, da bo pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo
prisoten kognitiven upad. Rezultati so pokazali, da bolniki v primerjavi s kontrolno
skupino dosegajo statistično pomembno nižje rezultate na testu, ki preverja
kognitivne sposobnosti (Tabela 6). Zato tretjo hipotezo potrdimo. Iz znanstveno
teoretičnih konceptov razberemo, da je upad kognitivnih sposobnosti priznana
lastnost Parkinsonove bolezni. Bolniki imajo različne kognitivne deficite. Pri njih
so oslabljene izvršilne funkcije, vizualno-prostorske sposobnosti, pozornost in
spomin (Munhoz idr. 2015). Večina bolnikov se tekom bolezni sooči s kognitivnim
upadom, v začetnih stadijih z blago kognitivno motnjo, po desetih letih in več pa s
Parkinsonovo demenco (Pagonabarraga idr., 2008). Blaga kognitivna motnja, ki je
opredeljena kot prehodno obdobje do demence, je lahko subjektivna ali objektivna
kognitivna okvara z malo ali brez vpliva na vsakodnevno delovanje (Petersen,
2004).
Tako skupina bolnikov kot kontrolna skupina imata v povprečju zaznan kognitivni
upad (< 26 točk na MoCA testu). En bolnik s Parkinsonovo boleznijo (3 %) nima
kognitivnega upada, 77 % bolnikov ima blago kognitivno motnjo in 20 % bolnikov
ima zmerno kognitivno motnjo. Ti rezultati se razlikujejo od podobnih prečnih
študij, ki navajajo prevalenco blage kognitivne motnje med 35,2-52,8 % (Foltynie
idr., 2004; Janvin idr., 2003 in Sollinger idr., 2010) ter prevalenco Parkinsonove
demence 20-40 % (Munhoz idr., 2015; Aarsland, Zaccai in Brayne, 2005; Goetz,
Emre in Dubois, 2008). Do razlike v rezultatih prihaja predvsem zato, ker v našo
raziskavo nismo vključili vseh bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, ampak samo
tiste, ki so pokretni in se udeležujejo rednih ambulantnih pregledov pri nevrologu
v UKC Maribor. Prav tako lahko vpliva na rezultate velikost vzorca.
V četrti hipotezi smo preverjali ali imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo, ki
kažejo večji kognitivni upad, tudi slabše sposobnosti voha. Opravili smo
Spearmanovo korelacijo in ugotovili, da obstaja statistično pomembna pozitivna
povezava med kognitivnim upadom in zmanjšano sposobnostjo voha pri bolnikih.
Spermanov korelacijski koeficient meri 0,36 (Tabela 7), kar kaže na šibko povezavo
47
med spremenljivkama (Mukaka, 2012). Na podlagi naših rezultatov četrto hipotezo
potrdimo.
Te rezultate podpirajo tudi druge študije. Lee in sodelavci so razdelil bolnike v tri
skupine glede na sposobnost voha. Ugotovili so, da bolniki, ki so imeli na vohalnem
testu najnižje rezultate, dosegajo klinično mejo demence (Lee idr., 2014). Tudi
Bohnen s sodelavci poroča o povezavi med slabšo sposobnostjo voha in večjim
tveganjem za razvoj kognitivnih motenj (Bohnen idr. 2010). Do podobnih
ugotovitev je prišla novejša raziskava, ki kaže, da imajo bolniki z blago kognitivno
motnjo manjšo sposobnost voha, kot bolniki brez kognitivnega upada. Avtorji pa
poročajo tudi o tem, da bolniki z blago kognitivno motnjo precenjujejo svoje
vohalne sposobnosti od bolnikov, ki nimajo kognitivnega upada (Kavasaki idr.,
2016). Čeprav tega nismo beležili, smo testirance med testiranjem vprašali, ali
opažajo kakšne spremembe glede njihovega voha. Nihče ni poročal o poslabšanju,
kar se sklada z ugotovitvami Kavasakija in sodelavcev. Japonska longitudinalna
raziskava je prišla do ugotovitve, da imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo, ki
imajo slabšo sposobnost voha, možnost za razvoj demence v roku treh let (Baba
idr., 2012). Avtorji so namreč ugotovili povezavo med možganskimi strukturami
povezanimi z vohalnimi funkcijami in atrofijo osrednjih možganskih struktur
(Takeda idr., 2014).
Vse omenjene študije poročajo o močnejši povezavi kognitivnega upada in slabše
sposobnosti voha, kot jo kažejo naši rezultati. Razlog za to je lahko v uporabi
različnih vohalnih testov. Vohalni testi, uporabljeni v zgoraj omenjenih raziskavah,
zahtevajo od udeležencev, zraven voha, uporabo kognitivnih funkcij
(prepoznavanje in poimenovanje vonjev v testu), kar lahko pomembno vpliva na
končni rezultat. Vohalni test, uporabljen v naši raziskavi, pa zahteva zgolj bazično
sposobnost voha, saj morajo testiranci zgolj najti ustrezen par vonjev, medtem ko
prepoznavanje ni potrebno.
48
ANALIZA VOHALNEGA TESTA PRI MLADIH ODRASLIH
Vohalni test smo preizkusili tudi na 100 mladih, s povprečno starostjo 23,3 let. Peta
hipoteza pravi, da mladi odrasli dosegajo najvišje vrednosti na vohalnem testu.
Analiza enakosti povprečij je pokazala, da so rezultati vohalnega testa z desetimi
vonji pri mladih statistično pomembno višji kot pri skupini zdravih starostnikov in
bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (Tabela 14). Zato lahko peto hipotezo potrdimo.
To se sklada z raziskavami, ki kažejo, da imajo posamezniki stari do 30 let najbolj
razvite vohalne sposobnosti, ki se kasneje s starostjo znižujejo (Doty idr., 1984;
Hummel idr., 1997).
