Remisión sostenida en Artritis Reumatoide¿Dónde estamos y hacia donde vamos?

Edwin Antonio Jáuregui Cuartas

Internista-Reumatólogo

MSc Epidemiólogo clínico

Manifestación de conflicto de intereses

• Speaker:

• Productos Roche

• Byopass (UCB)

• Novartis

• Participación en Advisory Board:

• Novartis

• Abbvie

• Participación en Estudios de Investigación:

• Abbvie

• Productos Roche

• Sanofi-Aventis

• Novartis

Agenda

1. Definiciones y razones para disminuir dosis o descontinuar?

2. Aspectos farmacocinética y farmacodinamica terapia biológica

3. Disminuir dosis o descontinuar terapia biológica en AR. Evidencia

4. Consenso Colombiano para disminución de dosis TB. Recomendaciones

5. Ejercicio económico de disminución de dosis

Definiciones

• Disminución de dosis:

Usualmente reducción de la dosis de la droga o incremento del intervalo de aplicación (espaciamiento)

Puede incluir descontinuación (hasta llegar a 0), pero solo después de lenta reducción

• Descontinuación:

Suspensión o retiro de un medicamento particular

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;76:960–977.

Definición meta terapéutica y recaída

Enfermedad Meta terapéutica Recaída leve Recaída severa

AR y APs poliarticular DAS28(VSG) ≤ 3.2 Incremento DAS28 ≥ 0.6 +DAS 28 final ≥ 3.2

Incremento DAS28 ≥ 1.2

EA y APs axial BASDAI ≤ 4ASDAS ≤ 2.1

Incremento BASDAI ≥ 1(Incremento ASDAS ≥ 1.1) + 2≤ BASDAI final ≤ 4(ASDAS final ≤ 2.1)

Incremento BASDAI ≥ 2Incremento ASDAS ≥ 2O BASDAI ≥ 4(ASDAS final ≥ 2.1)OLeve recaída + PCR ≥ LNS

APs oligoarticular AI y AD ≤ 1Dolor por EVA ≤ 1.5Paciente EGE ≤ 2Entesis dolorosas ≤ 1

AI ≥ 3 o Entesis dolorosas ≥ 3 + PCR ≥ LNS

AI: Articulaciones inflamadas. AD: Articulaciones dolorosas. EVA: Escala visual análoga.EGE: Evaluación Global de Enfermedad. LNS: Limite Normal Superior

Gonzalez-Alvaro I. et al. Rheumatology 2015; 54:1200-1209

Porque realizar disminución de dosis o descontinuación?

• Necesidad de mejorar el riesgo-beneficio

• Médicos maximizan la calidad del cuidado y satisfacción del paciente mientras se minimizan los costos

• El sector público requiere equidad de cuidado

1. Tanaka Y. Rheumatology 2016; 55: ii15-ii22 2. Nat. Rev. Rheumatol. 2015;11, 276–289 3. Gonzalez-Alvaro I. et al. Rheumatology 2015; 54:1200-1209

Farmacocinética:

Efectos del organismo sobre el fármaco.

Se refiere al movimiento de los medicamentos hacia el interior, a través de y hacia el exterior delorganismo. (absorción, biodisponibilidad, distribución, metabolismo y excreción)

Farmacodinámica:

Efectos del fármaco sobre el organismo.

Estudia la unión a receptores, los efectos post-receptor y las interacciones químicas

Lee Jenifer. http://www.msdmanuals.com

Factores que afectan la farmacocinética de los inhibidores del TNF

Variable Impacto sobre la FC

Genero Hombres mayor depuración

IMC Mayor índice de masa corporal incrementa la depuración

Receptor Brambell Depuración varía debido a diferencias individuales en actividad y afinidad

Receptores FC-γ Depuración varía debido a diferencias individuales en actividad y afinidad

Albumina Bajos niveles incrementan la depuración

Carga inflamatoria Altas cargas incrementan la depuración

Inmunogenicidad ADA incrementan la depuración

Terapia combinada con inmunosupresoresconvencionales

Incrementan los niveles circulantes del medicamento

Pegilación Disminuye la depuración

Modo de administración Absorción post admon SC es variable

FC: Farmacocinética Steenholdt C. et al. Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 1999-2015

Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF?

