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Reemplazo por régimen con RAL- Estudio canadiense- CHEER- Estudio de Montreal- EASIER- SWITCHMRK- SPIRAL
Diseño
Puntos finales– Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48*
(non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis
– Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos
Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs
Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs
* La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
Randomización*1 : 1
Etiqueta abierta
Randomización*1 : 1
Etiqueta abierta
Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r
HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**Naïve de raltegravir
Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r
HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**Naïve de raltegravir N = 140
N = 142
S48S48
Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar)– Progresión a SIDA
– Mortalidad
– Fallo virológico
– Discontinuación de la medicación del estudio
– Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento
Fallo de tratamiento (en-tratamiento)– Progresión a SIDA
– Mortalidad
– Fallo virológico durante el tratamiento
– Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento, cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados
Cambios en lípidos plasma – Análisis por intención de tratar
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
RAL PI/rPacientes incluidos en el análisis de eficacia 139 134
Mujeres 19% 28%
ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58% ; 19% 55% ; 20%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 37% ; 11% 45% ; 33% ; 13%
Pacientes en su primer régimen ARV 12% 10%
Pacientes con previa terapia ARV* subóptima 41% 35%
Pacientes con fallo virológico previo 40% 36%
Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico
57% 49%
CD4/mm3, mediana (IQR) 529 (377-780) 509 (369-726)
Ingreso 19% 21%
Discontinuación antes de S48, n (%) 13 (9%) 14 (10%)
Por eventos adversos 3 3
Por fallo virológico 2 2
Características basales y disposición de pacientes
* 1 o 2 NRTI exclusivamente
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Resultados: analisis de eficacia
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
SPIRALSPIRAL
Ausencia de fallo de tratamiento
95% CI por el ≠= -5.2 ; 10.6
Punto final primario de eficacia
Ausencia de fallo virológico
- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6
Fallo virológico previo o terapia suboptima
%
89.2 88.6 9096.9 97.2 96.4
86.6 83.189.9
95.1 93.1 96.9
0
20
40
60
80
100
139N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64
Todos los pacientes
Si No
Fallo virológico previo o terapia suboptima
Todos los pacientes
Si No
128 122
RAL PI/r
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Tiempo al fallo de tratamientopor rama de tratamiento
Tiempo al fallo virológicopor rama de tratamiento
134134 131131 124124 121121 116116
139139 138138 132132 130130 124124
Log rank p = 0.4775
Semanas
RAL PI/r
134134 122122 119119 119119 116116
139139 128128 126126 125125 124124
Log rank p = 0.46020,6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0,7
0,8
0,9
1
0
0.6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0.7
0.8
0.9
1
0
Semanas
Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48
Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRALp < 0.0001
p < 0.0001
p < 0.001
p < 0.0001p < 0.05
-22.09
-11.18
-6.49
-3.17-4.85
4.72
1.822.96
5.84
-1.28
-20
-15
-10
-5
0
5
10Triglicéridos Colesterol
totalColesterol
LDLColesterol
HDLRazón colesterol
total a colesterol HDL
%
-25
RAL PI/r
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente
Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r
No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos
La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos
SPIRALSPIRAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
Conclusiones– En pacientes HIV positivos adultos con carga viral
sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en
• Eficacia no inferior • Mejor perfil lipídico
SPIRALSPIRAL
Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95% IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114)
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
SPIRALSPIRAL
Marcadores de inflamaciónMarcadores de inflamación Disfunción endotelialDisfunción endotelial Resistencia a la insulinaResistencia a la insulina
Hiper-coagulabilidad
Hiper-coagulabilidad
MCP
-1
hsCR
P
OPG
IL-6 IL-1
0
TNF-
ICAM
-1
VCAM
-1
E-se
lecti
n
P-se
lecti
n
Adip
onec
tin
Insu
lin
D-d
imer
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20%
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos
No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectin, ∆ P-selectin, ∆ Adiponectin, ∆ D-dimer y algun cambio en en lipidos
Conclusion– El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los
lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad
– Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos
Estudio SPIRAL: Reemplazo IP/r por RAL
SPIRALSPIRAL
∆ triglicéridos ∆ colesterol total ∆ LDL colesterol ∆ HDL colesterol
∆ hsPCR - - 0.2415 (p=0.0016) -
∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)
∆ Insulina 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -
Datos exprimidos en Spearman’s rho (p)
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
Procedimientos en la visita basal y S48– DEXA scan corporal total, lumbar y cadera– TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4)– Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego
respecto del tratamiento asignado a cada paciente
Puntos finales– Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm2)– Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal
total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total)
Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRALSPIRAL
Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/rPacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n 39 35
Mujeres 20% 31%
Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV 62% ; 33% ; 3% 69% ; 23% ; 17%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 51% ; 3% 46% ; 34% ; 0%
Tiempo en previos IP/r, meses (mediana) 35.7 30
Coinfección HCV 28% 17%
Peso, kg (mediana) 70 68.5
IMC, kg/m2 (mediana) 23.4 23.6
Basal características de la 74 participantes
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL
CT scanVAT (cm2) 10.9 20,7 (p=0.002) 11.4 (- 9.5 ; 38.2)
VAT (%) 12.8 11.9 1.6 (- 1.4 ; 1.9)
TAT (cm2) 3.7 21.4 (p=0.013) 10.9 (- 22.8 ; 44.8)
SAT (cm2) - 3.2 5.1 2.1 (-18.0 ; 18.5)
SAT (%) - 1.9 3.6 - 1.1 (- 4.1 ; 1.9)
SAT/VAT - 0.25 - 0.11 - 0.15 (-0.66 ; 0.15)
DEXA scanGrasa en pantorrillas (kg) 32 171 85 (- 383 ; 795)
Grasa en tronco (kg) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)
Grasa total (kg) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)
Relación pantorrilla/tronco 0 - 0.02 - 0.01 (- 0.05 ; 0.05)
Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48)
* p no significativa para todas las mediciones SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p
DEXA scan
Total BMD (g/cm2) 0.01 (p=0.002) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) 0.079
Cuello femoral BMD (g/cm2) 0 - 0.01 0.01 (- 0.02 ; 0.02) 0.032
Cuello femoral T score 0.04 - 0.10 0.01 (- 0.18 ; 0.18) 0.016
BMD cadera total (g/cm2) 0.01 (p=0.015) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) ns
T score total cadera 0.12 (p=0.004) 0.01 0.11 (- 0.05 ; 0.20) ns
L1-L4 BMD (g/cm2) 0 0.02 0 (- 0.02 ; 0.04) ns
L1-L4 T score 0.03 0.10 0.09 (- 0.11 ; 0.31) ns
Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48)
BMD: densidad mineral ósea
No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Conclusion– Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa
corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT
– El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: cambio de IP/r a RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC
Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41
Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC
Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas
Cambio a RAL Continuación de IP/r
NRTI ABC/3TC(N = 27)
TDF/FTC(N = 73)
ABC/3TC(N = 27)
TDF/FTC(N = 70)
Fallo de tratamiento* 3 (11.1%) 8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%)
Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado)
1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%)
Discontinuación por EA 0 0 04
(Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1)
* Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento
SPIRALSPIRAL