Da bi dobili vpogled v širši spekter vonjev smo pri preverjanju mladih dodali v
vohalni test še vonj poprove mete, vanilije in limone. Analiza vohalnega testa pri
mladih kaže, da je največ nepravilnih odgovorov pri origanu (52 %), majaronu (47
%), baziliki (46 %), janežu (33 %) in kumini (27 %) (Tabela 10). Pri teh vonjih je
tudi najnižja vrednost Kappa koeficienta na retestu, kar kaže na slabšo zanesljivost
(stabilnost) teh dišavnic v testu. Zaradi slabših rezultatov teh vonjev bi morali v
prihodnosti razmisliti o odstranitvi le-teh iz vohalnega testa.
Analiza distraktorjev kaže, da testiranci med dišavnicami v največjih deležih
nepravilno izberejo timijan (18,6 %), origano (14,2 %) in baziliko (13,9 %) (Tabela
10). Timijan se kot distraktor pojavlja predvsem ob vonjih, pri katerih so testiranci
imeli največ nepravilnih odgovorov (Tabela 13). Na preveliko število dišavnic v
testu kaže podatek, da se največ nepravilnih odgovorov pri mladih pojavi proti
koncu testa, povprečno na osmem mestu. Največji delež testirancev (38 %) je
nepravilen vonj izbralo na 12. mestu. To kaže na upad intenzivnosti občutka na
dražljaje zaradi delovanja predhodnih dražljajev, kar imenujemo tudi senzorna
preobremenitev (Weiss idr. 2012).
Navkljub omejitvam pa metoda test-retest kaže na dobro ujemanje obeh testiranj.
Analiza retesta kaže, da so vonji skladni med sabo, bolj podrobno pa smo Kappa
koeficiente interpretirali po Landisu in Kochu (1977). Ta analiza kaže na popolno
ujemanje pri vonju kave, odlično ujemanje pri vonju klinčkov, dobro ujemanje pri
49
vonjih poprove mete, cimeta, limone in timijana ter zmerno ujemanje pri vonjih
kumine in vanilije. Dobro ujemanje je tudi pri primerjavi skupnih dosežkov obeh
testov (Tabela 10). Zaradi ustrezne zanesljivosti testa, ki jo kaže metoda test-
retest, in ustrezne zmožnosti razločevanja bolnikov s Parkinsonovo boleznijo od
kontrolne skupine, menimo, da je test primeren za nadaljnji razvoj in raziskave.
Potrebne so izboljšave v aplikaciji, poenotenje časovnega okvirja testiranja in
zmanjšanje števila vonjev. Predlagamo, da se v nadaljnjih raziskavah uporabijo le
naslednji vonji: kave, cimeta, klinčkov, timijana, poprove mete, vanilije in
limone, saj pri teh mladi dosegajo več kot 75 % pravilnost odgovorov.
PREDNOSTI IN OMEJITVE RAZISKAVE
Prednost naše študije je vohalni test, ki je zasnovan tako, da mora testiranec najti
enak par posameznemu vonju. Tako se pri testirancu preverja le bazična sposobnost
voha. Najpogostejša vohalna testa, ki se pojavljata v raziskavah, sta UPSIT in
»Sniffin' Sticks« test, pri katerih morajo testiranci ob vohu uporabljati še kognitivne
procese. Oba testa tudi vsebujeta vprašanja s podanimi odgovori, kar pomeni, da
obstaja večja možnost ugibanja odgovora.
Ta raziskava prinaša tudi diagnostično vrednost. Ugotovili smo, kateri vonji dobro
diferencirajo bolnike s Parkinsonovo boleznijo od kontrolne skupine (kava, klinčki
majaron in cimet). Poleg tega smo napravili odločitveno drevo za lažje
napovedovanje Parkinsonove bolezni pri posameznikih. Z zbranimi rezultati smo
ponudili možnost za razvoj presejalnega testa, ki bi lahko bil v pomoč pri
diagnosticiranju Parkinsonove bolezni. Takšen test bi bil enostaven, hiter in
cenovno ugoden.
Kot omejitev raziskave izpostavljamo majhen vzorec bolnikov s Parkinsonovo
boleznijo, ki je posledica težje dostopnosti teh bolnikov. Ob tem se zavedamo, da
na sposobnost voha vplivajo tudi drugi dejavniki (nedavno prebolen prehlad,
anatomske spremembe nosne votline ipd.), ki pa jih zaradi nizkega numerusa ne
moremo popolnoma kontrolirati. Zato je v prihodnje potrebno opraviti testiranje še
na večjem vzorcu bolnikov.
50
Med omejitve raziskave lahko štejemo tudi utrujenost in nemotiviranost nekaterih
udeležencev (tako v testni kot kontrolni skupini). Na testiranjih se je pokazalo, da
so imeli testiranci proti koncu testa več težav z razločevanjem vonjev. Kar je lahko
posledica senzorne preobremenitve ob koncu testa in tudi utrujenosti. To smo
skušali čim bolj omiliti s tem, da smo testirance pozvali k odmoru, saj niso bili
časovno omejeni.
Med pomanjkljivosti raziskave štejemo tudi to, da je testni vzorec sestavljen
večinoma iz bolnikov, katerih bolezen še ni napredovala. Po Hoehn in Yahr lestvici
se kar 67 % bolnikov uvršča v skupino prve stopnje prizadetosti, ki se kaže kot
enostranska prizadetost, brez funkcionalne oviranosti, medtem ko je preostalih 33
% bolnikov uvrščenih v ostale štiri stopnje prizadetosti. Zaradi tega nismo dobili
celostnega vpogleda v razvoj olfaktorne simptomatike pri bolnikih, ki so v
kasnejših stadijih bolezni.
SMERNICE ZA PRIHODNJE ŠTUDIJE
- Za prihodnje raziskave bi bilo potrebno, da se raziskava z izbranim
vohalnim testom ponovi na večjem vzorcu, da se lahko test validira na
populaciji bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. S tem bi se določile
karakteristike testa in odpravile pomanjkljivosti testa.
- Priporočamo, da se opravi longitudinalna raziskava s tem vohalnim testom.
Z nadaljnjimi raziskavami bi lahko iskali povezavo med olfaktornimi
deficiti v predkliničnem obdobju in kasnejšim pojavom Parkinsonove
bolezni. S pomočjo ugotovitve te raziskave se lahko raziskuje, kakšna
oblika vohalnega testa je najbolj primerna za zgodnje diagnosticiranje.