Varios estudios indican que en la AR establecida habitualmente la descontinuación de los anti-TNF espoco eficaz.

PRESERVE. (1) ETN: A 12 meses sufrieron recaída:

57% ptes con baja actividad que suspendieron

21% redujeron dosis 25 mg/sem ETN+MTX

18% continuaron dosis plena

CERTAIN. (2) CERTOLIZUMAB

3/17 (18%) ptes en remisión CDAI ≤ 2.8 a sem 24 mantienen a la sem 52

1. Smolen JS et al. Lancet. 2013;381: 918–29 2. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:843–50

Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF ?

AR establecida

DOSERA. (1) ETN baja actividad/remisión (DAS28 ≤ 3.2)

13% ptes suspendieron medicamento

44% ptes recibían mitad dosis

52% ptes continuaban dosis plena

Estudios observacionales (2, 3, 4) INF, ETN, ADA

Con descontinuación del anti TNF

Tasas de remisión a 12 meses 25-43%

Baja actividad 16-55%

1. Van Vollenhoven RF et al. Arthritis Rheum. 2012; 64: 4171 2. Brocq O et al. Joint Bone Spine. 2009;76:350–5. 3. TanakaY. et al. AnnRheum Dis. 2010;69:1286–91. 4. Van der Maas A et al. Ann Rheum Dis. 2012;71: 1849–54.

Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF?

En AR de reciente comienzo tratada inicialmente con anti-TNF, la descontinuación del anti-TNF es más eficaz.

TNF 20. (1) INFLIXIMAB

Tasas de remisión 70% a los 12 meses

BeST. (2-3) INFLIXIMAB

Tasa de remisión 52% a los 5 años

48% ptes requirieron reinicio anti-TNF a los 17 meses

IDEA. (4) INFLIXIMAB

78.6% permanecian remisión más de 6 meses al suspender tto

PRIZE. (5) ETN ptes en remisión

38.5% ptes a la sem 39 al suspender

63.5% ptes tratados con la mitad dosis

23% ptes tratados con placebo

1. Quinn MA. et al. Arthritis Rheum. 2005;52:27–35. 2. Van den Broek M. et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:1389–94. 3. Van der Kooij SM. et al. Ann Rheum Dis. 2009;68: 1153–8. 4. Nam JL et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:75–85. 5. Emery P. et al. N Engl J Med. 2014;371:1781–92.

Disminuir dosis o descontinuar terapia anti-TNF?AR temprana

HIT-HARD. (1) ADALIMUMAB

No diferencias DAS28 sem 24 (MTX+ PLB Vs ADA+MTX)

Tampoco diferencias en DAS 28 posterior a descontinuación pero si diferencias en progresión Rx. Sem 48

OPTIMA. (2) ADALIMUMAB

Mayoria ptes post descontinuación ADA tras alcanzar baja actividad 6 meses continuaron bajaactividad/remisión sem 52

1. Detert J. et al. Ann Rheum Dis. 2013;72: 844–50 2. Smolen JS. et al. Lancet. 2014;383:321–32.

Disminuir dosis o descontinuar terapia NO anti-TNF?

ORION. (1) ABATACEPT. Mantenían remisión DAS28-PCR

41.2% post descontinuación sem 52

64.7% quienes continuaban el tto

AVERT (2) ABATACEPT. En remisión a 12 meses

14.8% ABA+MTX. Permanecían remisión 6 meses post descontinuación

12.4% ABA sin MTX . Permanecían remisión 6 meses post descontinuación

1. Takeuchi T et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72 Suppl 3: A613. 2. Emery P et al. Ann Rheum Dis. 2014; 73 Suppl 2: 69.

Disminuir dosis o descontinuar terapia NO anti-TNF?

DREAM. (1) TOCILIZUMAB. Remisión tras descontinuación

13.4% ptes continuan baja actividad 52 sem

9.1% remisión sem 52

ACT-RAY. (2) TOCILIZUMAB. (TCZ+MTX Vs TCZ+PLB)

50.4% Mantenían remisión sem 52 tras descontinuación

1. Nishimoto N. et al. Mod Rheumatol. 2014;24:17–25. 2. Huizinga TW. et al. Ann Rheum Dis. 2014;73 Suppl 2:685

Disminuir dosis o descontinuar terapia NO anti-TNF?

