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REMODULIN 1 REMODULIN 2,5 REMODULIN 5 REMODULIN 10 TREPROSTINIL

Inyectable

Industria Estadounidense

CONDICIÓN DE VENTA: Expendio Bajo Receta.

FÓRMULA CUALI-CUANTITATIVA

Cada frasco-ampolla contiene:

“1 mg/ml” “2,5 mg/ml” “5 mg/ml” “10 mg/ml”

Treprostinil (como

Treprostinil Sódico) ........................ 1,0 mg ........ 2,5 mg .......... 5,0 mg ........ 10,0 mg.

Excipientes

Cloruro de Sodio ........................... 5,3 mg ....... 5,3 mg ........ 5,3 mg ......... 4,0 mg

Metacresol ..................................... 3,0 mg ....... 3,0 mg ........ 3,0 mg ......... 3,0 mg

Citrato de Sodio ............................ 6,3 mg ....... 6,3 mg ........ 6,3 mg ........ 6,3 mg

Hidróxido de Sodio y/o ácido Clorhídrico c.s.p. ajustar a pH=6-7,2

Agua para inyectable c.s.p. ............. 1 ml .............1 ml ............... 1 ml ............. 1 ml

ACCIÓN TERAPÉUTICA

Vasodilatador pulmonar y sistémico.

INDICACIONES

Remodulin está indicado en infusión subcutánea continua o infusión intravenosa (para

pacientes que no puedan tolerar una infusión subcutánea) en el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar en pacientes clase funcional II-IV de la NYHA. (New York

Heart Association) para reducir los síntomas asociados al ejercicio.

Remodulin está indicado para disminuir el grado de deterioro clínico en pacientes que

requieran transición desde epoprostenol; deben sopesarse cuidadosamente los riesgos

y beneficios de cada fármaco antes de la transición.

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES

Descripción

Remodulin (Treprostinil sódico) inyectable es una sal sódica estéril formulada para su

administración subcutánea o intravenosa. Remodulin se presenta en frascos-ampolla

multidosis de 20 ml con las siguientes concentraciones: 1,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5,0

mg/ml o 10,0 mg/ml de Treprostinil.

Treprostinil es químicamente estable a temperatura ambiente y pH neutro.

Treprostinil es sal monosódica de (1R,2R,3aS,9aS)–[[2,3,3a,4,9,9a–hexahidro–2–

hidroxi–1–[–(3S)–3–hidroxioctil]–1H–benz[f]inden–5–ilo]oxi]ácido acético. Treprostinil

sódico tiene un peso molecular de 412,49 y su fórmula molecular es C23H33NaO5.

La fórmula estructural de treprostinil es:

Acción Farmacológica

General: Las principales acciones farmacológicas de Treprostinil son vasodilatación

directa de los lechos pulmonares y vasculares arteriales sistémicos, e inhibición de la

agregación plaquetaria. En los animales, los efectos vasodilatadores reducen la

poscarga ventricular derecha e izquierda e incrementan el gasto cardíaco y el volumen

sistólico. Otros estudios han mostrado que Treprostinil causa un efecto inotrópico y

lusitrópico negativo relacionado con la dosis. No se han observado efectos notables

sobre la conducción cardíaca.

Farmacocinética

La farmacocinética de Remodulin administrado por infusión subcutánea continua es

lineal en el intervalo de dosis de 1,25 a 22,5 ng/kg/min (correspondiente a

concentraciones plasmáticas de alrededor de 0,03 a 8 mcg/l) y puede describirse como

un modelo bicompartimental. No se ha estudiado la proporcionalidad en velocidades de

infusión superiores a 22,5 ng/kg/min.

3

La administración subcutánea e intravenosa de Remodulin mostró bioequivalencia en

estado de equilibrio a una dosis de 10 ng/kg/min.

Absorción: Remodulin se absorbe completamente y con relativa rapidez después de

la infusión subcutánea, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el

100%. En aproximadamente 10 horas se llega al estado de equilibrio. Las

concentraciones en pacientes tratados con una dosis promedio de 9,3 ng/kg/min fueron

de aproximadamente 2 mcg/l.

Distribución: El volumen de distribución del fármaco en el compartimento central es

aproximadamente 14 litros/70 kg de peso corporal ideal. Remodulin en

concentraciones in vitro variando entre 330–10.000 mcg/l se ligaba a proteína

plasmática humana en un 91%.

Metabolismo: Remodulin se metaboliza principalmente en el hígado pero se

desconoce cuáles son exactamente las enzimas responsables. Se han descrito 5

metabolitos (HU1 a HU5). Se desconoce la actividad biológica y el destino metabólico

de estos metabolitos. Se desconoce la estructura química de HU1. HU5 es el

conjugado glucuronado de Treprostinil. Los otros metabolitos están formados por la

oxidación de la cadena lateral de 3-hidroxioctil (HU2) y la posterior oxidación adicional

(HU3) o deshidratación (HU4). Basándonos en los resultados de los estudios in vitro

del citocromo hepático humano P450, Remodulin no inhibe CYP-1A2, 2C9, 2C19,

2D6, 2E1 ó 3A. No se ha estudiado si Remodulin induce estas enzimas.