- Vohalni test bi lahko v prihodnje preizkusili tudi v namen ločevanja
Parkinsonove bolezni od drugih bolezni s podobno simptomatiko (multipla
sistemska atrofija, progresivna supranuklearna paraliza in esencialni
tremor) (Busenbark idr., 1992, Doty idr., 1993; Shah idr., 2008).
51
- Zaradi nejasnosti o vzrokih za zmanjšano sposobnost voha bi lahko v
naslednje raziskave vključili tudi slikovne preiskave (DaTSCAN in
nevrološka slikanja).
- Glede na to, da se sposobnost voha manjša tudi pri drugih nevroloških
boleznih (Alzheimerjeva bolezen, Creutzfeldt-Jakobova bolezen, Downov
sindrom in Huntingtonova bolezen, multipla skleroza in miastenija gravis)
(Özdener in Rawson, 2004; Doty, 2012), bi bilo smotrno izvesti raziskavo
z vohalnim testom tudi na teh bolnikih.
52
6 ZAKLJUČEK
Parkinsonova bolezen je multisistemska bolezen, ki se prične zdraviti šele ob
značilni motorični simptomatiki, ko je v črni substanci že 60-80 % celic, ki
proizvajajo dopamin, degeneriralo (Goldnberg, 2008). V želji po hitrejšemu
odkrivanju bolezni se opravljajo različne študije, ki ugotavljajo povezavo med
upadom vohalne sposobnosti in pojavnostjo bolezni. Z našim vohalnim testom smo
ugotovili, da obstaja pomembna razlika v sposobnosti voha med bolniki s
Parkinsonovo boleznijo in kontrolno skupino. To potrjujejo številne podobne
raziskave (Ansari in Johnson, 1975; Hawkes idr., 1997; Doty, Deems in Stellar,
1988; Haehner idr., 2009). Ugotovili smo, da se s trajanjem bolezni vohalna
sposobnost več ne slabša. Raziskave so glede tega neskladne, podobne rezultate so
dobili Haehner, Hummel in Reichmann, 2011, Hawkes idr. 1997, Doty, Deems in
Stellar, 1988 ter Stern idr., 1994. Za razjasnitev tega vprašanja bodo potrebne še
nadaljnje raziskave tudi s pomočjo slikovne diagnostike.
Preverili smo kognitivno funkcioniranje pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.
Ugotovili smo, da imajo bolniki večji kognitivni upad od kontrolne skupine. Ti
rezultati se skladajo s predhodnimi raziskavami (Pagonabarraga idr., 2008; Munhoz
idr. 2015). Zanimala nas je tudi povezava med kognitivnimi funkcijami in vohalno
sposobnostjo pri bolnikih. Rezultati kažejo na šibko povezanost. Do podobnih
ugotovitev so prišli v številnih raziskavah (Baba idr., 2012; Bohnen idr. 2010; Lee
idr., 2014), vendar je v teh raziskavah moč zaslediti večjo povezavo med
kognitivnim upadom in zmanjšano vohalno sposobnostjo.
Pilotno uporabljen vohalni test, pri katerem testiranec lahko sodeluje tudi ob
oškodovanih kognitivnih funkcijah, je dodana vrednost raziskave. S pomočjo
vohalnega testa smo ugotovili, kateri vonji bolje diskriminirajo skupino bolnikov
od kontrolne skupine. Ugotovili smo, da na uspešnost na testu vpliva starost, zato
smo izračunali mejni vrednosti, ki najbolje razločujeta obe skupini glede na starost.
Potrdili smo, da mladi odrasli dosegajo statistično pomembno višji rezultat od
starejših, kot tudi kažejo predhodne raziskave (Hummel idr., 2008, Boyce in Shone,
2016; Doty idr., 1984).
53
Vohalni test ima tudi omejitve. Testiranci lahko med izvajanjem testa doživijo
senzorno preobremenitev zaradi prevelikega števila različnih vonjev in imajo zaradi
tega težave pri razločevanju vonjev. To je tudi pokazala analiza napak, ki kaže, da
se mladi povprečno zmotijo v drugi polovici testa. Zato sklepamo, da bi v prihodnje
zmanjšali število vonjev na testu.
Poleg tega je potrebno vohalni test preveriti še na večjem vzorcu bolnikov s
Parkinsonovo boleznijo, predvsem v zgodnji fazi bolezni, s čimer se lahko razvije
presejalni test za ugotavljanje Parkinsonove bolezni v zgodnji fazi. Zgodnja
detekcija bolezni bi bistveno izboljšala prognozo bolezni in kvaliteto življenja pri
bolnikih.
54
7 LITERATURA
Aarsland, D., Zaccai, J. in Brayne, C. (2005). A systematic review of prevalence
studies of dementia in Parkinson's disease. Movement Disorders, 20(10),
1255-1263.
Abbott, R. D., Ross, G. W., White, L. R., Tanner, C. M., Masaki, K. H., Nelson, J.
S. … Petrovitch, H. (2005). Excessive daytime sleepiness and subsequent
development of Parkinson disease. Neurology, 65(9), 1442-1446.
Ansari, K. A. in Johnson, A. (1975). Olfactory function in patients with Parkinson's
disease. Journal of Chronic Diseases, 28(9), 493-497.
Antonini, A. in DeNotaris, R. (2004). PET and SPECT functional imaging in
Parkinson's disease. Sleep Medicine, 5(2), 201-206.
Arendt, T., Bigl, V., Arendt, A. in Tennstedt, A., (1983). Loss of neurons in the
nucleus basalis of Meynert in Alzheimer's disease, paralysis agitans and
Korsakoff's Disease. Acta Neuropathol. 61(2), 101–108.
Baba, T., Kikuchi, A., Hirayama, K., Nishio, Y., Hosokai, Y., Kanno, S., … Takeda,
A. (2012). Severe olfactory dysfunction is a prodromal symptom of dementia
associated with Parkinson's disease: a 3 year longitudinal study. Brain,
135(1), 161-169.
Barba, A. L., Changizi, B. K., Higgins, D. S., Factor, S. A. in Molho, E. S. (2013).
Dementia. V R. F. Pfeiffer, Z. K. Wszolek in M. Ebadi (ur.), Parkinson's
Disease, second edition. (str. 413-436). Boca Raton: CRC Press.
