2015

1

Sistema nervioso autónomo

adrenérgicos

NHRHO

HO

OHH

Norepinefrina: R = H

Epinefrina: R = CH3

Síntesis de catecolaminas

NOREPINEFRINA

EPINEFRINA

HO CH2 CH NH2

COOH

HO CH2 CH NH2COOH

HO

HO CH2 CH2 NH2

HO

HO CH CH2 NH2

HO OH

HO CH CH2 NH

HO OH

CH3

FENILALANINA

2015

2

Metabolismo de la norepinefrina

“Fármacos adrenérgicos”

1. Agonistas 2. Antagonistas 3. Transmisión 4. Almacenamiento/liberación

1. Ariletanolaminas 2. Ariloxietanolaminas 3. Imidazolinas 4. Quinoxalinas 5. Ergolina 6. Otros….

“Fármacos adrenérgicos”

2015

3

1. Ariletanolaminas (Ag/Ant) 2. Ariloxietanolaminas (Ag/Ant) 3. Imidazolinas (Ag/Ant) 4. Quinoxalinas (Ant) 5. Ergolina (Almacenamiento/liberación) 6. Otros….

“Fármacos adrenérgicos”

OHN

R2

R1R3

H

12

2'3'

5'4' 6'

Agonistas adrenérgicos derivados de la feniletanolamina

Interacción de los isómeros ópticos de la epinefrina a nivel del sitio receptor propuesto

(-) epinefrina: más activa (+) epinefrina: menos activa

OH

H

OH

NHH

H3C

OH

X

*

Sitioaniónico

Receptorocupado

Árealipofílica

OH

OH

H

NHH

H3C

OH

X

*

Sitioaniónico

Receptorno ocupado

Árealipofílica

………..

……….. ………..

………..

……….. ………..

Hipótesis de Easson-Stedman

R S

2015

4

FÁRMACO R1 R2 R3 AFINIDAD

RECEPTOR

Norepinefrina -H -H 3’,4’-diOH +

Epinefrina -CH3 -H 3’,4’-diOH

-metilnorepinefrina -H -CH3 3’,4’-diOH + Etilnorepinefrina -H -CH2CH3 3’,4’-diOH Isoproterenol -CH(CH3)2 -H 3’,4’-diOH

Colterol -C(CH3)3 -H 3’,4’-diOH 2

Isoetarina -CH(CH3)2 -CH2CH3 3’,4’-diOH 2

Metaproterenol -CH(CH3)2 -H 3’,5’-diOH 2 Terbutalina -C(CH3)3 -H 3’,5’-diOH 2 Salbutamol -C(CH3)3 -H 3’-CH2OH, 4’-OH 2 Mabuterol -C(CH3)3 -H 3’-CF3, 4’-NH2, 5’-Cl 2

Ritodrina -CH3 4’-OH 2

Fenilefrina -CH3 -H 3’-OH 1

Metaraminol -H -CH3 3’-OH 1

Metoxamina -H -CH3 3’,5’-diOCH3 1

Efedrina -CH3 -CH3 -H Mixto Fenilpropanolamina -H -CH3 -H Mixto

OHN

R2

R1R3

H

12

2'3'

5'4' 6'

OHCH2CH2

Ariletanolaminas agonistas selectivos 2 no catecólicos

Pirbuterol

HOH

N

HO

HOC CH3

CH3

CH3

Salbutamol (albuterol)

HN

OH

N

HO

HOC CH3

CH3

CH3

Salmeterol

Salbutamol Pirbuterol

HO

HO

OH

N CH

CH3

CH3

CH3

HO

HO

OH

NH

(CH2)6 O (CH2)4

salmeterol salbutamol log P (octanol/agua) 3.88 0.66 Duración de la acción (h) 12 3-6 Inicio del efecto (min) > 10-20 5-15 Dosis usual (mg) 50-100 hasta 2 v/día 100-200 hasta 3-4 v/día

Ariletanolaminas agonistas selectivos 2 no catecólicos

Fenoterol Inicio efecto: 2-3 min Duración: 6-8 h Dosis usual: 100-200 mg hasta 3-4 v/día

Bambuterol Administración oral ~ salbutamol Duración: > 24 h

2015

5

HOH

N

O

O C CH3

CH3

CH3

O

O

H3C

H3C

HOH

N

HO

HO C CH3

CH3

CH3

esterasas

bitolterol colterol

Ariletanolaminas agonistas selectivos 2 no catecólicos

HOH

N

O

O C CH3

CH3

CH3

O

O

H3C

H3C

HOH

N

HO

HO C CH3

CH3

CH3

esterasas

bitolterol colterol

Colterol Bitolterol

Adrenérgicos de acción mixta

OH

NHCH3

CH3

OH

NHCH3

CH3

+

(1R:2S) (1S:2R)

efedrina

OH

NHCH3

CH3

OH

NHCH3

CH3

+

(1R:2R) (1S:2S)

pseudoefedrina

EFEDRINA Ephedra distachya (Ma huang)

