REFERAT
ABSTRAK
Inhibin, aktivin, dan folistatin (FS) dimerik awalnya dikenal
sebagai hormon endokrin reproduksi yang mengatur sekresi Follicle
Stimulating Hormone (FSH). Namun hal tersebut telah berkembang jauh
melebihi bukti medis terkini. Aktivin dianggap memerankan peran
auto dan parakrin sentral di jaringan reproduktsi dan
nonreproduksi. Inhibin dan FS masing-masing memiliki fungsi sebagai
regulator balik yang penting dalam signaling aktivin. Dengan adanya
penuaan reproduktif, produksi inhibin B akan menurun bersamaan
dengan simpanan folikel serta akan mengganggu dinamika siklus
menstruasi normal pada wanita usia midreproduktif. Berkurangnya
sekresi FSH yang disebabkan berkurangnya inhibin tersebut akan
mempengaruhi sistem endokrin yang berakibat memendeknya siklus
menstruasi dan ketidakteraturan hormonal pada akhir masa
reproduktif. Pengurangan tersebut juga dianggap mempengaruhi
penurunan kesuburan yang terjadi pada penuaan reproduktif. Pada
pria, inhibin B merupakan penanda yang baik bagi kompetensi gonad,
dimana penurunan inhibin B yang terjadi seiring dengan penuaan
menggambarkan berkurangnya simpanan gonad baik pada jenis kelamin
pria maupun wanita. Aktivin yang bersirkulasi akan meningkat
seiring dengan penuaan, tapi efeknya pada reproduksi pria dan
wanita tidak jelas. Pada pria dan wanita, FS tampaknya tidak akan
mengalami perubahan yang terlalu besar meskipun terdapat penuaan.
Fluktuasi terkait usia pada trias regulator yang diseimbangkan
dengan sangat tepat ini akan mempengaruhi kapasitas reproduksi dan
sekuele penuaan kronologis. Penjelasan molekuler yang bertanggung
jawab terhadap fungsi hormon-hormon ini memungkinkan integrasi yang
lebih baik mengenai peran konseptual ketiga hormon tersebut dalam
proses penuaan.BAB I
PENDAHULUAN
Trias regulator inhibin, aktivin, dan folistatin (FS) dimerik
telah diteliti secara observasional maupun molekuler untuk mencari
tahu peran ketiga regulator ini dalam siklus menstruasi manusia.
Beberapa penelitian difokuskan pada perubahan hormon-hormon
tersebut pada wanita ovulatorik paruh baya dan telah dapat
mengungkapkan peran aksis inhibin-aktivin-FS dalam penuaan
reproduktif wanita dan pria. Artikel ini berusaha memberikan
sintesis yang didasarkan pada bukti-bukti yang telah ada untuk
menjelaskan dinamika perubahan-perubahan kronologis dalam penuaan
pada pria dan wanita, serta mempelajari kemungkinan
implikasinya.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKAStruktur dan Fungsi Dasar Aksis
Endokrinologis.
Baik inhibin maupun aktivin adalah anggota keluarga peptida
transforming growth factor (TGF-). Inhibin yang diproduksi oleh
sel-sel granulosa adalah glikoprotein heterodimerik yang terdiri
atas sebuah subunit umum yang terikat secara kovalen dengan subunit
khusus yang dapat berupa sebuah A (inhibin A) atau B (inhibin B).
Keduanya berfungsi dalam sistem endokrin untuk menekan sekresi
Follicle Stimulating Hormone (FSH) dari gonadotrop di pituitari.
Sebuah molekul lain yang kurang lebih sama dengan inhibin adalah
aktivin, yaitu sebuah homodimer yang merupakan kombinasi apa saja
dari dari beberapa subunit . Aktivin adalah anggota keluarga
peptide TGF- yang dapat ditemukan dimana saja dan dianggap memiliki
berbagai fungsi dalam perkembangan dan penuaan. Pada sistem
reproduksi, aktivin dianggap menstimulasi produksi dan sekresi FSH
dari pituitari melalui reseptor aktivin tipe II. Secara in vitro,
RNA messenger FSH- distimulasi oleh aktivin dalam kecepatan yang
lebih tinggi dibanding gonadotropin-releasing hormon (GnRH).
