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Reinnervazione Corneale Post-Chirurgica
C. Migliore
Tavola Rotonoda L’Endofarmacologia in Oculistica
La cornea è uno degli organi a più alta densità di terminazioni nervose periferiche, principalmente di tipo sensitivo, anche se esistono fibre visceri-effettrici
appartenenti al sistema simpatico e parasimpatico
Nervi Corneali e Integrità della Superficie Oculare
Nervi ciliari posteriori
Plesso anulare peri corneale
Rami perforanti penetranti lo stroma
Nervi corneali anteriori
Plesso sottobasale
Plesso sottoepiteliale
Fibre intraepiteliali terminali
Epitelio
Nervi corneali posteriori Stroma
Branca Oftalmica Trigeminale
È sempre più evidente il legame tra integrità dei nervi corneali e stabilità della superficie oculare
Radial distribution of stromal nerves Nerves in Stroma and Sub-Basal Plexus
Stromal nerves (Man, 45 years)
Human Epithelial Nerves comes to stroma
Muller L et al. Exp Eye Res, 2003
He J et al., Exp Eye Res., 2010
Nervi Corneali e Instabilità della Superficie Oculare
Nervi Corneali e Instabilità della superficie oculare
Riduzione della sensibilità corneale:
• Riduzione degli impulsi afferenti che stimolano la produzione lacrimale (principalmente componente acquosa)
• Riduzione della frequenza del riflesso di ammiccamento
DIMINUZIONE DEL VOLUME LACRIMALE PER RIDOTTA PRODUZIONE E AUMENTATA EVAPORAZIONE
DRY-EYE
Il Film Lacrimale
STRATO LIPIDICO
STRATO ACQUOSO E STRATO MUCINICO
CORNEA
EPITELIO
BOWMAN
STROMA
FUNZIONI del FILM LACRIMALE Lubrificante - Nutritiva - Difesa
(mantenimento della salute della superficie oculare)
Fattori biologicamente importanti elettroliti albumina lattoferrina lisozima immunoglobuline glucosio
Sostanze bioattive istamina prostaglandine interleukine fattori di crescita
Cause che Riducono la Sensibilità Corneale
Età
Uso di LAC
Diabete (maggiormente nell'insulino dipendente)
Sindrome di Sijogren
Sclerosi multipla
Patologie autoimmunitarie
Chirurgia
In tutti gli interventi di Chirurgia Oculare viene creato un insulto alla superficie oculare
Nervi Corneali, Chirurgia Oculare e Neuroinfiammazione
Infiammazione Neurogenica
Chirurgia Refrattiva / Cataratta
Cheratoplastica
Altre Chirurgie
Taglio dei nervi corneali Reattività tissutale
Nervi Corneali e Chirurgia Oculare
Infiammazione Neurogenica
Ridotta funzionalità dell’arco riflesso
Ridotta produzione di lacrime
Ritardo nel recupero della sensibilità corneale
Chirurgia Oculare
Nervi Corneali e Chirurgia Oculare
NERVI CORNEALI SUB-BASALI
Assenza del processo di cicatrizzazione
Aumento della permeabilità epiteliale
Riduzione dell’attività metabolica epiteliale
Il danno ai nervi corneali provoca alterazioni della regolazione nervosa che determina
Dry eye
EPIDEMIOLOGY OF CATARACT SURGERY
L’intervento di Cataratta è il più frequente intervento di chirurgie in Europa Nel 2012 sono stati effettuati 648 interventi di cataratta (ogni 100,000 persone)
Lo scorso anno: 4.808.160 chirurgie della cataratta (OECD Health data 2012)
Sindrome da Discomfort Oculare post-chirurgia della cataratta
FATTORI PRE-OPERATORI (malposizioni palpebrali, uso cronico di colliri con conservanti)
FATTORI CHIRURGICI
(uso di midriatici, anestetici, disinfettanti, effetto fototossico della luce del microscopio,