SMART. Rituximab. (1) Estudio No inferioridad.

Brazo A (RTX 1000 mg×1) Brazo B (RTX 1000 mg×2) seguido de inducción RTX 1000 mg X2 en ptesrefractarios a anti-TNF

Promedio DAS28-PCR fué similar en ambos brazos de tto sem 24 posterior cada curso de RTX enel 1er y 2do retratamiento.

MIRROR. Rituximab. (2)

RTX (2 x 500mg, 2 x 500 mg) + MTX n=134

RTX (2 x 500mg, 2 x 1000 mg) + MTX n=119

RTX (2 x 1000mg, 2 x 1000 mg) + MTX n= 93

Remisión DAS28 9%, 13%, 19%

Baja actividad DAS28 23%, 17%, 27%

1. Mariette X, et al. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1508–1514. 2. Rubbert-Roth A et al. Rheumatology 2010;49:1683–1693

CONSENSO SOBRE RECOMENDACIONES PARA DISMINUCION Y

DESCONTINUACION DE TERAPIA BIOLOGICA EN PACIENTES CON ARTRITIS

REUMATOIDE, ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Y ARTRITIS PSORIASICA

Objetivo General y Metodología

• Propuesta a ASOREUMA

• Convocatoria libre (9 reumatólogos) y conformación grupo nominal

• Reunión: Enfermedades y medicamentos.

Definiciones operacionales.

Preguntas PICO para Revisión Sistemática

Metodología para niveles de acuerdo

• Contratación empresa investigación para búsqueda literatura y calificación de la evidencia

• Calidad metodológica: AMSTAR, PRISMA, ISPOR, riesgo de sesgos de la colaboración Cochrane, escala JADAD, STROBE. Herramienta GRADE.

• Niveles de acuerdo por encuestas. Participantes y ASOREUMA

• Declaración de conflicto de intereses

¿Cuánto tiempo después de alcanzar la meta terapéutica debe considerarse ladisminución de la dosis de la TB en ptes con AR?

El proceso de disminución en AR temprana o en AR establecida puede iniciarse en pacientes quienes han mantenido su meta terapéutica durante mínimo 12 meses.

(Historia prolongada, dependencia esteroides, tiempo para alcanzar la meta, factores de mal pronóstico)

Nivel de evidencia Grado de

recomendación

Nivel acuerdo entre

participantes

Nivel de acuerdo

ASOREUMA

B Fuerte a favor ? ?

ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

¿Cuánto tiempo después de alcanzar la meta terapéutica debe considerarse ladescontinuación de la dosis de la TB en ptes con AR?

Recomendación A:

En AR temprana puede iniciarse en pacientes quienes han mantenido su meta terapéuticadurante mínimo 12 meses.

Recomendación B:

En AR establecida NO se recomienda por el riesgo de progresión radiológica y mayor riesgo derecaída posterior a la suspensión del medicamento.

Nivel de evidencia Grado de

recomendación

Nivel acuerdo entre

participantes

Nivel de acuerdo

ASOREUMA

B Fuerte a favor ? ?

ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

¿Cuál es el esquema de disminución de dosis de TB que debemosseguir cuando se decide esta conducta?

La dosis indicada y aprobada para el inicio de estos medicamentos puede ser reducida en un 25% de la dosis inicial, ya sea disminuyendo la dosis por aplicación o incrementando el intervalo entre su administración

Adaptado a cada paciente: baja actividad Vs remisión, tiempo de evolución de la enfermedad, factores de mal pronóstico y características particulares de cada paciente.

Nivel de evidencia Grado de

recomendación

Nivel acuerdo entre

participantes

Nivel de acuerdo

ASOREUMA

B Fuerte a favor ? ?

ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

Esquema propuesto para disminución de dosis de TB por Cárdenas et al.