1,2,3,4Inhibin dapat terikat secara lemah dengan reseptor aktivin
tipe II, namun yang lebih penting, pada reseptor TGF- tipe III yang
disebut sebagai betaglycan. Betaglycan berfungsi sebagai koreseptor
inhibin yang memfasilitasi pengikatan dan antagonisme yang
menyertai pelepasan FSH yang diperantarai oleh aktivin di
pituitari. Kemungkinan besar kompetisi antara efek stimulasi
aktivin yang diproduksi secara lokal dengan efek penghambatan
endokrin inhibin ketika terikat pada betaglycan di reseptor aktivin
tipe II menjadi jalur regulatorik definitif sekresi FSH dari
pituitari. 1,2,3,4Awalnya FS dikenal sebagai regulator tidak
langsung dari FSH. FS adalah sebuah polipeptida rantai tunggal yang
diglikosilasi secara bervariasi dan akan menghambat sekresi FSH
dengan jalan terikat secara ireversibel dengan aktivin pada dua
subunit- aktivin, dan dengan demikian menginaktivasi kedua subunit-
tersebut. Hingga saat ini masih belum jelas apakah FS, karena
memiliki satu subunit-, dapat menghambat terikatnya inhibin pada
reseptor aktivin tipe II atau koreseptor betaglycan. Bukti-bukti
yang ada menmperlihatkan bahwa FS memang terikat pada inhibin namun
tidak mengantagonis inhibin karena kinetika pengikatannya yang
lemah. Terdapat dua isoform utama FS, yaitu FS315 yang merupakan
bentuk predominan dalam serum manusia dan FS288 yang terutama dapat
ditemukan dalam cairan folikuler manusia. Konsentrasi FS melebihi
aktivin baik dalam serum maupun dalam cairan folikuler. yang
berarti bahwa secara praktis semua aktivin terikat dan akan inaktif
pada hampir semua kondisi fisiologis. Inhibin, aktivin, dan FS,
ketiganya memiliki fungsi auto dan parakrin penting yang akan
didiskusikan lebih lanjut. 2,3,4,5Teknologi awal yang dapat
digunakan untuk mengukur inhibin adalah radioimmunoassay (RIA) yang
secara kolektif mengukur semua bentuk inhibin yang mengandung
subunit-, baik Inh-A maupun Inh-B, termasuk subunit- yang tidak
aktif secara biologis. Pada tahun 1994, sebuah enzyme-linked
immunosorbent assay (ELISA) dua sisi yang spesifik untuk
masing-masing bentuk dimerik inhibin mulai dioperasikan. Teknologi
ini mampu mengukur secara cermat konsentrasi inhibin baik dalam
serum maupun dalam cairan folikuler. Tempat-tempat produksi inhibin
telah dikonfirmasi dengan pemeriksaan imunohistokimia dan
hibridisasi in situ. Sekresi Inh-A terlokalisir di folikel-folikel
matur dan korpus luteum, sedangkan sekresi Inh-B terlokalisir di
folikel-folikel antral kecil. Pola sekresi Inh-A dan Inh-B yang
bersirkulasi secara logis akan mengikuti temuan-temuan histologist
tersebut. 2,3,4,5Pengukuran aktivin secara cermat dipersulit oleh
pengikatannya pada FS dan protein pengikat lainnya. Pemeriksaan
yang dapat dilakukan untuk aktivin-A adalah RIA, competitive
binding assay, dan ELISA dua sisi. Sedangkan pemeriksaan untuk
aktivin-B dapat menggunakan sensitive immunoenzymometric assay
(IEMA). Assay untuk FS telah berevolusi selama beberapa waktu,
mulai dari RIA dan immunoradiometric assays (IRMA) hingga pada
penggunaan ELISA dua sisi. Pengukuran FS juga dipersulit oleh
pengikatannya pada aktivin dan pada isoformnya yang
berbeda.4,5,6Aksis Endokrin Inhibin-Aktivin-Folistatin Endocrine
pada Reproduksi Wanita.