ma soprattutto le incisioni corneali con la recisione delle fibre nervose
FATTORI POST-OPERATORI (uso di colliri con conservanti)
CAUSE
Sindrome da Discomfort Oculare post-chirurgia della cataratta
SENSAZIONE DI CORPO ESTRANEO
LACRIMAZIONE
ARROSSAMENTO
FOTOFOBIA
SINTOMI
Nervi Corneali e Chirurgia Oculare
CHIRURGIA DELLA CATARATTA
«Sintomi associati al dry-eye si verificano frequentemente (40-87%). Dopo l’intervento i pazienti lamentano occhio rosso con sensazione di corpo estraneo
I «sintomi da dry-eye «post-faco» sono presumibilmente dovuti al taglio dei nervi corneali
Le incisioni aggravano la sintomatologia post-operatoria
dei pazienti già sofferenti di dry-eye e non
Li H., Cornea 2007; Yang K.C., KJO, 2009; Labbè A., IOVS, 2013
Nervi Corneali e Dry-Eye
I pazienti con dry-eye «semplice» (cioè conseguente a chirurgia oculare)
hanno nervi corneali meno funzionanti, bassa produzione di lacrime e instabilità della superficie oculare
Lacrimal Functional Unit
Corneal Nerves send signals to CNS
(Motors Nerves) Stimolate
Lacrimal Gland
Tears feeding / defending ocular surface
Dry-Eye: Terapia Medica Post-chirurgica
Molecole Pro Contro
Steroidi Controllo Infiammazione Tossicità: IOP, Riparazione Tissutale Neurorigenerazione
FANS Controllo Infiammazione Tossicità: Ipolacrimia, scarsa compliance Neurorigenerazione
Acidi Grassi Omega 3 (EPA/DHA)
Neuro-rigenerazione Controllo Infiammazione
(modulazione)
Minore rapidità d’azione* vs Steroidi e Fans
* In quanto il processo infiammatorio viene modulato dalle resolvine/neuroprotettine.
Omega-3: Evidenza Clinica
L’attività antinfiammatoria degli omega-3 è nota da tempo. Importanti effetti sono stati osservati in pazienti con artrite reumatoide
Results: Numerose evidenze scientifiche supportano gli effetti benefici dell’assunzione di elevati livelli di omega-3 in pazienti con Artrite Reumatoide
Omega-3: Evidenza Clinica
L’attività antinfiammatoria degli omega-3 è nota da tempo. Importanti effetti sono stati osservati in pazienti con artrite reumatoide
Le proprietà antinfiammatorie e gli effetti positivi sull’apparato cardiovascolare e sulla salute in genere da parte dei cibi ad elevato contenuto in omega-3, sono ampiamente riconosciute.
Omega-3: EPA e Resolvine
In un modello murino di occhio secco, la Resolvina E1 (RvE1) promuove la produzione di lacrime, l’integrità dell’epitelio corneale e riduce l’infiammazione indotta da COX-2. Nello stroma, inoltre, inibisce la trasformazione dei cheratociti in miofibroblasti e riduce il numero di macrofagi.
N Li, J Ocul Pharmacol Ther, 2010
Omega-3: DHA e Neuroprotettine
Conclusioni: Il DHA in associazione con il Fattore Derivato dall’Epitelio Pigmentato (PEDF), promuove la rigenerazione dei nervi corneali positiva al peptide correlato al gene della calcitonina, accelerando la cicatrizzazione e il ripristino della sensibilità corneale
Omega-3: DHA e Neuroprotettine
Kenchegowda S, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2013
Il Fattore Derivato dall’Epitelio Pigmentato (PEDF) è rilasciato dall’epitelio corneale in conseguenza dell’insulto chirurgico ai nervi stromali e favorisce, in presenza di DHA, la biosintesi di Neuroprotettina D1 (NPD1), molecola ad attività antinfiammatoria e neurorigeneratrice.
