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REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE CITOCROMOS P-450.
Johan Paúl Valderrama Aguilar
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA.
A nivel transcripcional
A nivel postranscripcional
La inducción es el incremento de la
cantidad de enzima en respuesta a un agente químico denominado
inductorEstabilización del ARNm o
disminución en la degradación de la proteína
No es posible predecir el modo de inducción basándose en el compuesto inductor
Los inductores del citocromo P-450 se agrupan en cinco categorías, dependiendo de la forma enzimática que resulta afectada preferentemente por el inductor:
Un inductor puede estimular el metabolismo de varias sustancias
Las diversas formas de citocromo P-450 presentan gran variedad de
sustratos
1. Hidrocarburos aromáticos policíclicos.
2. Fenobarbital o tipo barbitúrico.
3. Etanol.
4. Esteroides.
5. Clofibrato.
Dado que existen múltiples formas de citocromo P-450, existen también diversos mecanismos de regulación de su expresión.
SU REGULACIÓN ES LA MÁS CONOCIDA
La inducción ocurre por un incremento en la transcripción de su gen
(Arilhidrocarburo Hidrolasa)
Existe una diferencia genética en la inducibilidad de este citocromo por una diferencia estructural en el receptor AH. Se ha asociado este polimorfismo a la susceptibilidad carcinógena frente a estos hidrocarburos
CYP1A1
Actúan en la degradación (metabolismo) del químico tóxico
Las dioxinas tienen elevada toxicidad y pueden provocar problemas de reproducción y desarrollo, afectar el sistema inmunitario, interferir con hormonas y, de ese modo, causar cáncer
CYP2E1se expresa constitutivamente en el hígado y es inducido por varias sustancias, entre ellas el alcohol.
CYP1A2
Los fármacos que requieren de CYP1A2 para su metabolismo sufren un aumento de este
a causa del tabaco.
En el metabolismo de metilxantinas como la cafeína y la teofilina, es inhibido por la fluvoxamina, la fluoxetina, la ciprofloxacina y el jugo de toronja; y es inducido por el tabaco, el repollo y la teofilina.
la CYP2B a través de un receptor a fenobarbital denominado CAR. Este receptor forma un heterodímero con el receptor X de retinoides (RXR) que se une al elemento respondedor a fenobarbital en el ADN, incrementando la transcripción de este citocromo.
CYP2B
Receptor Constitutivo de Androstano Receptor X Retinoide
La inducción del gen CYP3A4 es importante porque el 50% de medicamentos usuales son metabolizados por esta forma,
CYP3A
PXR RXRINICIA LA
TRANSCRIPCIÓN DE
CYP3A Y OTROS
Receptor Pregnano X
Progesterona, esteroides C21.
Carbamazepina fármaco para tratar convulsiones
Rifampina fármaco antituberculoso
St. Jhon’s wort remedio vegetal para tratar estados de ánimo.
POLIMORFISMO GENÉTICO DE LOS CITOCROMOS P-450
Es un determinado rasgo genético para el cual existen dos
o más fenotipos diferentes
Presentes en más del 1% de la población
Las variantes pueden ser
codificar proteínas que
tienen
un sitio de fijación del sustrato alterado
el sitio de unión alterado para el NADPH-citocromo P450 reductasa
Individuos malos metabolizadores
Expuestos a riesgo si la toxicidad del fármaco (es activo no metabolizado) depende de la dosis y el
medicamento se acumula en el cuerpo al repetirlas.
Caso del CYP1A1
se ha observado una diferencia genética en la inducibilidad de este citocromo por una diferencia estructural en el receptor AH
Este polimorfismo se ha asociado a la susceptibilidad carcinógena a los
hidrocarburos policíclicos aromáticos metabolizados por este citocromo P-450.
Caso del CYP1A2
Es responsable de la activación de numerosas sustancias carcinógenas y mutágenas (aflatoxina B, aminas y arilaminas heterocíclicas)
Presenta gran heterogeneidad de expresión en el humano y es rápidamente inducido en fumadores.
Se diferencian metabolizadores rápidos y lentos y su interés clínico reside en el hecho de que participa en el
metabolismo de las metilxantinas, como la teofilina, teobromina y cafeína.
Caso del CYP2D6Su actividad enzimática muestra una distribución
bimodal, es decir la presencia de 2 alelos de este gen.
•El alelo que determina la forma funcionante de la enzima es dominante, correspondiendo a los individuos homo y hetero cigotos.•Para este alelo el fenotipo es de metabolizadores rápidos (60-80%). •También se ha descripto la existencia de metabolizadores ultrarrápidos.
Si: + rápido metabolismo
+++ riesgo de un fallo terapéutico o de que se
forme un metabolito tóxico
Por otro lado, en los metabolizadores lentos, será mayor el riesgo de toxicidad por acumulación del nivel plasmático del fármaco.
La presencia de un polimorfismo en la regulación de este citocromo se puso de manifiesto en un estudio de la población europea en la que se observó la ausencia del genotipo en la mayoría de los alcohólicos que habían desarrollado cirrosis hepática.
Caso del CYP2E1se expresa
constitutivamente en el hígado y es inducido
por varias sustancias, entre ellas el alcohol.
también presenta polimorfismos en varios de sus genes pero su relevancia clínica aún no ha sido determinada
Caso del CYP3A
PR
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A
INHIBICIÓN DE LOS CITOCROMOS P-450.
Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, se ve sometido a múltiples casos de inhibición por parte de los propios fármacos.
Es competitiva
difícil definir que fármaco actúa como inhibidor o cuál es un sustrato
Los fármacos inhibidores pueden afectar una isoenzima sin afectar las demás
El proceso de inhibición suele establecerse de forma rápida y tiene su máxima expresión cuando el inhibidor alcanza su nivel estable
INHIBICIÓN DEL
CYP450
IMPORTANCIA MÉDICA DE LOSCITOCROMOS P-450.
Los citocromos P450 son importantes porque ayuda a nuestro metabolismo a eliminar toxinas.
Además, resultan de especial interés porque son responsables del metabolismo asociado a la acción de aproximadamente el 75% de los fármacos conocidos.
Las reacciones de los citocromos P450 que logran destoxificar un compuesto son interesantes porque activan enlaces químicos que por regla general no son reactivos.
Químicamente hablando, esto es algo muy difícil de hacer de forma controlada
GRACIAS