Regulasi FSH selama siklus menstruasi midreproduktif kompeten
akan dibahas dengan singkat untuk membandingkan dan menekankan
perbedaan siklus pada wanita dengan usia reproduktif yang lebih
tua. Pada awal fase folikuler kadar estradiol dan progesteron masih
rendah, sedangkan kadar FSH berada pada puncaknya. Lingkaran umpan
balik terbuka ini akan menginduksi pertumbuhan folikular. Setelah
mencapai fase midfolikuler, kadar estradiol akan meningkat,
demikian juga dengan Inh-B, yang menggambarkan pemilihan dan
pertumbuhan folikel-folikel antral. Sesudahnya folikel yang dominan
akan dipilih. Hal ini akan memulai umpan balik negatif sentral oleh
Inh-B dan estradiol untuk menurunkan sekresi FSH. Setelah mencapai
fase folikuler akhir, folikel yang dominan akan mensekresikan Inh-A
dan kadar estradiol akan berada pada puncaknya. Konsentrasi puncak
Inh-A tercapai pada pertengahan siklus dan akan meningkat lagi pada
fase midluteal. Estradiol akan menyebabkan peningkatan cepat kadar
hormon luteinizing (LH) dan mengakibatkan umpan balik negatif untuk
ovulasi folikel dominan di hipotalamus dan pituitari. Fase luteal
ditandai dengan kadar Inh-A (yang disekresikan oleh korpus luteum)
yang tinggi dan akan dijaga supaya tetap tinggi hingga terjadinya
luteolisis di akhir fase luteal. Konsentrasi FSH luteal sangat
rendah, yang dapat dicek dengan adanya umpan balik dari kadar
estradiol, progesteron, dan Inh-A yang meningkat. Konsentrasi Inh-A
akan menurun secara cepat bersamaan dengan luteolisis dan
melepaskan hambatan terhadap sekresi FSH sehingga kadar FSH
meningkat tajam selama masa transisi luteal-folikuler untuk memicu
aktivitas sekelompok folikel preantral berikutnya. 7,8Penelitian
terhadap pola sekresi aktivin selama siklus menstruasi menunjukkan
ketiadaan fluktuasi yang bermakna dalam satu hari. Dalam salah satu
penelitian, pengukuran kadar aktivin bebas menunjukkan tidak adanya
perubahan kadar serum selama berlangsungnya siklus menstruasi.
Hasil penelitian lain terhadap aktivin-A total juga gagal
memperlihatkan perbedaan-perbedaan terkait siklus mestruasi. Namun
demikian, sekelompok peniliti yang lain menemukan bahwa kadar
aktivin-A total memang bervariasi selama siklus menstruasi, dengan
peningkatan pada midsiklus dan pada fase luteal akhir, bersamaan
dengan peningkatan tajam kadar FSH (FSH surge). Kadar aktivin-B
tetap sama pada fase folikuler maupun luteal dan tidak berkorelasi
selama siklus stimulasi fertilisasi in vitro. FS secara konsisten
tidak memperlihatkan hubungan dengan fase-fase siklus menstruasi.
7,8,9Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada
Penuaan Reproduktif.
Siklus menstruasi pada wanita ovulatorik paruh baya ditandai
oleh peningkatan FSH yang tidak diikuti oleh peningkatan LH atau
penurunan estradiol yang nyata. Hal ini tidak dapat dijelaskan
dengan hilangnya umpan balik atau reseptivitas estradiol. Fase
folikuler wanita ovulatorik paruh baya memendek karena
folikulogenesis yang dipercepat dan ovulasi awal yang diinduksi
oleh tingginya kadar FSH. Bukti sirkumstansial kuat menghubungkan
peningkatan FSH monotropik dengan penurunan konsentrasi Inh-B yang
menggambarkan berkurangnya jumlah folikel primordial yang tersedia
pada wanita usia reproduktif yang lebih tua. Penurunan simpanan
folikuler dan sekresi Inh-B ini terjadi secara perlahan-lahan.
Penurunan tersebut akan menyebabkan peningkatan FSH yang
bersirkulasi dan mendahului penurunan kadar Inh-A. 10,11
Sebaliknya, kadar Inh-A dan estradiol akan tetap sama pada serum
maupun cairan folikuler hingga transisi menopausal akhir dimana
sudah ada pemendekan atau ketidakteraturan siklus. Hal ini dapat
dijelaskan dengan sekresi koordinat Inh-A oleh folikel dominan dan
korpus luteum. Dengan demikian, konsentrasi tinggi FSH yang
diinduksi oleh penurunan kadar Inh-B masih mampu merekrut folikel
dominan, meskipun simpanan folikel primordial sudah menurun, yang
mampu mensekresi kadar Inh-A dan estradiol normal. Ada juga bukti
yang menunjukkan bahwa FSH mampu menginduksi Inh-A tapi tidak dapat
menginduksi Inh-B. Pola ini dapat berlanjut selagi FSH meningkat
secara progresif, hingga mayoritas siklus menjadi anovulatorik di
akhir masa transisi menopausal. Tampaknya folikel dominan yang
dipilih pada lingkungan dengan FSH tinggi ini mampu mensekresi
steroid dan Inh-A, namun memiliki ukuran yang lebih kecil dan
dengan sel-sel granulosa yang lebih sedikit per folikelnya.
Sebaliknya, beberapa penelitian telah memperlihatkan penurunan
longitudinal Inh-A pada wanita usia reproduktif yang lebih tua, dan
bukan konservasi kadarnya hingga terjadi anovulasi persisten.
Hingga akhir periode menstrual, seperti yang ditunjukkan oleh
Melbourne Women's Midlife Health Project, Sebagian besar wanita
memiliki kadar inhibin yang tidak dapat dideteksi.