Barone, P., Antonini, A., Colosimo, C., Marconi, R., Morgante, L., Avarello, T. P.,
… Dotto, P. D. (2009). The PRIAMO study: A multicenter assessment of
nonmotor symptoms and their impact on quality of life in Parkinson's disease.
Movement Disorders, 24(11), 1641-1649.
Berendse, H. W., Roos, D. S., Raijmakers, P. in Doty, R. L. (2011). Motor and non-
motor correlates of olfactory dysfunction in Parkinson's disease. Journal of
Neurology, 310(1-2), 21–24.
Bermingham-McDonogh, O. in Reh, T. A. (2011). Regulated reprogramming in the
regeneration of sensory receptor cells. Neuron, 71(3), 389–405.
55
Bohnen, N. I., Müller, M. L., Kotagal, V., Koeppe, R. A., Kilbourn, M. A., Albin,
R. L. in Frey, K. A. (2010). Olfactory dysfunction, central cholinergic
integrity and cognitive impairment in Parkinson's disease. Brain, 133(6),
1747–1754.
Bonelli, R. M. in Cummings, J. L. (2007). Frontal-subcortical circuitry and
behavior. Dialogues in clinical neuroscience, 9(2), 141–151.
Boyce, J. M. in Shone, G. R. (2006). Effects of ageing on smell and taste.
Postgraduate Medical Journal, 82(966), 239-241.
Braak, H., Del Tredici, K., Rüb, U., de Vos, R. A., Jansen Steur, E. N. in Braak, E.
(2003). Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's
disease. Neurobiology of Aging, 24(2), 197–211.
Braak, H., Müller, C. M., Rüb1, U., Ackermann, H., Bratzke, H., de Vos, R. A. I.
in Del Tredici, K. (2006). Pathology associated with sporadic Parkinson’s
disease – where does it end? Journal of Neural Transmission, 70, 89–97.
Brennan, P. A., Schellinck, H. M., de la Riva, C., Kendrick, K. M. in Keverne, E.
B. (1998). Changes in neurotransmitter release in the main olfactory bulb
following an olfactory conditioning procedure in mice. Neuroscience, 87(3),
583–590.
Brooks, M. (2014). Smell Test Plus Imaging May Spot Parkinson's Early.
Pridobljeno 17. 3. 2016, s http://www.medscape.com/viewarticle/826992.
Busenbark, K. L., Huber, S. I., Greer, G., Pahwa, R. in Koller, W. C. (1992).
Olfactory function in essential tremor. Neurology, 42(8), 1631–1632.
Butter, T. C., Van den Hout, A., Matthews, F. E., Larsen, J. P., Brayne, C.
in Aarsland, D. (2008). Dementia and survival in Parkinson disease: A 12-
year population study. Neurology, 70(13), 1017-1022.
Casjens, S., Eckert, A., Woitalla, D., Ellrichmann, G., Turewicz, M., Stephan,
C., … Pesch, B. (2013). Diagnostic value of the impairment of olfaction in
Parkinson's disease. PLoS One, 8(5), e64735.
Caviness, J. N., Driver-Dunckley, E., Connor, D. J., Sabbagh, M. N., Hentz, J. G.,
Noble, B. … Adler, C. H. (2007). Defining mild cognitive impairment in
Parkinson’s disease. Movement Disorders, 22(9), 1272–1277.
56
Chaudhuri, K. R. in Odin, P. (2010). The challenge of non-motor symptoms in
Parkinson’s disease. Progress in Brain Research, 184, 325–341.
Chaudhuri, K. R. in Schapira, A. H. (2009). Non-motor symptoms of Parkinson's
disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurology,
8(5), 464-474.
Chou, K. L. in Hurting, I. H. (2005). Classical Motor Features of Parkinson's
Disease. V M. Ebadi in R. F. Pfeiffer (ur.), Parkinson's disease (str. 258-275).
Boca Raton: CRC Press.
Chung, K. A., Lobb, B. M., Nutt, J. G. in Horak, F. B. (2010). Effects of a central
cholinesterase inhibitor on reducing falls in Parkinson disease. Neurology,
75(14), 1263–1269.
Claffey, M. (2013). Olfactory pathway. Pridobljeno 20. 2. 2016, s
http://mikeclaffey.com/psyc170/notes/images/olfactory-pathway.jpg.
Comella, C. L. (2007). Sleep disorders in Parkinson's disease: An overview.
Movement disorder, 22(17), 367-373.
Dalrymple-Alford, J. C., MacAskill, M. R., Nakas, C. T., Livingston, L., Graham,
C., Crucian, G. P. in Anderson, T. J. (2010). The MoCA: well-suited screen
for cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology, 75(19), 1717-
1725.
Dauer, W. in Przedborski, S. (2003). Parkinson's disease: mechanisms and models.
Neuron, 39(6), 889-909.
Deeb, J., Shah, M., Muhammed, N., Gunasekera, R., Gannon, K., Findley, L. J. in
Hawkes, C. H. (2010). A basic smell test is as sensitive as a dopamine
transporter scan: comparison of olfaction, taste and DaTSCAN in the
diagnosis of Parkinson's disease. QJM, 103(12), 941–952.
Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Pierucci, M. in Esposito, E. (2008). Serotonin
control of central dopaminergic function: focus on in vivo microdialysis
studies. Progress in Brain Research, 172, 7–44.
Domellöf, M. E., Elgh, E. in Forsgren, L. (2011). The relation between cognition
and motor dysfunction in drug-naive newly diagnosed patients with
Parkinson's disease. Movement Disorders, 26(12), 2183-2189.
57
Doty, R. L. (2008). The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease:
Is it viable? Annals of Neurology, 63(1), 7-15.
Doty, R. L. (2015). Olfactory dysfunction and its measurement in the clinic. The
World Journal of Otorhinolaryngology – Head & Neck Surgery, 1(1), 28-33.
Doty, R. L., Applebaum, S., Zusho, H. in Settle, G. R. (1985). Sex differences in
odor identification ability: A cross-cultural analysis. Neuropsychologia,
23(5), 667-672.