Excreción: La eliminación de Remodulin es bifásica, con una vida media terminal de

aproximadamente 4 horas. Aproximadamente un 79% de la dosis administrada se

excreta en la orina como fármaco inalterado (4%) y como metabolitos identificados

(64%). Aproximadamente un 13% de la dosis se excreta en las heces. El clearance

sistémico es de aproximadamente 30 litros/hora para una persona de 70 kg de peso

corporal ideal.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: En pacientes con hipertensión portopulmonar y disfunción

hepática leve (n=4) o moderada (n=5), la administración subcutánea de Remodulin,

10 ng/kg/minuto durante 150 minutos, tuvo una Cmáx que aumentó 2 y 4 veces

respectivamente y el área bajo la curva concentración plasmática/tiempo aumentó 3 y 5

4

veces respectivamente, comparado con sujetos sanos. El clearance en pacientes con

disfunción hepática se redujo hasta un 80% comparado con adultos sanos.

En pacientes con disfunción hepática leve o moderada, la dosis inicial de Remodulin

deberá reducirse a 0,625 ng/kg/min de peso corporal ideal y deberá aumentarse con

precaución. Remodulin no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática

grave.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios sobre pacientes con insuficiencia

renal por lo que no pueden darse recomendaciones específicas acerca de la

administración en dichos pacientes. Aunque sólo un 4% de la dosis administrada se

excrete inmodificada en la orina, los cinco metabolitos identificados se excretan todos

en la orina.

Administración concomitante con otros fármacos:

Estudios in vitro: Remodulin no afectó de forma significativa la unión a proteínas

plasmáticas de las concentraciones observadas normalmente de digoxina o warfarina.

Estudios in vivo: Acetaminofeno – Las dosis analgésicas de acetaminofeno, 1000 mg

cada 6 horas por siete administraciones, no afectó la farmacocinética de Remodulin, a

una velocidad de infusión subcutánea de 15 ng/kg/min.

Ensayos clínicos en hipertensión arterial pulmonar (HAP):

Dos estudios, de 12 semanas, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, compararon

la infusión subcutánea continua de Remodulin con placebo en un total de 470

pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clase funcional II-IV de la NYHA. La

HAP era primaria en un 58% de los pacientes, asociada a enfermedades vasculares

del colágeno en un 19% y como resultado de shunts congénitos de izquierda a derecha

en un 23%. La edad media era de 45 años (intervalo de 9 a 75). Alrededor de un 81%

eran mujeres y un 84% eran caucásicos. La hipertensión pulmonar se había

diagnosticado hacía un promedio de 3,8 años. El objetivo principal de los estudios era

el cambio en la distancia caminada en 6 minutos, una medida estándar de la capacidad

de ejercicio. Se realizaron muchas valoraciones de los síntomas relacionados con

insuficiencia cardíaca, pero el malestar local y el dolor asociados con Remodulin

pueden haber desenmascarado el doble ciego de estas valoraciones de forma

sustancial. La distancia caminada en 6 minutos y una medición subjetiva asociada de

disnea durante la marcha (escala de Borg para disnea) fueron registradas por una

persona que no participaba en otros aspectos del estudio. Se administró Remodulin en

5

infusión subcutánea, como se describe en “POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE

ADMINISTRACIÓN” y a la semana 12 la dosis media fue de 9,3 ng/kg/min. Algunos

sujetos recibieron dosis superiores a 40 ng/kg/min. El tratamiento de fondo,

determinado por los investigadores, podía incluir anticoagulantes, vasodilatadores

orales, diuréticos, digoxina, y oxígeno pero no un antagonista del receptor de

endotelina o epoprostenol. Los dos estudios eran idénticos en diseño y se realizaron

simultáneamente, y se analizaron los resultados de forma conjunta e individual.

Efectos hemodinámicos:

Como se muestra en la tabla 1, el tratamiento prolongado con Remodulin se tradujo en

pequeños cambios hemodinámicos indicativos de vasodilatación pulmonar y

generalizada.

Tabla 1: Hemodinámica Durante la Administración Prolongada de Remodulin a

Pacientes con HAP en estudios de 12 semanas

Variable

Hemodinámica

Inicio Cambio medio entre la situación

inicial y la semana 12

Remodulin

(N = 204–231)

Placebo

(N = 215–235)

Remodulin

(N = 163–199)

Placebo

(N = 182–215)

IC

(l/minuto/m2)

2,4 ± 0,88 2,2 ± 0,74 +0,12 ± 0,58* –0,06 ± 0,55

PAPm

(mm Hg)

62 ± 17,6 60 ± 14,8 –2,3 ± 7,3* +0,7 ± 8,5

RAPm

(mm Hg)

10 ± 5,7 10 ± 5,9 –0,5 ± 5,0* +1,4 ± 4,8

PVRI

(mm Hg/l/min/m2)

26 ± 13 25 ± 13 –3,5 ± 8,2* +1,2 ± 7,9

SVRI

(mm Hg/l/min/m2)

38 ± 15 39 ± 15 –3,5 ± 12* –0,80 ± 12

SvO2

(%)

62 ± 100 60 ± 11 +2,0 ± 10* –1,4 ± 8,8

SAPm

(mm Hg)

90 ± 14 91 ± 14 –1,7 ± 12 –1,0 ± 13

FC

(lpm)

82 ± 13 82 ± 15 –0,5 ± 11 –0,8 ± 11

*Indica diferencia estadísticamente significativa entre Remodulin y placebo, p < 0,05.