10,11,12Aktivin-A serum total memperlihatkan kenaikan yang
signifikan pada 10 wanita usia reproduktif yang dibandingkan dengan
7 wanita yang lebih muda. Selain itu, pada suatu penelitian
terbesar yang pernah dicatat (yang melibatkan 151 wanita dan 106
pria), aktivin serum menunjukkan peningkatan longitudinal pada
kedua jenis kelamin hingga usia 50 tahun. Cairan folikel dari
folikel dominan pada waniat ovulatorik paruh baya memperlihatkan
kadar aktivin-A total yang lebih tinggi dibanding pada kontrol yang
berusia lebih muda, namun hal ini diimbangi oleh peningkatan FS
dalam cairan folikuler pada saat yang bersamaan. Konsentrasi FS
serum bebas dan total tidak berubah baik pada wanita usia
reproduktif yang muda maupun yang tua, tapi meningkat dalam cairan
folikuler folikel dominan pada wanita ovulatorik paruh baya.
11,12,13
Gambar 1. Konsentrasi aktivin-A serum pada berbagai kelompok
usia, pria (a) lebih tinggi dibanding wanita (b). Pada wanita,
konsentrasi rata-rata aktivin-A paling tinggi pada usia 40 hingga
50 tahun. Pada pria, konsentrasi rata-rata aktivin-A akan meningkat
seiring pertambahan usia.
Model yang memperlihatkan kegagalan yang terkompensasi dan pada
akhirnya tak terkompensasi pada aksis endokrin reproduktif wanita
yang mengalami penuaan dapat disimpulkan dalam sistem klasifikasi
the Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) yang dapat
dilihat dalam gambar 2. Jumlah folikel primordial dan Inh-B yang
mereka sekresikan akan menurun secara perlahan selama stadium awal,
puncak, dan akhir usia reproduktif. Keteraturan dan kualitas siklus
menstruasi akan dipertahankan sepanjang berbagai stadium ini.
Transisi menopausal awal ditandai oleh ketidakteraturan atau bahkan
tidak terjadinya siklus yang disertai pemendekan fase folikuler
namun dengan folikel-folikel dominan yang masih kompeten. Pada
stadium transisi menopausal akhir, siklus menstruasi akan menjadi
semakin tidak teratur (terdapat lebih dari tiga siklus yang
dilewati) dan terdapat peningkatan cepat kadar FSH. Di stadium
inilah simpanan ovarium menjadi sangat rendah dan kadar Inh-A akan
turun dengan sangat cepat. Pada stadium ini juga terdapat penurunan
kadar Inh-B. 11,12,13
Gambar 2. Klasifikasi Stages of Reproductive Aging Workshop
(STRAW). Diagram ini menggambarkan usia reproduksi wanita, termasuk
masa transisi menopausal. Fase-fase reproduktif adalah minus 5
hingga minus 3. Periode menstrual final terletak pada titik waktu
nol, sedangkan transisi menopausal (stadium -2 hingga 0) mencakup
awitan peningkatan ketidakteraturan atau ketiadaan menstruasi. FSH,
Follicle Stimulating Hormone. (Dicetak ulang dari Soules dkk,
dengan ijin dari American Society for Reproductive Medicine).
Konsentrasi postmenopausal dari hormon-hormon yang telah
disebutkan di atas akan mengikuti pola yang berbeda-beda. Inhibin
dimerik tidak dapat dideteksi saat stadium 0 dari klasifikasi STRAW
telah tercapai. Bukti-bukti yang ada mendukung adanya peningkatan
kronologis dari aktivin-A, tapi hal ini tidak sesuai dengan
klasifikasi STRAW. Kadar FS akan tetap sama sepanjang masa transisi
menopausal. Temuan-temuan di atas dirangkum dalam gambar 3.
11,12,13
Gambar 3. Konsentrasi rata-rata inhibin A, inhibin B, aktivin-A,
serta folistatin bebas dan total yang bersirkulasi pada wanita muda
dan wanita usia reproduktif yang lebih tua. Tanda bintang
mengindikasikan adanya perbedaan. (Dicetak ulang seijin Reame dkk.
Hak cipta 1998, The Endocrine Society)
Inhibin, Activin, dan Folistatin pada Pria yang Menua
Fisiologi inhibin pada fertilitas pria normal lebih jelas
dibanding pengaturan koordinat yang terlihat pada wanita. Inh-B
adalah peptida primer yang berhubungan dengan fungsi sel Sertoli
pada pria. Sedangkan Inh-A tampaknya tidak memiliki peran apa pun
dalam reproduksi pria. Inh-B tidak diinduksi secara langsung oleh
FSH. Meskipun demikian, stimulasi testis oleh FSH akan menyebabkan
peningkatan kadar Inh-B. Karena alasan ini maka Inh-B dianggap
sebagai penanda fungsi testikular normal karena merupakan produk
sel Sertoli yang sehat. Inh-B yang bersirkulasi dikorelasikan
dengan hitung sperma, status spermatogenik, dan volume testikuler.