Doty, R. L., Deems, D. A. in Stellar, S. (1988). Olfactory dysfunction in
parkinsonism: A general deficit unrelated to neurologic signs, disease stage,
or disease duration. Neurology, 38(8), 1237-1244.
Doty, R. L., Golbe, L. I., McKeown, D. A., Stern, M. B., Lehrach, C. M.
in Crawford, D. (1993). Olfactory testing differentiates between progressive
supranuclear palsy and idiopathic Parkinson’s disease. Neurology, 43(5),
962–965.
Doty, R. L., Perl, D. P., Steele, J. C., Chen, K. M., Pierce J. D., Reyes, P. in Kurland,
L. T., (1991). Olfactory dysfunction in three neurodegenerative diseases.
Geriatrics, 46 (1), 47–51.
Doty, R. L., Shaman, P., Applebaum, S. L., Giberson, R., Siksorski, L. in
Rosenberg, L. (1984). Smell identification ability: changes with age. Science,
226(4681), 1441-1443.
Doty, R. L., Shaman, P. in Dann, M. (1984). Development of the University of
Pennsylvania Smell Identification Test: a standardized microencapsulated
test of olfactory function. Physiology & Behavior, 32(3), 489–502.
Doty, R. L., Singh, A., Tetrud, J. in Langston, J. W. (1992). Lack of major olfactory
dysfunction in MPTP-induced Parkinsonism. Annals of Neurology, 32(1),
97–100.
Doucette, W., Milder, J. in Restrepo, D. (2007). Adrenergic modulation of olfactory
bulb circuitry affects odor discrimination. Learning & Memory, 14(8), 539–
547.
Driver-Dunckley, E., Adler, C. H., Hentz, J. G., Dugger, B. N., Shill, H. A.,
Caviness, J. C., … Beach, T. G. (2014). Olfactory dysfunction in incidental
58
Lewy body disease and Parkinson's disease. Parkinsonism & Related
Disorders, 20(11), 1260–1262.
Dubois, B., Burn, D., Goetz, C., Aarsland, D., Brown, R. G., Broe, G. A., … Emre,
M. (2007). Diagnostic procedures for Parkinson's disease dementia:
recommendations from the movement disorder society task force. Movement
Disorders, 22(16), 2314-2324.
Edwards, M., Quinn, K., Bhatia, N. in Swinn, L. (2008). Parkinson's disease and
other movement disorders. Oxford: Oxford University Press.
Emre, M., Aarsland, D., Brown, R., Burn, D. J., Duyckaerts, C., Mizuno, Y., …
Dubois, B. (2007). Clinical diagnostic criteria for dementia associated with
Parkinson's disease. Movement Disorders, 22(12), 1689-1707.
Foltynie, T., Brayne, C. E., Robbins, T. W. in Barker, R. A. (2004). The cognitive
ability of an incident cohort of Parkinson’s patients in the UK. The
CamPaIGN study. Brain, 127(3), 550–560.
Ford, B. (2005). Pain in Parkinson's disease. V M. Ebadi in R. F. Pfeiffer (ur.),
Parkinson's disease (str. 199-208). Boca Raton: CRC Press.
Gelb, D. J., Oliver, E. in Gilman, S. (1999). Diagnostic criteria for Parkinson’s
disease. Archives of Neurology, 56(1), 33-39.
Gill, D. J., Freshman, A., Blender, J. A. in Ravina, B. (2008). The Montreal
cognitive assessment as a screening tool for cognitive impairment in
Parkinson's disease. Movement Disorders, 23(7), 1043-1046.
Goetz, C. G., Emre, M. in Dubois, B. (2008). Parkinson’s disease dementia:
Definitions, guidelines, and research perspectives in diagnosis. Annals of
Neurology, 64(2), 81–92.
Goldenberg, M. M. (2008). Medical Management of Parkinson’s Disease. Physical
Therapy, 33(10), 590-606.
Gratwicke, J., Jahanshahi, M. in Foltynie, T. (2015). Parkinson's disease dementia:
a neural networks perspective. Brain, 138(6), 1454-1476.
Haehner, A., Boesveldt, S., Berendse, H. W., Mackay-Sim, A., Fleischmann, J.,
Silburn, P. A., … Hummel, T. (2009). Prevalence of smell loss in Parkinson's
disease – a multicenter study. Parkinsonism & Related Disorders, 15(7), 490–
494.
59
Haehner, A., Hummel, T., Hummel, C., Sommer, U., Junghanns, S. in Reichmann,
H. (2007). Olfactory loss may be a first sign of idiopathic Parkinson's disease.
Movement Disorders, 22(6), 839–842.
Haehner, A., Hummel, T. in Reichmann, H. (2011). Olfactory Loss in Parkinson's
Disease. European Neurological Review, 5(1), 26–29.
Hamer, M. in Chida, Y. (2008). Physical activity and risk of neurodegenerative
disease: a systematic review of prospective evidence. Psychological
Medicine, 39(1), 3-11.
Happe, S. in Trenkwalder, C. M. (2005). Sleep Disorders in Parkinson's Disease. V
M. Ebadi in R. F. Pfeiffer (ur.), Parkinson's disease (str. 217-229). Boca
Raton: CRC Press.
Hauser, R. (2015). Parkinson Disease. Pridobljeno 15. 11. 2015 s:
http://emedicine.medscape.com/article/1831191-overview.
Hawkes, C. H. (2008). The prodromal phase of sporadic Parkinson's disease: Does
it exist and if so how long is it? Movement Disorders, 23(13), 1799-1807.
Hawkes, C. H. in Doty, R. L. (2009). The Neurology of Olfaction. Cambridge:
University Press, Cambridge.
Hawkes, C. H., Shephard, B. C. in Daniel, S. E. (1997). Olfactory dysfunction in
Parkinson’s disease. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry,
62(5), 436–446.
Hayar, A., Heyward, P. M., Heinbockel, T., Shipley, M. T. in Ennis, M. (2001).
Direct excitation of mitral cells via activation of alpha1-noradrenergic
receptors in rat olfactory bulb slices. Journal of Neurophysiology, 86(5),
2173–2182.