OH

NHCH3

CH3

* *

Adrenérgicos de acción mixta

D I

O H

N H C H 3

C H 3

O H

N H C H 3

C H 3

+

(1R:2S) (1S:2R)

efedrina

2015

6

O H

N H C H 3

C H 3

O H

N H C H 3

C H 3

+

(1R:2R) (1S:2S)

pseudoefedrina

HO

HO

NH2

HO

HO N

CH3

OH

H

dobutamina dopamina

OH

NHCH3

CH3

Adrenérgicos de acción mixta

2015

7

OH

NHCH3

CH3

Feniletilaminas de acción indirecta

NH R

Feniletilaminas de acción indirecta

NCH3

CH3

Derivados sustituidos Análogos cíclicos

Feniletilaminas de acción indirecta

metanfetamina

metilfenidato

propilhexedrina

prolintano fenmetrazina

anfetamina

2015

8

Derivados de la 2-imidazolina

• Agonismo 1 (vasoconstrictores periféricos)

• Agonismo 2 central (antihipertensivos de acción

central)

• Antagonismo 1 (vasodilatadores periféricos)

¾2-aril o 2-arilaquil-2-imidazolinas

Derivados de la 2-imidazolina

N

N

Ar

H

( )n

n = 0, 1

N

NNAr

HH¾2-arilamino-2-imidazolinas

C CH3N

N

H3C

CH3

H3C

CH3H

C CH3N

N

H3C

CH3

H3C

CH3

HOH

xilometazolina oximetazolina

H

NN

nafazolina

N

NH

tetrahidrozolina

Imidazolinas “Agonistas 1”

tetrizolina ( )

2015

9

Agonistas 2 Imidazolinas y derivados

N

N

N

H

H

H

Cl

Cl

H

H

Lp

C

N

H

H

C

H

C

H

H

N

N

Lp

Cl H

CC

ClC

CH

CC

HH

Cl

N

Cl

NHN

H

Cl

N

Cl

N

NH

H

clonidina

clonidina

2015

10

Apraclonidina N

NNH

HCl

CH3

H2N

Brimonidina N

NNH

HBr

N

N

HO

HO

COOH

NH2

CH3HO

HO

NH2

CH3

HHO

HO

NH2

CH3

OH

metildopa -metildopamina -metilnorepinefrina

L-aminoácido aromáticodescarboxilasa

dopamina-hidroxilasa

Estereoisómero 1R, 2S

Metildopa

O

N

CH3

Cl

O

N

CH3

receptor

X

O

N

CH3

X

receptor

fenoxibenzamina receptor alquilado

Antagonistas adrenérgicos Antagonistas fenoxibenzamina

Alquilación de receptores

O

N

CH3

Cl

O

N

CH3

receptor

X

O

N

CH3

X

receptor

fenoxibenzamina receptor alquilado

2015

11

N

NH

Tolazolina

N

HO

N

N

H3C

H

Fentolamina

Antagonistas (imidazolinas)

Antagonistas 1 (“derivados de quinoxalina”)

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

CH2 C CH3

OH

CH3

NH3CO

H3CON

N

N

NH2

O

O

O

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

TrimazosinaDoxazosina

TerazosinaPrazosina

2015

12

Antagonistas 1 (“derivados de quinoxalina”)

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

CH2 C CH3

OH

CH3

NH3CO

H3CON

N

N

NH2

O

O

O

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

TrimazosinaDoxazosina

TerazosinaPrazosina

Antagonistas 1 (“derivados de quinoxalina”)

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

CH2 C CH3

OH

CH3

NH3CO

H3CON

N

N

NH2

O

O

O

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

NH3CO

H3CON

N

N O

NH2

O

TrimazosinaDoxazosina

TerazosinaPrazosina

Propiedades farmacocinéticas

Agente Biodisponibilidad (%)

Vida media (h)

Duración de la acción (h)

Prazocina 50-70 2-3 4-6

Terazocina 90 9-12 18

Doxazocina 65 22 36

2015

13

Yoimbina

HN

N

H H

OHO

OH3C

H

Antagonistas

(feniletanolamina) Powell & Slater, 1958

C l

C l

O H

N C H 3

C H 3

H

Dicloroisoproterenol

O H

N C H 3

C H 3

H

Pronetalol

(ariloxipropanolamina)

O

O H

N C H 3

C H 3

H

Propranonol

HO

HO

Antagonistas generales (no selectivos)