Pada pria didapatkan bahwa produksi inhibin akan mengikuti ritme
sirkadian. Ritme ini akan bertahan meskipun terdapat penuaan.
14,15,16
Terdapat penurunan Inh-B terkait usia yang telah dikonfirmasi
oleh beberapa penelitian cross-sectional. Pada salah satu analisis
cross-sectional terhadap para pekerja di sebuah pabrik besar,
penurunan tersebut didapatkan terjadi pada rentang usia 19 hingga
60 tahun. Pada sebuah penelitian cross-sectional lain terhadap 906
pria berusia 16 hingga 89 tahun didapatkan penurunan yang kecil
tapi bermakna si sepanjang rentang usia ini. Sebuah penelitian lain
terhadap 119 pria dalam kelompok yang lebih tua dan lebih muda
mengkaitkan kadar Inh-B dengan volume testikuler. Temuan yang sama
telah dilaporkan oleh penelitian-penelitian lain. Dari berbagai
penelitian cross-sectional ini, tampaknya kadar basal dari
penurunan Inh-B akan turun drastis pada dekade ke-4 kehidupan, dan
setelahnya hanya akan turun sedikit. Provokasi sekresi inhibin oleh
pemberian klomifen akut dan kronik kepada para pria memberikan
respon produksi Inh-B yang lebih sedikit pada pria yang lebih tua
dibanding pada pria yang lebih muda. Hasil-hasil ini didapatkan
melalui pemeriksaan menggunakan RIA Monash yang kuno dan kurang
spesifik, namun dapat menggambarkan kapasitas testikular secara
lebih akurat bahwa Inh-A bukanlah produk dari testis. Human
Chorionic Gonadotropin dan LH tidak akan memprovokasi produksi
Inh-B oleh pria. Dengan demikian, sama seperti pada wanita,
cadangan testikuler tampaknya akan menurun seiring dengan penuaan.
Penurunan tersebut dikaitkan dengan penurunan produksi Inh-B basal
dan terinduksi. Meskipun demikian, tidak seperti pada wanita,
hilangnya fungsi cadangan testikuler ini tidak selalu berhubungan
dengan potensi fertilitas. 14,15,16
Mirip dengan keadaan pada wanita, aktivin-A didapatkan meningkat
seiring penuaan. Meskipun demikian, saat ini peran aktivin yang
bersirkulasi dalam fisiologi reproduksi masih belum jelas. Selain
itu, pada sebuah penelitian terhadap pria dan wanita, secara
keseluruhan kadar aktivin akan lebih rendah pada wanita dibanding
pria pada semua usia namun memiliki peningkatan longitudinal yang
proporsional pada kedua jenis kelamin hingga usia 50 tahun.
Setelahnya, kadar pada wanita akan stabil sedangkan pada pria akan
terus naik (gambar 1). Kadar-kadar ini tidak berkorelasi dengan
FSH. 14,15,16Diduga ada peran khusus dari inhibin, aktivin, dan FS
pada gametogenesis pria. Didapatkan bahwa betaglycan diekspresikan
pada gonad pria. Seperti akan didiskusikan kemudian, efek auto dan
parakrin dari ketiga hormon ini pada jaringan nonreproduktif
seperti tulang, inflamasi, dan penyembuhan luka, dapat ditemukan
pada pria. 15,16 Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi
Autokrin dan Parakrin
Inhibin, aktivin, dan FS didapatkan dan awalnya dikenal sebagai
regulator endokrin sekresi FSH, namun terdapat sejumlah besar bukti
yang menunjukkan peran auto dan parakrin dari ketiga hormon ini.
Seperti telah dijelaskan, aktivin ditemukan hampir secara eksklusif
dalam bentuk terikat FS, sehingga menghambat penyebaran fungsi
endokrinnya karena kinetika keterikatannya yang ireversibel. Supaya
aktivin dapat berfungsi sebagai endokrin mayor maka diperlukan
mekanisme perubahan dari bentuknya yang terikat menjadi tidak
terikat, yang sayangnya saat ini belum ditemukan. Secara
reproduktif, aktivin lebih terlihat sebagai hormon yang bekerja
secara lokal dan memiliki peranan dalam pertumbuhan dan
diferensiasi yang mirip dengan anggota keluarga TGF- yang lain.