IC = índice cardíaco; PAPm = presión arterial pulmonar media; PVRI = índice de resistencia vascular pulmonar; RAPm = presión auricular derecha media; SAPm = presión arterial sistémica media; SVRI = índice de resistencia vascular sistémica; SvO2 = saturación venosa mixta de oxígeno, FC = frecuencia cardíaca.

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Efectos clínicos:

El efecto de Remodulin en la distancia caminada en 6 minutos, el objetivo primario de

los estudios, fue de escasa magnitud y no alcanzó niveles convencionales de

significación estadística. Para las poblaciones combinadas, el cambio medio desde los

valores iniciales con Remodulin fue de 10 metros y el cambio medio desde los valores

iniciales con placebo fue de 0 metros desde un valor basal de, aproximadamente, 345

metros. Aunque no era el objetivo principal de valoración del estudio, la puntuación de

la disnea de Borg mejoró considerablemente con Remodulin durante la distancia

caminada en 6 minutos y Remodulin también tuvo un efecto significativo, comparado

con el placebo, en una valoración que combinaba la distancia caminada con la escala

de Borg para disnea. Remodulin también mejoró manifiestamente los índices de

disnea, fatiga y signos y síntomas de hipertensión pulmonar pero estos parámetros

fueron difíciles de interpretar por enmascaramiento incompleto de la asignación del

tratamiento debido a los síntomas en el sitio de infusión.

Estudio de transición de epoprostenol a Remodulin

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 8

semanas de duración, los pacientes que recibían dosis estables de epoprostenol se

aleatorizaron y se les retiró epoprostenol pasando a administrarles placebo o

Remodulin. El estudio lo completaron 14 pacientes tratados con Remodulin y 8

pacientes tratados con placebo. El objetivo principal del estudio fue el tiempo hasta el

deterioro clínico, definido tanto como un incremento en la dosis de epoprostenol, como

la hospitalización debido a HAP, o la muerte. Ningún paciente falleció durante el

estudio.

Durante el período de estudio, Remodulin, comparado con placebo, previno de forma

efectiva el deterioro clínico en los pacientes durante la transición desde la terapia con

epoprostenol (Figura 1). En trece de catorce pacientes del grupo de Remodulin se

efectuó con éxito la transición desde epoprostenol, en comparación con sólo 1 de 8

pacientes del grupo placebo (p=0,0002).

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Figura 1: Tiempo transcurrido hasta el deterioro clínico en pacientes con HAP

que realizaron la transición de epoprostenol a Remodulin o a placebo

en un estudio de 8 semanas de duración

POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN- MODO DE ADMINISTRACIÓN

Remodulin se presenta en frascos-ampolla de 20 ml conteniendo concentraciones de

1,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5,0 mg/ml y 10,0 mg/ml. Remodulin puede administrarse ya sea

por infusión subcutánea, tal como se presenta, sin diluir, o bien, por infusión

intravenosa, diluido con Agua Estéril para Inyectables o Solución Fisiológica al 0,9%

para Inyectables previamente a su administración (ver “Modo de Administración”).

Dosis inicial

Remodulin se administra en infusión continua. Preferiblemente, Remodulin se infunde

por vía subcutánea pero puede ser administrado a través de un catéter intravenoso

central si no se tolera la vía subcutánea, debido a dolor agudo o reacción en el sitio de

infusión. La velocidad de infusión se inicia a 1,25 ng/kg/minuto. Si no se tolera esta

dosis inicial a causa de efectos sistémicos, la velocidad de infusión puede reducirse a

0,625 ng/kg/minuto.

Ajustes de dosis

El objetivo de los ajustes de la dosis a lo largo del tratamiento es establecer una dosis

que mejore los síntomas de la HAP y a la vez reduzca al mínimo los efectos

farmacológicos excesivos de Remodulin (cefalea, náuseas, vómitos, insomnio,

ansiedad y dolor o reacción en el sitio de infusión).

8

La velocidad de infusión se debe aumentar en incrementos no superiores a

1,25 ng/kg/minuto por semana durante las cuatro primeras semanas y luego no más de

2,5 ng/kg/minuto por semana durante la duración restante de la infusión, en función de

la respuesta clínica. Hay poca experiencia con dosis superiores a 40 ng/kg/min. Debe

evitarse un cese abrupto de la infusión (ver “PRECAUCIONES”).