Heetun, Z. S. in Quigley, E. M. M. (2012). Gastroparesis and Parkinson’s disease:
A systematic review. Parkinsonism Related Disorders, 18(5), 433–440.
Herting, B., Schulze, S., Reichmann, H., Haehner, A. in Hummel, T. (2008). A
longitudinal study of olfactory function in patients with idiopathic Parkinson's
disease. Journal of Neurology, 255(3), 367–370.
Hobson, P. in Meara, J. (2004). Risk and incidence of dementia in a cohort of older
subjects with Parkinson's disease in the United Kingdom.
Movement Disorders, 19(9), 1043-1049.
60
Hughes, A. J., Daniel, S. E., Kilford, L. in Lees, A. J. (1992). Accuracy of clinical
diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease. A clinico-pathological study of
100 cases. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 55(3), 181-
184.
Huisman, E., Uylings H. B. in Hoogland, P. V. (2004). A 100% increase of
dopaminergic cells in the olfactory bulb may explain hyposmia in Parkinson's
disease. Movement Disorders, 19(6), 687-692.
Hummel, T., Sekinger, B., Wolf, S. R., Pauli, E. in Kobal. G. (1997). 'Sniffin'
sticks': olfactory performance assessed by the combined testing of odor
identification, odor discrimination and olfactory threshold. Chemical Senses,
22(1), 39-52.
Huot, P., Fox, S. H. in Brotchie, J. M. (2011). The serotonergic system in
Parkinson's disease. Progress in Neurobiology, 95(2), 163-212.
Jankovic, J. (2008). Parkinson’s disease: clinical features and diagnosis. Journal of
Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 79(4), 368-376.
Janvin, C., Aarsland, D., Larsen, J. P. in Hugdahl, K. (2003). Neuropsychological
profile of patients with Parkinson’s disease without dementia. Dementia and
Geriatric Cognitive Disorders, 15(3), 126–131.
Jean, L., Bergeron, M. E., Thivierge, S. in Simard, M. (2010). Cognitive
intervention programs for individuals with mild cognitive impairment:
Systematic review of the literature. American Journal of Geriatric
Psychiatry, 18(4), 281–96.
Jubault, T., Brambati, S. M., Degroot, C., Kullmann, B., Strafell, A. P., Lafontaine,
A., … Monchi1 O. (2009). Regional brain stem atrophy in idiopathic
Parkinson's disease detected by anatomical MRI. PLoS One, 4(12), e8247.
Kawasaki, I., Baba, T., Takeda, A. in Mori, E. (2016). Loss of awareness of
hyposmia is associated with mild cognitive impairment in Parkinson's
disease. Parkinsonism & Related Disorders, 22, 74-79.
Kobal, G. (2003). Electrophysiological measurement of olfactory function. V R. L.
Doty (ur.), Handbook of Olfaction and Gustation (str. 229-249). New York:
Marcel Dekker.
61
Kovacs, T., Papp, M. I., Cairns, N. J., Khan, M. N. in Lantos, P. L. (2003). Olfactory
bulb in multiple system atrophy. Movement Disorders Journal, 18(8), 938–
942.
Kwan, L. C. in Whitehill, T. L. (2011). Perception of speech by Individuals with
Parkinson’s disease: A review. Parkinson’s Disease, 2011, 389767.
Landis, J. R. in Koch, G. G. (1977). The measurement of observer agreement for
categorical data. Biometrics, 33(1), 159-174.
Lee, J. E., Cho, K. H., Ham, J. H., Song, S. K., Sohn, Y. H. in Lee, P. H. (2014).
Olfactory performance acts as a cognitive reserve in non-demented patients
with Parkinson's disease. Parkinsonism & Related Disorders, 20(2), 186-191.
Litvan, I., Aarsand, D., Adler, C. H., Goldman, J. G., Kulisevsky, J., Mollenhauer,
B., … Weintraub, D. (2011). Movement Disorders, 26(10), 1814-1824.
Litvan, I., Goldman, J. G., Tröster, A. I., Schmand, B. A., Weintraub, D., Petersen,
R. C., … Emre, M. (2012). Diagnostic criteria for mild cognitive impairment
in Parkinson’s disease: Movement Disorder Society Task Force guidelines.
Movement Disorders, 27(3), 349–356.
Markopoulou, K. (2005). Olfactory disfunction in Parkinson's disease and
Parkinsonian syndromes. V M. Ebadi in R. F. Pfeiffer (ur.), Parkinson's
disease (str. 277-290). Boca Raton: CRC Press.
Martinez-Martin, P., Schapira, A. H. V., Stocchi, F., Sethi, K., Odin, P., MacPhee,
G., … Chaudhuri, K. R. (2007). Prevalence of nonmotor symptoms in
Parkinson's disease in an international setting: study using nonmotor
symptoms questionnaire in 545 patients. Movement Disorders, 22(11), 1623-
1629.
Massano J. in Bhatia K. P. (2012). Clinical Approach to Parkinson’s Disease:
features, diagnosis, and principles of management. Cold Spring Harbor
Perspectives in Medicine, 2(6), a008870.
Mesholam, R. I., Moberg, P. J., Mahr, R. N. in Doty, R. L. (1998). Olfaction in
neurodegenerative disease: a meta-analysis of olfactory functioning in
Alzheimer's and Parkinson's diseases. Archives of neurology, 55(1), 84–90.
Minghetti, L. (2005). Role of inflammation in neurodegenerative diseases. Current
Opinion in Neurology, 18(3), 315–321.
62
Mitra, M. T. in Chaudhuri, K. R. (2012). The clinical spectrum of non-motor
symptoms in Parkinson's disease. V S. M. Aquilonius in M. Mouradian (ur.),
Parkinson’s Disease: Role of continuous dopaminergic stimulation (str. 176-
194). Crowthrone: ESP Bioscience Ltd.
Mizutani, Y., Nakamura, T., Okada, A., Suzuki, J., Watanabe, H., Hirayama, M.
in Sobue, G. (2014). Hyposmia and cardiovascular dysautonomia
correlatively appear in early-stage Parkinson's disease. Parkinsonism &
Related Disorders, 20(5), 520-524.