17,18,19Terdapat bukti yang kuat bahwa aktivin adalah pemicu local
utama sekresi FSH di pituitari. Selain itu juga terdapat bukti kuat
bahwa FS adalah regulator lokal utama efek aktivin. Tema penting
yang muncul kemudian adalah pengaturan koordinat aktivin di
pituitari oleh inhibin (endokrin) dan FS (auto dan parakrin) untuk
mengontrol waktu, durasi, dan besarnya sekresi FSH. 17,18,19Di
gonad, hormon-hormon ini juga memiliki efek auto dan parakrin.
Aktivin memperlihatkan diri sebagai agen atretogenik parakrin, dan
pada beberapa eksperimen didapatkan berfungsi sebagai inhibitor
pertumbuhan folikel. Aktivin yang diinjeksikan kepada hewan
pengerat akan menginduksi atresia folikel, ovulasi prematur, dan
degenerasi oosit. Aktivin juga didapati mampu menghambat aktivitas
aromatase dan luteinisasi pada sel-sel granulose matur. Efek yang
terakhir ini dapat dinetralisir oleh pemberian FS. Secara in vitro,
aktivin dapat meningkatkan sintesis DNA pada sel granulosa,
meingkatkan pertumbuhan folikel, dan bersinergi dengan FSH dalam
menyebabkan siklus sel granulosa pada folikel-folikel imatur.
Secara in vitro, FS dapat menghambat aktivin di ovarium dengan
jalan menahan aktivin pada proteoglikan di permukaan sel granulosa
karena target dari aktivin adalah pengikatan moietik heparin
sulfat. Dengan demikian FS juga dapat menghambat penetrasi parakrin
dan aktivin yang bersirkulasi ke dalam sel. 17,18,19Dalam
folikulogenesis, bukti yang ada memperlihatkan bahwa transisi dari
dominasi aktivin awal menjadi dominasi Inh-A/FS diperlukan untuk
mendukung pertumbuhan folikuler normal. Dengan demikian, efek
aktivin yang berkebalikan pada sel-sel granulosa dan
folikel-folikel ini menggambarkan peran stimulatorik awal yang
diikuti penghambatan setelah folikel mencapai stadium pertumbuhan
lanjut. 18,19Bukti-bukti baru yang bermunculan ini menunjukkan
bahwa inhibin, aktivin, dan FS memiliki fungsi reproduktif auto dan
parakrin penting pada wanita yang melebihi fungsi endokrin mereka
pada beberapa keadaan fisiologis tertentu. Bagaimana hubungan lokal
ini berubah sejalan dengan usia memperlihatkan adanya celah
pengetahuan yang masih harus diisi. Diperkirakan bahwa peningkatan
longitudinal aktivin memainkan peran dalam folikulogenesis yang
dipercepat dan ovulasi prematur pada wanita ovulatorik paruh baya.
Sekali lagi, kemungkinan ini diperkecil oleh fakta bahwa kadar FS
bebas lebih banyak dibanding aktivin. Secara teoritis terdapat
kemungkinan bahwa penurunan kronologis konsentrasi inhibin dapat
mengubah trias hormonal ini hingga menyebabkan oosit dan sperma
berfungsi secara abnormal. 18,19,20Fungsi Nonreproduktif Inhibin,
Aktivin, dan Folistatin yang Dapat Mempengaruhi Penuaan.
Terdapat beberapa fungsi nonreproduktif trias inhibin-aktivin-FS
yang akan mempengaruhi pria dan wanita yang mengalami penuaan.
Metabolisme tulang adalah salah satunya yang telah dipelajari
secara mendalam. Aktivin dan FS terdapat pada berbagai jenis
jaringan tulang, sedangkan reseptor aktivin telah ditemukan dalam
osteoblas. Aktivin akan menstimulasi rekrutmen osteoblastik,
pertumbuhan, dan diferensiasinya; sedangkan inhibin memiliki
memiliki efek supresi pada perkembangan dan maturasi. Diperkirakan
bahwa perubahan inhibin/aktivin dapat mengganggu perkembangan
osteoblas/osteoklas dan dengan demikian menghalangi resorpsi
tulang. Hal ini akan meningkatkan pergantian tulang bahkan sebelum
transisi menopausal awal (stadium minus dua), ketika kadar Inh-B
menurun secara perlahan namun kadar estradiol serum tetap sama.
Pada pria, inhibin akan menurun dan aktivin akan meningkat secara
longitudinal dan terbukti menjadi faktor risiko osteopenia pada
pria yang tidak memiliki hormon steroid yang cukup.
21,22,23,24Inhibin harus turun hingga mencapai klasifikasi STRAW
stadium 0; adanya residu inhibin serum perlu mendapatkan perhatian
akan adanya kemungkinan keganasan dalam kelompok usia ini.