Modo de Administración

Infusión subcutánea

Remodulin se administra en infusión subcutánea continua, mediante un catéter

subcutáneo autoinsertado, utilizando una bomba de infusión diseñada para la

administración subcutánea de medicamentos. Para evitar posibles interrupciones en el

suministro del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de

infusión y a equipos de infusión subcutánea de reserva. La bomba de infusión

ambulatoria empleada para administrar Remodulin debe: (1) ser pequeña y liviana, (2)

poder ajustar la velocidad de infusión a aproximadamente 0,002 mililitros por hora

(ml/h), (3) contar con alarmas de: oclusión/falta de administración, batería baja, error de

programación y malfuncionamiento del motor, (4) tener una exactitud de administración

de ±6 % o mejor y (5) estar impulsada por presión positiva. El depósito debe ser de

cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio.

Por infusión subcutánea, Remodulin se administra sin diluir con una velocidad de

infusión subcutánea (ml/h) calculada en función de la dosis (ng/kg/min) y el peso (kg)

del paciente y la concentración del frasco-ampolla (mg/ml) de Remodulin. Durante su

utilización, una única carga en el depósito (jeringa) de Remodulin no diluido se puede

administrar durante un periodo de hasta 72 horas, a 37 ºC. La velocidad de infusión

subcutánea se calcula utilizando la siguiente fórmula:

Velocidad de infusión subcutánea (ml/h) = [Dosis (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006*]

/Concentración del Frasco-ampolla de Remodulin (mg/ml)

* Factor de conversión de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng

Los siguientes son ejemplos de Cálculo para infusión Subcutánea:

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Ejemplo 1:

Para una persona de 60 kg a la dosis inicial recomendada de 1,25 ng/kg/min utilizando

la Concentración del Frasco-ampolla de Remodulin de 1 mg/ml, la velocidad de

infusión se calcula como sigue:

Velocidad de Infusión Subcutánea (ml/h) = [1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006]/1

mg/ml = 0,005 ml/hora

Ejemplo 2

Para una persona de 65 Kg a una dosis de 40 ng/kg/min utilizando la Concentración del

Frasco-ampolla de Remodulin de 5 mg/ml, la velocidad de infusión se calcula como

sigue:

Velocidad de Infusión Subcutánea (ml/h) = [40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006]/5 mg/ml

= 0,031 ml/hora

Infusión Intravenosa

Remodulin debe diluirse ya sea con Agua Estéril para Inyectables o Solución

Fisiológica al 0,9% para Inyectables y se administra de forma intravenosa por

infusión continua, mediante un catéter venoso central permanente colocado

quirúrgicamente, utilizando una bomba de infusión diseñada para la administración

intravenosa de medicamentos. Para evitar posibles interrupciones en el suministro del

fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de infusión y a equipos

de infusión de reserva. La bomba de infusión ambulatoria empleada para administrar

Remodulin debe: (1) ser pequeña y liviana, (2) contar con alarmas de oclusión/falta de

administración, batería baja, error de programación y malfuncionamiento del motor, (3)

tener una exactitud de administración dosis/hora de ± 6 % o mejor y (4) estar

impulsada por presión positiva. El depósito debe ser de cloruro de polivinilo,

polipropileno o vidrio.

Remodulin diluido se ha mostrado estable a temperatura ambiente por espacio de

hasta 48 horas, a concentraciones tan bajas como 0,004 mg/ml (4.000 ng/ml).

Para utilizar la bomba de infusión y el depósito adecuados, debe seleccionarse primero

una velocidad de infusión intravenosa predeterminada que tenga en cuenta una

duración del periodo de infusión de hasta 48 horas entre cambios de sistema. Los

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depósitos de un sistema de infusión intravenoso estándar tienen volúmenes de 50 ó

100 ml. Una vez seleccionada la Velocidad de Infusión Intravenosa (ml/h) y la Dosis

(ng/kg/min) y el Peso (kg) del paciente, la Concentración de Remodulin Intravenoso

Diluido (mg/ml) puede calcularse utilizando la fórmula siguiente:

Paso 1

Concentración de Remodulin Intravenoso Diluido (mg/ml) = [Dosis ng/kg/min x

Peso kg x 0,00006] / Velocidad de Infusión Intravenosa (ml/h)

La Cantidad necesaria de Remodulin Inyectable para conseguir la Concentración de

Remodulin Intravenoso Diluido para un tamaño de depósito dado, puede calcularse

entonces utilizando la fórmula siguiente:

Paso 2

Cantidad de Remodulin Inyectable (ml) = [Concentración de Remodulin

Intravenoso Diluido (mg/ml) / Concentración del Frasco-ampolla de Remodulin

(mg/ml)] x Volumen Total de Solución de Remodulin en el Depósito (ml)

La cantidad calculada de Remodulin Inyectable se añade entonces al depósito junto

con el suficiente volumen de diluyente (Agua Estéril para Inyectables o Solución

Fisiológica al 0,9% para Inyectables) para conseguir el volumen total deseado en el

depósito.