Mohedano-Moriano, A., Martinez-Marcos, A., Munoz, M., Arroyo Jimenez, M. M.,
Marcos, P., Artacho-Perula, E., … Insausti, R. (2005). Reciprocal
connections between olfactory structures and the cortex of the rostral superior
temporal sulcus in the Macaca fascicularis monkey. European Journal of
Neuroscience, 22(10), 2503–2518.
Morley, J. F., Weintraub, D., Mamikonyan, E., Moberg, P. J., Siderowf, A. D. in
Duda, J. E. (2011). Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric
manifestations in Parkinson’s disease. Movement Disorders, 26(11), 2051–
2057.
Mueller, A., Abolmaali, N. D., Hakimi, A. R., Gloeckler, T., Herting, B.,
Reichmann, H. in Hummel, T. (2005). Olfactory bulb volumes in patients
with idiopathic Parkinson's disease a pilot study. Journal of Neural
Transmission, 112(10), 1363–1370.
Mukaka, M. M. (2012). Statistics Corner: A guide to appropriate use of Correlation
coefficient in medical research. Malawi Medical Journal, 24(3), 69-71.
Munhoz, R. P., Moro, A., Silveira-Moriyama, L. in Teive, H. A. (2015). Non-motor
signs in Parkinson’s disease: a review. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 73(5),
454–462.
Murman, D. L. (2012). Early treatment of Parkinson's disease: opportunities for
managed care. American Journal of Managed Care, 18(7), 183-188.
Murray, D. K., Sacheli, M. A., Eng, J. J. in Stoessl, A. J. (2014). The effects of
exercise on cognition in Parkinson’s disease: a systematic review.
Translational Neurodegeneration, 3(5), 1-13.
63
Muslimovic, D., Post, B., Speelman, J. D. in Schmand, B. (2005). Cognitive profile
of patients with newly diagnosed Parkinson disease. Neurology, 65(8), 1239-
1245.
Mϋller, A., Müngersdorf, M., Reichmann, H., Strehle, G. in Hummel, T. (2002).
Olfactory function in Parkinsonian syndromes. Journal of Clinical
Neuroscience, 9(5), 521–524.
Nasreddine, Z. S., Phillips, N. A., Bédirian, V., Charbonneau, S., Whitehead, V.,
Collin, I., … Chertkow, H. (2005). The Montreal Cognitive Assessment,
MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the
American Geriatrics Society, 53(4), 695-699.
O’Brien, J. A., Ward, A., Michels, S. L., Tzivelekis, S. in Brandt, N. J. (2009).
Economic burden associated with Parkinson disease. Drug Benefit Trends,
21(6), 179-190.
Oliveira-Pinto, A. V., Santos, R. M., Coutinho, R. A., Oliveira, L. M., Santos, G.
B., Alho, A. T. L., … Lent, R. (2014). Sexual dimorphism in the human
olfactory bulb: Females have more neurons and Glial cells than males. PLoS
One, 9(11), e111733.
Ondo, W. G. in Lai, D. (2005). Olfaction testing in patients with tremor-dominant
Parkinson's disease: is this a distinct condition? Movement Disorders, 20(4),
471–475.
Özdener, M. H. in Rawson, N. (2004). Olfactory dysfunction in neurodegenerative
diseases. European Journal of General Medicine, 1(3), 1-11.
Pagán, F. L. (2012). Improving outcomes through early diagnosis of Parkinson's
disease. American Journal of Managed Care, 18(7), 176-182.
Pagonabarraga, J., Kulisevsky, J., Llebaria, G., García-Sánchez, C., Pascual-
Sedano, B. in Gironell, A. (2008). Parkinson's disease-cognitive rating scale:
a new cognitive scale specific for Parkinson's disease. Movement Disorders,
23(7), 998-1005.
Papapetropoulos, S. in Mash, D. C. (2005). Psychotic symptoms in Parkinson's
disease: from description to etiology. Journal of Neurology, 252(7), 753-764.
Pavšič, K. in Pirtošek, Z. (2015). Nemotorični simptomi Parkinsonove bolezni.
Medicinski razgledi, 54(1), 96-115.
64
Petersen, R. C. (2004). Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. Journal
of Internal Medicine, 256(3), 183-194.
Poewe, W., Gauthier, S., Aarsland, D., Leverenz, J. B., Barone, P., Weintraub, D.,
… Dubois, B. (2008). Diagnosis and management of Parkinson's disease
dementia. International Journal of Clinical Practice, 62(10), 1581-1587.
Ponsen, M. M., Stoffers, D., Twisk, J. W., Wolters, E.C. in Berendse, H. W. (2009).
Hyposmia and executive dysfunction as predictors of future Parkinson's
disease: a prospective study. Movement Disorders, 24(7), 1060–1065.
Rolheiser, T. M., Fulton, H. G., Good, K. P., Fisk, J. D., McKelvey, J. R., Scherfler,
C., … Robertson, H. A. (2011). Diffusion tensor imaging and olfactory
identification testing in early-stage Parkinson's disease. Journal of
Neurology, 258(7), 1254–1260.
Rogers, J. D., Brogan, D. in Mirra, S. S., (1985). The nucleus basalis of Meynert in
neurological disease: a quantitative morphological study. Annals of
Neurology, 17, 163–170.
Ross, G. W., Petrovitch, H, Abbott, R. D., Tanner, C. M., Popper, J., Masaki, K. in
White, L. R. (2008). Association of olfactory dysfunction with risk for future
Parkinson's disease. Annals of Neurology, 63(2), 167-173.
Roth, J., Radil, T., Ruzicka, E., Jech, R. in Tichy, J. (1998). Apomorphine does not
influence olfactory thresholds in Parkinson's disease. Functional Neurology,
13(2), 99–103.
Sara, S. J. (2009). The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition.
Nature Reviews Neuroscience, 10(3), 211–223.
Savica, R., Rocca, W. A. in Ahlskog, J. E. (2010). When does Parkinson disease
start? Archives of neurology, 67(7), 798-801.
Scatton, B., Javoy-Agid, F., Rouquier, L., Dubois, B. in Agid, Y. (1983). Reduction
of cortical dopamine, noradrenaline, serotonin and their metabolites in
Parkinson's disease. Brain Research, 275(2), 321-328.