N S

N

N

O

O N C

O H

C H 3

C H 3

C H 3

H

S(-) timolol

O

O H

N

C H 3

C H 3

N

C H 3

O

H

H

Carteolol

H O

O H

N

C H 3

C H 3

C H 3

H

H O

O H

N C H 3

C H 3

N

S(-)-penbutolol Pindolol

2015

14

Feniloxipropanolaminas sustituidas en posición 4

O

O H

N C H 3

C H 3

H N

O

C H 3

H

Practolol

Antagonistas 1 selectivos

HO

OH

N CH3

CH3

O

O

Acebutolol Atenolol Betaxolol

Esmolol Metoprolol Bisoprolol

O

OH

N CH3

CH3

OO CH3

CH3

H

HN

O

CH3

O

OH

N CH3

CH3

OH

O

OH

N CH3

CH3

O

NH2

H

O

OH

N CH3

CH3

OCH3

HO

OH

N CH3

CH3

O

O

CH3

H

HO

OH

N CH3

CH3

O

O

Acebutolol Atenolol Betaxolol

Esmolol Metoprolol Bisoprolol

O

OH

N CH3

CH3

OO CH3

CH3

H

HN

O

CH3

O

OH

N CH3

CH3

OH

O

OH

N CH3

CH3

O

NH2

H

O

OH

N CH3

CH3

OCH3

HO

OH

N CH3

CH3

O

O

CH3

H

1. Ariloxipropanolaminas 2. Naturaleza del anillo aromáticoPresencia de un

sustituyente voluminoso en posición para – Ausencia de sustituyentes en posición meta

3. Sustituyente voluminoso sobre el nitrógeno – Grupos terbutilos o isopropilos

4. Amina secundaria para actividad óptima

Antagonistas 1 selectivos

2015

15

Sotalol:

-bloqueadores con actividad antagonista del receptor 1

Labetalol • Ariletanolamina antihipertensiva actividad bloqueadora 1, 2 y 1

• Potencia antagonista:

•Actividad de los isómeros: (1R, 1’R) -bloqueador (1S, 1’R) y (1S, 1’S): antagonista 1 (1S, 1’R) > (1S, 1’S)

N

O N

OH

O

OCH3

H

H

Carvedilol

• Actividad de los enantiómeros: (S): actividad bloqueadora (S) y (R)

2015

16

HO H

ArNHCH(CH3)2

1

23

4

HO HNHCH(CH3)2ArO

4

32

1

Configuración absoluta (R) Configuración absoluta (S)

Nomenclatura estereoquímica para ariletanolaminas versus ariloxipropanolaminas

ariletanolaminas ariloxipropanolaminas

Cl

OH

N

H

CH3O

OH

O

Prototipo

AGONISTAS DEL RECEPTOR 3

Variaciones del prototipo

Cl

OH

N

H

CO2Et

Cl

OH

N

H

CH3O SO3H

2015

17

O

N

CO2CH3

CH3

S CONH2

O

OH

N

H O

OOH

O

O

OH

N

H

OH

NH3CSO2

H

P OH

O

Sustancias que afectan la neurotransmisión adrenérgica

1. Fármacos que afectan la biosíntesis de catecolaminas

Metirosina

HO

NH2

CH3

COOH

2015

18

2. Fármacos que afectan el almacenamiento y la liberación de catecolaminas

Reserpina

HN

N

H H

OCH3

H

H3CO

O

O

OCH3

OCH3

OCH3H3C

O

O

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO Y DERIVADOS

N

NH

H

H

H

ergolina

• Claviceps purpúrea Antagonista adrenérgico

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO Y DERIVADOS

N

NH

H

H

H

2015

19

N

N

H

H

CH3

CH

O

R

N

N

H

H

CH3

HC

O

R

Ácido lisérgico R= OH Ácido isolisérgico R= OH

hidrólisis Ácido lisérgico + componente básico (epímero)

amidas

ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DEL CENTENO

componente básico: -aminopropanol o una fracción polipeptídica

R1 R2 R3

Ergonovina -H -CH(CH3)CH2OH -H

Metilergonovina -H -CH(C2H5)CH2OH -H

LSD -C2H5 -C2H5 -H

Metisergida -H -CH(C2H5)CH2OH -CH3

AMIDAS DEL ÁCIDO LISÉRGICO

ALCALOIDES DEL ERGOT NATURALES DE TIPO POLIPEPTÍDICO

N

N

H

H

CH3

CH

O

NH

N

ON

R1

O O

H

R2

OH

1 2

3 4

56

78

9

101112

13

1415

c

a

b

Grupo de la ergotamina Grupo de la ergotoxina

Amidas del ácido lisérgico con tripéptidos cíclicos

Ej.: ergotamina

2015

20

ALCALOIDES DEL ERGOT NATURALES DE TIPO POLIPEPTÍDICO

NCH3

CONH

H

ON

OH

R2

O

R1

O

NH1

2

3

45

67

89

1011

1213

15

1614

CH2

CH2

R1 R2

Grupo de la ergotamina Ergotamina -CH3

Ergosina -CH3 -CH2CH(CH3)2

Grupo de la ergotoxina Ergocristina -CH(CH3)2

Ergocriptina -CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2

Ergocornina -CH(CH3)2 -CH(CH3)2

9-10 DIHIDRODERIVADOS

NCH3

CONH

H

ON

OH

R2

O

R1

O

NH1

2

3

45

67

89

1011

1213

15

1614