Los siguientes son ejemplos de Cálculo para infusión Intravenosa:

Ejemplo 3:

Para una persona de 60 kg a una dosis de 5 ng/kg/min, con una velocidad de infusión

intravenosa predeterminada de 1 ml/hora y un depósito de 50 ml, la Concentración de

Solución de Remodulin Intravenoso Diluido se calcula como sigue:

Paso 1:

Concentración de Remodulin Intravenoso Diluido (mg/ml) = [5 ng/kg/min x 60 kg x

0,00006] / 1 ml/hora = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml)

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La cantidad de Remodulin Inyectable (utilizando una Concentración del Frasco-

ampolla de 1 mg/ml) que se necesita para un total de Concentración de Remodulin

Diluido de 0,018 mg/ml y un volumen total de 50 ml se calcula como sigue:

Paso 2

Cantidad de Remodulin Inyectable (ml) = [0,018 mg/ml / 1 mg/ml] x 50 ml = 0,9 ml

La Concentración de Remodulin Intravenoso Diluido para la persona en el Ejemplo 3

se prepara por lo tanto añadiendo 0,9 ml de Remodulin Inyectable de 1 mg/ml a un

depósito adecuado junto con el suficiente volumen de diluyente para conseguir un

volumen total de 50 ml en el depósito. La velocidad de flujo de la bomba para este

ejemplo se fija en 1 ml/hora.

Ejemplo 4:

Para una persona de 75 kg a una dosis de 30 ng/kg/min, con una velocidad de infusión

intravenosa predeterminada de 2 ml/hora y un depósito de 100 ml, la Concentración de

Solución de Remodulin Intravenoso Diluido se calcula como sigue:

Paso 1:

Concentración de Remodulin Intravenoso Diluido (mg/ml) = [30 ng/kg/min x 75 kg x

0,00006] / 2 ml/hora = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml)

La cantidad de Remodulin Inyectable (utilizando una Concentración del Frasco-

ampolla de 2,5 mg/ml) que se necesita para un total de Concentración de

Remodulin Diluido de 0,0675 mg/ml y un volumen total de 100 ml se calcula como

sigue:

Paso 2

Cantidad de Remodulin Inyectable (ml) = [0,0675 mg/ml / 2,5 mg/ml] x 100 ml

= 2,7 ml

La Concentración de Remodulin Intravenoso Diluido para la persona en el Ejemplo 4

se prepara por lo tanto añadiendo 2,7 ml de Remodulin Inyectable de 2,5 mg/ml a un

12

depósito adecuado junto con el suficiente volumen de diluyente para conseguir un

volumen total de 100 ml en el depósito. La velocidad de flujo de la bomba para este

ejemplo se fija en 2 ml/hora.

En pacientes que requieren transición de epoprostenol a Remodulin

La transición de epoprostenol a Remodulin se completa iniciando la infusión de

Remodulin e incrementándola, mientras que de forma simultánea se reduce la dosis

intravenosa de epoprostenol. La transición a Remodulin se realizará en un centro

hospitalario con vigilancia constante de la respuesta del paciente (por ej.: distancia

caminada y signos y síntomas de progresión de la enfermedad). Durante la transición,

se recomienda iniciar el tratamiento con Remodulin a una dosis del 10% de la dosis de

epoprostenol administrada en ese momento, y luego aumentarla en forma escalonada

a medida que la dosis de epoprostenol se disminuye (Ver la tabla 2 para las dosis de

transición recomendadas).

Las dosis a administrar a los pacientes deben titularse en forma individual según lo

permita la transición de epoprostenol a Remodulin, mientras se sopesa el efecto

adverso de la acción limitante de las prostaciclinas. La exacerbación de los síntomas

de HAP en el paciente debe tratarse en primer lugar con un incremento en la dosis de

Remodulin. Los efectos adversos, normalmente asociados con prostaciclinas y

análogos de las prostaciclinas, deben tratarse inicialmente con dosis decrecientes de

epoprostenol.

Tabla 2: Dosis de transición recomendadas para el cambio

Paso Dosis de epoprostenol Dosis de Remodulin

1 Inalterada 10% de la dosis inicial de epoprostenol

2 80% de la dosis inicial de epoprostenol

30% de la dosis inicial de epoprostenol

3 60% de la dosis inicial de epoprostenol

50% de la dosis inicial de epoprostenol

4 40% de la dosis inicial de epoprostenol

70% de la dosis inicial de epoprostenol

5 20% de la dosis inicial de epoprostenol

90% de la dosis inicial de epoprostenol

6 5% de la dosis inicial de epoprostenol

110% de la dosis inicial de epoprostenol

7 0 110% de la dosis inicial de epoprostenol + incrementos adicionales del 5-10%, en caso necesario

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CONTRAINDICACIONES

Remodulin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco

o a compuestos estructuralmente relacionados.

ADVERTENCIAS

Remodulin sólo está indicado para empleo subcutáneo o intravenoso.

PRECAUCIONES

Generales

Remodulin sólo debe ser utilizado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el

tratamiento de la HAP.

Remodulin es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. El inicio del tratamiento

con Remodulin debe realizarse en un entorno con personal adecuado e instrumental

para el control fisiológico y cuidados de emergencia. El tratamiento con Remodulin

puede utilizarse durante períodos prolongados y se debe considerar meticulosamente

la capacidad del paciente para la administración de Remodulin y para los cuidados de

un sistema de infusión.