Scherfler, C., Schocke, M. F., Seppi, K., Esterhammer, R., Brenneis, C., Jaschke,
W., … Poewe, W. (2006). Voxel-wise analysis of diffusion weighted imaging
reveals disruption of the olfactory tract in Parkinson's disease. Brain, 129(2),
538–542.
65
Schrag, A., Morley, D., Quinn, N. in Jahanshahi, M. (2004). Development of a
measure of the impact of chronic parental illness on adolescent and adult
children. The parental illness impact scale (Parkinson’s disease).
Parkinsonism & Related Disorders, 10(7), 399–405.
Scott, J. W. in Brierley, T. (1999). A functional map in rat olfactory epithelium.
Chemical Senses, 24(6), 679–690.
Senard, J. M., Brefel-Courbon, C., Rascol, O. in Montastruc, J. L. (2001).
Orthostatic hypotension in patients with Parkinson's disease:
pathophysiology and management. Drugs & Aging, 18(7), 495-505.
Sengoku, R., Saito, Y., Ikemura, M., Hatsuta, H., Sakiyama, Y., Kanemaru, K., …
Murayama, S. (2008). Incidence and extent of Lewy body-related α-
synucleinopathy in aging human olfactory bulb. Journal of Neuropathology
and Experimental Neurology, 67(11), 1072-1083.
Shah, M., Muhammed, N., Findley, L. J. in Hawkes, C. H. (2008). Olfactory tests
in the diagnosis of essential tremor. Parkinsonism & Related Disorders,
14(7), 563–568.
Shimada, H., Hirano, S., Shinotoh, H., Aotsuka, A., Sato, K., Tanaka, N., … Irie,
T. (2009). Mapping of brain acetylcholinesterase alterations in Lewy body
disease by PET. Neurology, 73(4), 273-278.
Silveira-Moriyama, L., de Jesus Carvalho, M., Katzenschlager, R., Petrie, A.,
Ranvaud, R., Barbosa, E. R. in Lees, A. J. (2008). The use of smell
identification tests in the diagnosis of Parkinson’s disease in Brazil.
Movement Disorders, 23(16), 2328-2334.
Sollinger, A. B., Goldstein, F. C., Lah, J. J., Levey, A. I. in Factor, S. A. (2010).
Mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: subtypes and motor
characteristics. Parkinsonism Related Disorders, 16(3), 177–80.
Starovasnik, B. in Sever, A. (2004). Motnje kognitivnih sposobnosti pri bolnikih s
Parkinsonovo boleznijo. Psihološka obzorja, 13(2), 83-90.
Stern, M. B., Doty, R. L., Dotti, M., Corcoran, P., Crawford, D., McKeown, D. A.,
… Hurtig, H. (1994). Olfactory function in Parkinson's disease subtypes.
Neurology, 44(2), 266–268.
66
Suchowersky, O. in Trew, M. (2005). Anxiety and Parkinson's disease. V M. Ebadi
in R. F. Pfeiffer (ur.), Parkinson's disease (str. 517-529). Boca Raton: CRC
Press.
Takeda, A., Baba, T., Kikuchi, A., Hasegawa, T., Sugeno, N., Konno, M., … Mori,
E. (2014). Olfactory dysfunction and dementia in Parkinson's disease.
Journal of Parkinson's Disease, 4(2), 181-187.
Tan, E. K., Lum S. Y. in Wong, M. C. (2002). Restless legs syndrome in Parkinson's
disease. Journal of the neurological sciences, 196(1-2), 33-6.
Tolosa, E., Gaig, C., Santamaría, J. in Compta, Y. (2009). Diagnosis and the
premotor phase of Parkinson disease. Neurology, 27(7), 12–20.
Tong, Z. Y., Kingsbury, A. E. in Foster, O. J. (2000). Up-regulation of tyrosine
hydroxylase mRNA in a sub-population of A10 dopamine neurons in
Parkinson's disease. Molecular Brain Research, 79(1-2), 45–54.
Tourbier, I. A. in Doty, R. L. (2007). Sniff magnitude test: relationship to odor
identification, detection, and memory tests in a clinic population. Chemical
Senses, 32(6), 515–523.
Van der Marck, M. A., Kalf, J. G., Sturkenboom, I. H., Nijkrake, M. J., Munneke,
M. in Bloem, B. R. (2009). Multidisciplinary care for patients with
Parkinson's disease. Parkinsonism and Related Disorders, 5(3), 219-223.
Wang, J., You, H., Liu, J. F., Ni, D. F., Zhang, Z. X. in Guan, J. (2011). Association
of olfactory bulb volume and olfactory sulcus depth with olfactory function
in patients with Parkinson disease. American Journal of Neuroradiology,
32(4), 677–681.
Weiss, T., Snitz, K., Yablonka, A., Khan, R. M., Gafsou, D., Schneidman, E. in
Sobel, N. (2012). Perceptual convergence of multi-component mixtures in
olfaction implies an olfactory white. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA, 109(49), 19959-19964.
Welge-Lussen, A., Wattendorf, E., Schwerdtfeger, U., Fuhr, P., Bilecen, D.,
Hummel, T. in Westermann, B. (2009). Olfactory-induced brain activity in
Parkinson's disease relates to the expression of event-related potentials: a
functional magnetic resonance imaging study. Neuroscience, 162(2), 537–
543.
67
Whone, A. L., Watts, R. L., Stoessl, A. J., Davis, M., Reske, S., Nahmias, C., …
Brooks, D. J. (2003). Slower progression of Parkinson's disease with
ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study. Annals of Neurology,
54(1), 93-101.
Winner, B., Geyer, M., Couillard-Despres, S., Aigner, R., Bogdahn, U., Aigner,
L., … Winkler, J. (2006). Striatal deafferentation increases dopaminergic
neurogenesis in the adult olfactory bulb. Experimental Neurology, 197(1),
113-121.
Zarow, C., Lyness, S. A., Mortimer, J. A. in Chui, H. C. (2003). Neuronal loss is
greater in the locus coeruleus than nucleus basalis and substantia nigra in
Alzheimer and Parkinson diseases. Archives of Neurology, 60(3), 337–341.