Penyakit-penyakit vaskuler akan meningkat sejalan dengan penuaan
kronologis. Aktivin-A dan FS dapat ditemukan di aorta kelinci
normal dan akan meingkat pada daerah-daerah lesi arteriosklerotik.
Aktivin-A akan mengkofasilitasi terjadinya lesi vascular
fibro-proliferatif pada model perlukaan karotis tikus. Dengan
demikian secara hipotetis terdapat perubahan fungsi aktivin, dimana
aktivin dianggap memainkan peran dalam terjadinya penyakit-penyakit
vaskuler dalam proses penuaan dan kemungkinan juga dalam menopause.
22,23,24Respon renal terhadap iskemia juga diatur sebagian oleh
keseimbangan diantara aktivin dan FS. Pada tikus, aktivin akan
mensupresi morfogenesis tubulus ginjal; sedangkan FS akan
menghambat efek ini, bahkan justru menginduksi morfogenesis
tubulus. Pemberian aktivin-A akan menyebabkan penurunan sintesis
DNA dan peningkatan apoptosis pada model percobaan iskemia,
sedangkan pemberian FS akan menurunkan kerusakan jaringan dan
meningkatkan proses penyembuhan. Hal ini kemungkinan dikarenakan
kesimbangan aktivin-FS akan mengkoregulasi regenerasi pada ginjal
setelah terjadinya iskemia. Manusia yang mengalami penuaan
cenderung lebih mudah mengalami kerusakan renal dikarenakan adanya
faktor-faktor komorbiditas yang terakumulasi. Dengan cara yang sama
aktivin dan FS juga dianggap berperan dalam pengaturan respon
inflamasi. 21,22,23,24Aspek-aspek nonreproduktif dari trias
inhibin-aktivin-FS ini terlihat jelas pada populasi yang mengalami
penuaan namun masih perlu dipelajari lebih lanjut. Mekanisme kerja
yang pasti dari trias ini masih harus dicari, namun pesan kuncinya
adalah bahwa trias ini memiliki efek lokal di jaringan-jaringan
yang dipengaruhi oleh penuaan atau komorbiditas yang berkaitan
dengan penuaan. 23,24,25,26BAB III
KESIMPULAN
Inhibin, aktivin, dan FS dimerik pada awalnya dikenal sebagai
hormon-hormon endokrin reproduksi yang mengatur sekresi FSH. Model
ini telah berkembang jauh dengan adanya berbagai penelitian, yang
pada akhirnya menempatkan aktivin dalam peran auto dan parakrin
sentral di jaringan-jaringan reproduksi dan nonreproduksi; termasuk
gonad, pituitari, plasenta, tulang, ginjal, hati, jaringan
vaskuler, respon inflamasi, dan jaringan lainnya. Pada saat ini
inhibin telah ditetapkan sebagai hormon endokrin yang memiliki
fungsi reproduksi penting yang berubah sejalan dengan terjadinya
penuaan pada baik pria maupun wanita. Saat ini telah jelas bahwa
inhibin dan FS berfungsi sebagai modulator ekstraseluler lokal dari
aktivin untuk mempertahankan kadar aktivin intraseluler yang
diperlukan dalam proses signaling. Masing-masing hormon tersebut
juga memiliki fungsi auto dan parakrin. Fluktuasi terkait usia dari
trias regulator yang diseimbangkan secara cermat ini akan
mempengaruhi kapasitas reproduksi dan sekuele dari proses penuaan
kronologis. Saran untuk penelitian lebih lanjut dalam bidang ini
antara lain penentuan jalur molekuler untuk ketiga hormon tersebut
dan interaksi ketiganya dengan anggota keluarga TGF- lainnya. Jika
jalur molekuler tersebut telah berhasil dijelaskan, maka akan
didapatkan integrasi yang lebih baik berkaitan dengan peran
konseptual ketiga hormon tersebut dalam proses penuaan.
DAFTAR PUSTAKA1. Klein N, Illingworth P, Groome M, McNeilly A,
Battaglia D, Soules M. Decreased inhibin B secretion is associated
with a monotropic FSH rise in older, ovulatory women: a study of
serum and follicular fluid levels of dimeric inhibin A and B in
spontaneous menstrual cycles. J Clin Endocrinol Metab 1996;
81:2742-2745
2. Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. The endocrinology of
the menopausal transition: a cross-sectional study of a
population-based sample. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:
3537-3545
3. Burger H, Cahir N, Robertson D, et al. Serum inhibins A and B
fall differentially as FSH rises in perimenopausal women. Clin
Endocrinol (Oxf) 1998;48:809-813
4. Reame N, Wyman T, Phillips D, de Kretser D, Padmanabhan V.
Net increase in stimulatory input resulting from a decrease in
inhibin B and an increase in activin A may contribute in part to
the rise in follicular phase FSH of aging cycling women. J Clin
Endocrinol Metab 1998;83:3302-3307
5. Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, et al. Prospectively
measured levels of serum FSH, estradiol, and the dimeric inhibins
during the menopausal transition in a population-based cohort of
women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 4025-4030
6. Santoro N, Adel T, Skurnick H. Decreased inhibin tone and
increased activin A secretion characterize reproductive aging in
women. Fertil Steril 1999;71:658-662
7. Welt C, McNicholl D, Taylor A, Hall J. Female reproductive
aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin. J Clin
Endocrinol Metab 1999;84:105-111
8. Burger HG, Dudley EC, Robertson DM, Dennerstein L. Hormonal
changes in the menopause transition. Recent Prog Horm Res
2002;57:257-275
9. MacNaughton JA, Banagh ML, McCloud PI, Burger HG. Inhibin and
age in men. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:341-346
10. Tenover JS, Bremner WJ. The effects of normal aging on the
response of the pituitary-gonadal axis to chronic clomiphene
administration in men. J Androl 1991;12:258-263
11. Haji M, Tanaka S, Nishi Y, et al. Sertoli cell function
declines earlier than Leydig cell function in aging Japanese men.
Maturitas 1994;18:143-153
12. Bohring C, Krause W. Serum levels of inhibin B in men of
different age groups. Aging Male 2003;6:73-78
13. Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M. Inhibin B in male
reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur J
Endocrinol 2001;145:561-571
14. Mahmoud AM, Goemaere S, El-Garem Y, Van Pottelbergh I,
Comhair FH, Kaufman JM. Testicular volume in relation to hormonal
indices of gonadal function in community-dwelling elderly men. J
Clin Endocrinol Metab 2003;88:179-184
15. Ling N, DePaolo LV, Bicsak TA, Shimasaki S. Novel ovarian
regulatory peptides: inhibin, activin, and follistatin. Clin Obstet
Gynecol 1990;33:690-702
16. Carroll R, Corrigan A, Gharib S, Vale W, Chin W. Inhibin,
activin and follistatin: regulation of FSH messenger RNA levels.
Mol Endocrinol 1989;3:1969-1989
17. Rivier C, Schwall R, Mason A, Burton L, Vaughan J, Vale W.
Effect of recombinant inhibin on LH and FSH secretion in the rat.
Endocrinology 1991;128:1548-1554
18. Weiss J, Crowley WF Jr, Halvorsan LM, Jameson JL. Perfusion
of rat pituitary cells with gonadotropin-releasing hormone,
activin, and inhibin reveals distinct effects on gonadotropin gene
expression and secretion. Endocrinology 1993;132:2307-2311
19. Ying SY. Inhibins, activins and follistatins: gonadal
proteins modulating the secretion of FSH. Endocr Rev
1988;9:267-293
20. Stouffer R, Woodruff T, Dahl K, Hess D, Mather J, Molskness
T. Human recombinant activin-A alters pituitary LH and FSH
secretion, follicular development and steroido-genesis during the
menstrual cycle in rhesus monkeys. J Clin Endocrinol Metab
1993;77:241-248
21. Schneyer AL, Rzucidlo DA, Sluss PM, Crowley WF Jr.
Characterization of unique binding kinetics of follistatin and
activin or inhibin in serum. Endocrinology 1994;135:667-674
22. Chapman SC, Woodruff TK. Betaglycan localization in the
female rat pituitary: implications for the regulation of FSH by
inhibin. Endocrinology 2003;144(12):5640-5649
23. Weiss J, Harris PE, Halvorson LM, Crowley WF Jr, Jameson JL.
Dynamic regulation of follicle-stimulating hormone-beta messenger
ribonucleic acid levels by activin and gonadotropin-releasing
hormone in perifused rat pituitary cells. Endocrinology
1992;131:1403-1408
24. Lewis KA, Gray PC, Blount AL, et al. Betaglycan binds
inhibin and can mediate functional antagonism of activin signaling.
Nature 2000;404:411-414
25. Esparza-Lopez J, Montiel JL, Vilchis-Landeros MM, Okadome T,
Miyazono K, Lopez-Casillas F. Ligand binding and functional
properties of betaglycan, a co-receptor of the transforming growth
factor-beta superfamily. Specialized binding regions for
transforming growth factor beta and inhibin A. J Biol Chem
2001;276:14588-14596
26. Chapman SC, Bernard DJ, Jelen J, Woodruff TK. Properties of
inhibin binding to betaglycan, InhBP/p120 and the activin type II
receptors. Mol Cell Endocrinol 2002;196:79-93
PAGE 1