La dosis deberá incrementarse ante la falta de mejoría o ante el empeoramiento de los

síntomas y deberá reducirse ante efectos farmacológicos excesivos o síntomas

inaceptables en el sitio de infusión (ver “POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN - MODO DE

ADMINISTRACIÓN”).

La suspensión brusca o grandes reducciones repentinas de la dosis de Remodulin

pueden provocar el empeoramiento de los síntomas de HAP y deberían evitarse.

Información para los pacientes

Los pacientes que vayan a recibir Remodulin deben conocer la siguiente información:

Remodulin se infunde, mediante una bomba de infusión, de forma continua a través de

un catéter subcutáneo o un catéter venoso central permanente colocado

quirúrgicamente. El tratamiento con Remodulin será necesario durante períodos

prolongados, posiblemente años, y se debe considerar meticulosamente la capacidad

del paciente de aceptar, colocar y cuidar un catéter subcutáneo y de utilizar una bomba

de infusión. Para reducir el riesgo de infección, en la preparación y administración de

Remodulin debe utilizarse una técnica aséptica. Además, los pacientes deben conocer

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que el tratamiento posterior de la enfermedad puede requerir el inicio de un tratamiento

alternativo con prostaciclina intravenosa (epoprostenol).

Interacciones medicamentosas

La reducción de la tensión arterial causada por Remodulin puede verse empeorada

por fármacos que alteran por sí mismos la tensión arterial como diuréticos, agentes

hipotensores u otros vasodilatadores. Dado que Remodulin inhibe la agregación de las

plaquetas, hay también una posibilidad de incremento del riesgo de hemorragia,

especialmente entre pacientes que mantienen tratamientos anticoagulantes. Durante

los ensayos clínicos, Remodulin se utilizó concomitantemente con anticoagulantes,

diuréticos, glucósidos cardíacos, antagonistas del calcio, analgésicos, antipiréticos,

antiinflamatorios no esteroideos, opioides, corticoides y otras medicaciones.

Remodulin no se ha estudiado conjuntamente con epoprostenol o bosentan.

Efecto de otros fármacos sobre Remodulin.

Estudios in vivo: Acetaminofeno – La dosis analgésica de acetaminofeno, 1000 mg

cada 6 horas por siete administraciones, no afectó la farmacocinética de Remodulin, a

una velocidad de infusión subcutánea de 15 ng/kg/min.

Efecto de Remodulin sobre otros fármacos.

Estudios in vitro: Remodulin no afectó de forma significativa la unión a proteínas

plasmáticas de concentraciones normalmente observadas de digoxina o warfarina.

Estudios in vivo: Warfarina – Remodulin no afecta la farmacocinética o

farmacodinámica de la warfarina. La farmacocinética de R- y S- warfarina y la medida

internacional del grado de la coagulabilidad sanguínea (INR - International Normalized

Ratio = Razón Internacional Normalizada o RIN) en sujetos sanos a los que se

suministró una dosis única de 25 mg de warfarina no se vieron afectados por la infusión

subcutánea continua de Remodulin a una tasa de 10 ng/kg/min.

Alteración hepática y renal

Debe tenerse cuidado en pacientes con alteraciones hepáticas o renales (ver

“Poblaciones especiales”).

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Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad.

No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de

Treprostinil. Los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo no mostraron efectos

mutagénicos o clastogénicos de Treprostinil. Treprostinil sódico no afectó la fertilidad o

el rendimiento reproductor de ratas machos o hembras a las que se les suministraron

infusiones subcutáneas continuas a velocidades de hasta 450 ng de Treprostinil/kg/min

[alrededor de 59 veces la velocidad de infusión inicial recomendada en humanos (1,25

ng/kg/min) y aproximadamente 8 veces la velocidad promedio (9,3 ng/kg/min) obtenida

en ensayos clínicos, basado en ng/m2]. En este estudio, a los machos se les

administraron las dosis desde 10 semanas antes del apareamiento y durante las dos

semanas del periodo de celo. A las hembras se las administraron desde 2 semanas

antes del apareamiento hasta el día 6 de la gestación.

Embarazo

En ratas gestantes, la infusión subcutánea continua de Treprostinil sódico durante el

período de organogénesis y desarrollo final del embarazo, a velocidades tan altas

como 900 ng de Treprostinil/kg/min (alrededor de 117 veces la velocidad de infusión

inicial en humanos, basado en ng/m2 y alrededor de 16 veces la velocidad promedio

obtenida en ensayos clínicos) no proporcionó evidencias de daño en el feto. En conejas

gestantes, los efectos de infusión subcutánea continua de Treprostinil durante la

organogénesis se limitaron a un aumento en la incidencia de variaciones en el

esqueleto del feto (costilla completa bilateral o costilla rudimentaria derecha en la

lumbar 1) asociado con toxicidad maternal (reducción en el peso corporal y consumo

de alimento) a una velocidad de infusión de 150 ng de Treprostinil/kg/min (alrededor de

41 veces la velocidad de infusión inicial en humanos, basado en ng/m2 y 5 veces la

velocidad promedio obtenida en ensayos clínicos). En ratas, la infusión subcutánea

continua de Treprostinil desde la implantación hasta el final de la lactancia, a velocidad

de hasta 450 ng de Treprostinil/kg/min, no afectó el crecimiento ni el desarrollo de las

crías. Dado que los estudios en reproducción animal no siempre son pronóstico de la

respuesta humana, Remodulin deberá utilizarse durante el embarazo sólo si es

manifiestamente necesario.