Medicamento Esquema 1 Esquema 2 Dosis estándar

Infliximab 3 mg/kg/ cada 9

semanas

3 mg/kg/ cada 10

semanas

3 mg/kg/ cada 8

semanas

Etanercept 50 mg/ cada 10 días 50 mg/ cada 14 días 50 mg/ cada 7

días

Adalimumab 40 mg cada 3

semanas

40 mg cada 4

semanas

40 mg cada 2

semanas

Golimumab 50 mg cada 5

semanas

50 mg cada 6

semanas

50 mg mensuales

Tocilizumab 4 mg/kg cada 5

semanas

4 mg/kg cada 6

semanas

8 mg/kg cada 4

semanas

Abatacept Dosis según peso

(500 mg, 750 mg, 1

gr) cada 5 semanas

Dosis según peso

(500 mg, 750 mg, 1

gr) cada 6 semanas

Dosis según peso

(500 mg, 750 mg,

1 gr) cada 4

semanas

Certolizumab pegol 200 mg cada 3

semanas

200 mg cada 4

semanas

200 mg cada 2

semanas

Cárdenas MJ et al. Rheumatol Int. 2017; 37(10): 1701–8

¿Cómo realizar el seguimiento una vez se inicia la disminución de dosis de la TB?

Se recomienda realizar el primer control a los 2 meses durante los primeros 6 meses y si elpaciente permanece en la meta terapéutica establecida desde el inicio, las visitas posteriorespueden realizarse de acuerdo a las recomendaciones de la estrategia T2T.

Nivel de evidencia Grado de

recomendación

Nivel acuerdo entre

participantes

Nivel de acuerdo

ASOREUMA

C Fuerte a favor ? ?

ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

¿Qué debemos realizar sí ocurre una recaída durante el proceso de disminución de dosis o descontinuación de la TB?

Recomendación A:

Artritis Reumatoide

Reajustar la dosis con el objetivo de conseguir nuevamente la meta terapéutica, para definir siprescribimos la dosis estándar aprobada para el medicamento o retornamos a la dosis usadapreviamente a la recaída se requiere evaluar cada caso en particular.

Determinar la severidad y la causa de la recaída.

Recaída leve, retornar a la dosis previa a la recaída

Recaída severa, retornar a la dosis estándar inicial

Nivel de evidencia Grado de

recomendación

Nivel acuerdo entre

participantes

Nivel de acuerdo

ASOREUMA

C Fuerte a favor ? ?

ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

¿Puede realizarse la disminución de dosis de Rituximab en pacientes con AR?

Recomendación:

No existe evidencia para realizar una recomendación para un esquema de disminución de dosisen pacientes con AR que reciben Rituximab, sin embargo, por algunos estudios se puede sugerirque una vez el paciente ha logrado la meta terapéutica se puede disminuir la dosis a la mitad yevaluar. En caso de recaída retornar a la dosis estándar aprobada.*

ASOREUMA. Jáuregui E et al. 2018

Nivel de evidencia Grado de

recomendación

Nivel acuerdo entre

participantes

Nivel de acuerdo

ASOREUMA

D OE ? ?

*Principalmente pacientes vírgenes a antiTNF

Evidencia económica de disminución de dosis

DRESS. (1) Análisis de costo efectividad

Abierto aleatorizado controlado, no inferioridad

Optimización de dosis guiada por actividad de la enfermedad con TNFi:

Ahorro promedio costos 12280 € x pte por 18 meses

84% probabilidad perdida de QALY promedio -0.02

CREATE REGISTRY. (2) Observacional

Optimización dosis post 2 años seguimiento

68 ptes (41.2%) ptes mantuvieron remisión

Promedio de reducción dosis 21.17%

Ahorro 5576 € x pte

1. Kievit W, et al. Ann Rheum Dis 2016; 0: 1–6. 2. Cardenas M et al. Rheumatol Int DOI 10.1007/s00296-017-3757-7

Conclusiones

• Se puede lograr la disminución de la dosis de la TB individualizando cada caso en particular

• Parece que la descontinuación de la TB de acuerdo a la evidencia puede ser factible solamenteen AR temprana y probablemente más acertada si realizamos medición de niveles demedicamento

• Debemos tener claras las definiciones de meta terapéutica y recaída cuando proponemosrealizar disminución de la dosis de TB

• El ahorro para los sistemas de salud parece evidente con una estrategia responsable y biendocumentada de disminución de dosis en pacientes con AR

• Existen más preguntas que respuestas en lo que se refiere a la descontinuación de la TB.

¡GRACIAS!