Omega-3 orali: Ruolo nella riduzione del discomfort oculare
Gli omega-3, somministrati oralmente per 2 settimane prima dell’intervento e per 1 mese dopo,
riducono il tempo di riepitelizzazione
Ong NH, Cornea, 2013
Omega-3 orali: Ruolo nella riduzione del discomfort oculare
Gli omega-3, somministrati oralmente per 1 e 3 mesi, migliorano significativamente il TFBUT,
rispetto al placebo in pazienti con MGD
Olenik A, Clin Int Aging, 2013
Omega-3: Meccanismo d’Azione
Le R e s o l v i n e Effetti sulla superficie oculare
Inibiscono l’espressione delle citochine infiammatorie
Aumentano la produzione di lacrime
Hanno effetto analgesico
N.Li, J. He, H.E.P. Bazan, ARVO E-Abstract 2008
Rallentano l’attivazione mastocitaria
ZZ Xu et al. , Nature Medicine, 16, 592-597, 2010
Omega-3: Meccanismo d’Azione
Le N e u r o p r o t e t t i n e
Accelerano la reinnervazione corneale
Riducono l’espressione di citochine infiammatorie
J.He, H.E.P. Bazan, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 82, 319-325, 2010
Proteggono la superficie oculare da erosioni e ulcerazioni corneali
Effetti sulla superficie oculare
Hanno effetto analgesico
ZZ Xu et al. , Nature Medicine, 16, 592-597, 2010
Nervi Corneali e Dry-Eye
Il DHA in associazione a fattori di crescita (NGF / PEDF già disponibili sulla superficie oculare)
è in grado di favorire la rigenerazione dei nervi corneali dopo chirurgia oculare
Lacrimal Functional Unit
Corneal Nerves send signals to CNS
(Motors Nerves) Stimolate
Lacrimal Gland
Tears feeding / defending ocular surface
Evidenza Clinica
Studio prospettico, in aperto, di confronto tra l’impiego di un sostituto lacrimale a base di
HA 0,2% e di un collirio + terapia sistemica a base di EPA/DHA somministrati 3 giorni prima
e 28 giorni dopo l’intervento di cataratta
Evidenza Clinica
Studio prospettico, in aperto, di confronto tra l’impiego di un sostituto lacrimale a base di HA 0,2% e di un collirio + terapia sistemica a base di EPA/DHA somministrati 3 giorni prima e 28 giorni dopo l’intervento di cataratta
Gruppo 1 Gruppo 2
Età Media 63±3 64±2 Sesso 44% F; 56% M 42% F; 58% M
Pazienti
Evidenza Clinica: Disegno dello Studio
500 pazienti candidati ad intervento di cataratta
250 pazienti 250 pazienti
Terapia PRE-OPERATORIA ( 3 giorni prima dell’intervento)
Terapia POST-OPERATORIA
Netilmicina-Desametasone (monodose) 3 gtt/d
Diclofenac (monodose) 3 gtt/d
HA 0,2% (monodose) 3 gtt/d
Netilmicina-Desametasone (monodose) 3 gtt/d
Diclofenac (monodose) 3 gtt/d
EPA/DHA collirio (monodose) 3 gtt/d
EPA/DHA > 90% Capsule 1/d
+
Netilmicina-Desametasone (monodose) 3 gtt/d per 21 gg
Diclofenac (monodose) 3 gtt/d per 21 gg
HA 0,2% (monodose) 3 gtt/d per 28 gg
Netilmicina-Desametasone (monodose) 3 gtt/d per 21 gg
Diclofenac (monodose) 3 gtt/d per 21 gg
EPA/DHA collirio (monodose) 3 gtt/d
EPA/DHA > 90% Capsule 1/d per 28 gg
Standardizzazione Intervento
Stesso chirurgo
Midriasi con Tropicamide-Fenilefrina, Ciclopentolato (tre somministrazioni)
Anestesia topica con Ossibuprocaina cloridrato 0,4% monodose (quattro somministrazioni)
Disinfezione cutanea palpebrale con Iodopovidone 10%
Disinfezione del fornice congiuntivale con Iodopovidone 5%
Incisione Temporale in cornea chiara, senza pretaglio, di 2,4 mm
Due incisioni accessorie di circa 1mm
Stesso viscoelastico
Cefuroxima intracamerale
Evidenza Clinica: Metodi
Valutazioni cliniche BUT
Schirmer I Questionario OSDI
Tempo 0 = 3 giorni prima dell’intervento Tempo I = 14 gg dopo l’intervento Tempo II = 28 gg dopo l’intervento
I dati del nostro studio dimostrano un miglioramento del quadro clinico nei pazienti trattati con Omega 3
BUT Schirmer I
OSDI
Sensazione di corpo estraneo scesa a 1,20% nei pazienti omega 3 vs il 27% nei pazienti con HA
CONCLUSIONI
VALORI PARAGONABILI ALLO STATO PRE-CHIRURGICO
La terapia con Omega-3
FAVORISCE I PROCESSI DI NEURORIGENERAZIONE
MANTIENE L'OMEOSTASI DELLA SUPERFICIE OCULARE
RIDUCE I TEMPI DI GUARIGIONE DELLA FERITA CHIRURGICA
MIGLIORA IL RISULTATO NEURO-FUNZIONALE
TAKE HOME MESSAGE
INTERVENTO CHIRURGICO
Recupero visivo
Molecole neuro-riparatrici
DHA
Danno funzionale DISCOMFORT OCULARE ( )