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Parto

En los animales estudiados no se observaron efectos en el parto relacionados con el

tratamiento con Treprostinil sódico. Se desconoce el efecto de Treprostinil sódico en

humanos durante el parto.

Lactancia materna

Se desconoce si Treprostinil se excreta en la leche materna y si se absorbe

sistémicamente tras la ingestión. Como muchos fármacos se excretan en la leche

materna, Remodulin se debe administrar con precaución a las mujeres lactantes.

Empleo pediátrico

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en los pacientes pediátricos. Los

estudios clínicos de Remodulin no incluyeron un número suficiente de pacientes de

16 años de edad para determinar si responden de manera distinta que los pacientes

de mayor edad. En general, la selección de la dosis debe ser prudente.

Empleo geriátrico

Los estudios clínicos de Remodulin no incluyeron a un número suficiente de pacientes

de 65 o más años de edad para determinar si responden de manera distinta que los

pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano

debe ser prudente, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función

hepática, renal o cardíaca y de enfermedad o tratamiento medicamentoso

concomitante.

REACCIONES ADVERSAS

Los pacientes que recibieron Remodulin como infusión subcutánea informaron de un

amplio abanico de reacciones adversas, muchas relacionadas posiblemente con la

enfermedad subyacente (disnea, fatiga, dolor torácico, insuficiencia ventricular derecha

y palidez). Durante los ensayos clínicos con infusión subcutánea de Remodulin, el

dolor y la reacción en el sitio de infusión fueron las reacciones adversas más comunes

17

entre los que fueron tratados con Remodulin. La reacción en el sitio de infusión se

definió como cualquier reacción adversa local diferente al dolor o al

sangrado/hematoma en el sitio de infusión e incluía síntomas como eritema, induración

o exantema. Las reacciones en el sitio de infusión eran a veces serias y podían

conducir al cese del tratamiento.

Tabla 3: Porcentaje de sujetos que informaron de reacciones adversas en la zona de infusión

Reacción Dolor

Placebo Remodulin Placebo Remodulin

Seria 1 38 2 39

Con necesidad de narcóticos(*)

(**) (**)

1 32

Implicó discontinuación 0 3 0 7

(*) Basado en prescripciones de narcóticos, no en uso real.

(**) Los fármacos utilizados para tratar el dolor en el sitio de infusión no se distinguieron de los

utilizados para tratar las reacciones en el sitio.

Otras reacciones adversas incluyeron diarrea, dolor mandibular, edema, vasodilatación

y náuseas, y son generalmente consideradas como relacionadas con los efectos

farmacológicos de Remodulin, administrado tanto por vía subcutánea como por vía

intravenosa.

Reacciones Adversas Durante la Administración Prolongada

La tabla 4 detalla las reacciones adversas que aparecieron con una incidencia de al

menos un 3% y fueron más frecuentes en pacientes tratados con Remodulin que con

placebo en estudios controlados en HAP.

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Tabla 4: Reacciones Adversas en Estudios Controlados de Pacientes con HAP, Presentes con una Incidencia de al Menos 3% y más Comunes en Remodulin que en Placebo

Reacción Adversa Remodulin (N = 236)

Porcentaje de pacientes

Placebo (N = 233)

Porcentaje de pacientes

Dolor en el sitio de infusión 85 27

Reacción en el sitio de infusión 83 27

Cefalea 27 23

Diarrea 25 16

Náuseas 22 18

Exantema 14 11

Dolor mandibular 13 5

Vasodilatación 11 5

Vértigo 9 8

Edema 9 3

Prurito 8 6

Hipotensión 4 2

Se incluyen todas las reacciones adversas reportadas (al menos 3%) excepto aquellas

demasiado generales para ser informativas y aquellas no atribuibles al uso del fármaco,

porque estaban asociadas al proceso que se estaba tratando o porque son muy

comunes en la población tratada.

Reacciones Adversas Atribuibles al Sistema de Administración del

Fármaco

No existen informes de infección relacionados con el sistema de administración del

fármaco en ensayos controlados de Remodulin administrado de forma subcutánea. Se

notificaron 187 complicaciones del sistema de infusión en el 28 % de los pacientes

(23% Remodulin, 33 % placebo); 173 (93 %) estuvieron relacionados con la bomba y

14 (7 %) con el equipo de infusión. Ocho de estos pacientes (4 Remodulin, 4 Placebo)

informaron de reacciones adversas leves resultantes de complicaciones del sistema de

infusión. Las reacciones adversas causadas por problemas con los sistemas de

administración estuvieron clásicamente relacionadas ya fuera con síntomas de exceso

de Remodulin (por ej. náuseas) o con reaparición de los síntomas de HAP (por ej.

disnea). Las reacciones se resolvieron generalmente corrigiendo los problemas de la

bomba del sistema de administración o del equipo de infusión, como por ejemplo

19

sustituyendo la jeringa o la pila, reprogramando la bomba, o enderezando la línea de

infusión retorcida. Los eventos adversos causados por problemas del sistema de

administración no dieron lugar a inestabilidad clínica ni a un rápido deterioro.

No existen estudios clínicos controlados con Remodulin administrado de forma

intravenosa. Entre los sujetos (n=38) tratados durante 12 semanas en un estudio

abierto, 2 pacientes padecieron infecciones del catéter o sepsis. Otras reacciones

potencialmente relacionadas con el modo de infusión incluyeron edema del brazo,

parestesias, hematoma y dolor.

SOBREDOSIFICACIÓN

Los signos y síntomas de sobredosis con Remodulin durante los ensayos clínicos son

aumento en intensidad de los efectos farmacológicos limitantes de la dosis e incluyen

rubor, cefalea, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. La mayoría de los episodios

fueron autolimitados y se resolvieron al reducir o suprimir la administración de

Remodulin.

En los ensayos clínicos controlados, siete pacientes recibieron cierto grado de

sobredosis y durante el tratamiento abierto de seguimiento, otros siete pacientes

recibieron una sobredosis; estos eventos se debieron a la administración accidental de

una inyección intravenosa rápida de Remodulin, errores en la velocidad de

administración programada en la bomba y a la prescripción de una dosis incorrecta.

Solo en dos casos el exceso de administración de Remodulin produjo una alteración

hemodinámica sustancial (hipotensión, amenaza de síncope).

A un paciente pediátrico se le administraron accidentalmente 7,5 mg de Remodulin

mediante un catéter venoso central. Los síntomas fueron rubor, cefalea, náuseas,

vómitos, hipotensión y actividad epileptiforme con pérdida de la consciencia durante

varios minutos. Posteriormente, el paciente se recuperó.

Ante la eventualidad de una sobredosificación o ingestión accidental, concurrir al

hospital más cercano o comunicarse con un centro de toxicología:

Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez Tel.: (011)4962-6666/2247

Hospital Dr. Alejandro Posadas Tel.: (011)4658-7777

Hospital de Niños Dr. Pedro de Elizalde Tel.: (011)4300-2115

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PRESENTACIÓN

Remodulin se presenta en frascos-ampolla multidosis de 20 ml en concentraciones de

Treprostinil de 1,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5,0 mg/ml y 10,0 mg/ml, en forma de soluciones

estériles en agua para inyección, acondicionadas individualmente en un envase. Cada

ml contiene Treprostinil sódico equivalente a 1,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5,0 mg/ml o 10,0

mg/ml de Treprostinil. Los frascos-ampolla no abiertos de Remodulin son estables

hasta la fecha indicada cuando se conservan entre 15 y 25 °C.

Durante el uso, cada depósito individual (jeringa) de Remodulin no diluido puede ser

administrado hasta 72 horas a 37 ºC. La Solución de Remodulin Diluido puede

administrase hasta 48 horas a 37 ºC cuando se diluye a concentraciones tan bajas

como 0,004 mg/ml en Agua Estéril para Inyección o Cloruro Sódico Inyectable al 0,9%.

Cada frasco-ampolla individual de Remodulin deberá usarse dentro de un periodo no

mayor de 30 días a partir del inicio de su utilización.

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su

administración en busca de partículas y alteraciones del color, siempre que la solución

y el envase lo permitan. Si aparece cualquiera de ellos, no se debe administrar

Remodulin.

REMODULIN 1 Envase conteniendo un frasco-ampolla de 20 ml conteniendo

Treprostinil Sódico equivalente a 1,0 mg de Treprostinil por ml.

REMODULIN 2,5 Envase conteniendo un frasco-ampolla de 20 ml conteniendo

Treprostinil Sódico equivalente a 2,5 mg de Treprostinil por ml.

REMODULIN 5 Envase conteniendo un frasco-ampolla de 20 ml conteniendo

Treprostinil Sódico equivalente a 5,0 mg de Treprostinil por ml.

REMODULIN 10 Envase conteniendo un frasco-ampolla de 20 ml conteniendo

Treprostinil Sódico equivalente a 10,0 mg de Treprostinil por ml.

Conservar al abrigo del calor a temperatura no mayor de 25 ºC.

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Fabricado en: 927 South Curry Pike, Bloomington, IN 47403, USA.

Para United Therapeutics Corp.

Importado y Distribuido por LABORATORIOS BAGÓ S.A.

Administración: Bernardo de Irigoyen 248 (C1072AAF) Ciudad Autónoma de Bs. As.

Tel. (011) 4344-2000/19.

Director Técnico: Julio César Marangoni - Farmacéutico.

Calle 4, № 1429 (B1904CIA) La Plata - Pcia. de Buenos Aires - Tel. (0221)

425-9550/54.

Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.

Certificado №: 52.150

Fecha de última revisión: 30NOV06

Prospecto Aprobado por la ANMAT Disp. Nro. 7200