RENAL TÜBÜLER 

ASİDOZLARDoç. Dr. Önder YAVAŞCANİzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Çocuk Nefroloji Bölümü

RenalTübüler Asidoz (RTA)Tarihçe

• 1932:Otopsi serisi 8/850Ca infarkt olan bebekler• 1936:Nefrokalsinozis,hiperkloremik metabolik asidoz• 1946:Patofizyoloji

Dr.Shohl:Sitrik asit +sodyum sitrat• 1953:hafif ve orta düzeyli asidoza rağmen idrar pH’ını

düşürememe– “infantil renalasidozis”

• 1960:Glomerüler yetersizlik olmaksızın tübüler yetersizliğebağlı renaltübüler asidoz

• 1967:dRTA,pRTA• 1972:TipIIIRTA• 1974:TipIVRTA• >2000:Nefrogenetik

AsidozpH6.8H+

160

AlkalozpH7.8H+

16

NormalpH=‐log(H+)7.35– 7.45

H+

45– 35nmol/L

• Asit üretimi:• H+kaynağı proteinlerdir• Çocuk:2‐3mEq/Kg/gün• Erişkin:1mEq/Kg/gün• Enönemli tamponH++HCO3

‐H2CO3• Uçucu asitCO2 ve H2O akciğerlerden atılır• Uçucu olmayan böbrek yolu ile atılabilen asit

(sülfirik asit,fosforik asit,laktik asit,ketoasitler)

CO2 +H2O =HCO3‐ +H+

Karbonik Anhidraz H2PO4‐

NH4+

Tübüler fonksiyonlar• Tübüler fonksiyonlardazamanla

matürasyon görülür(2yaşsonundaerişkindüzeyinegelir)

• SuveNa tutulması(%65proksimaltübül,%25Henle,kalanıdistal tübül vetoplayıcısistemde)

• Ktutulması(primer olarakproksimaltübül)

• Fosfatemilimi(proksimal tübül)• GlikozveAminoasitemilimi(proksimal

tübül)• Ca emilimi(proksimal tübül)• HCO3 emilimi (proksimal tübül)• İdrarınkonsantreedilmesi(distal tübül)• İdrar asidifikasyonu (distal tübül)

180 LGFH:120ml/dk1440dk x120ml

HCO3 = 4320 mEq180Lx24mEq/L

HCO3%85

HCO3%15

H+H+

HH+

Tübüler lümen (idrar) Damar içi (kan)

Proksimal tübüler hücre

PROKSİMALTÜBÜLERHCO3 GERİEMİLİMİNİARTTIRANFAKTÖRLER

• Filtre edilen HCO3 miktarı• Düşük peritubuler pH• PaCO2 yükseklik,• Anjiotensin II• Ekstrasellülar sıvı azalması,• Potasyum düşüklüğü

180 LGFH:120ml/dk1440dk x120ml

HCO3 = 4320 mEq/L180Lx24mEq/L

HCO3%85

HCO3%15

H+H+

H+H+

Distal tübüler hücreler

Tübüler lümen (idrar) Damar içi (kan)

DİSTALTÜBÜLERH+ SEKRESYONU

• Mineralokortikoidler• Nave Kbağımlı kanallar• Düşük düzeyde HCO3 emilimi

Kan gazı

• pH<7.35• HCO3 <22mEq/L

METABOLİKASİDOZ

RTA?

ANYONGAP(AÇIĞI)

AG=Na+ ‐ (Cl‐ +HCO3)

AG<12‐16mmol/L

Düzeltilmiş AG=AG+(2.5x(normalAlb – hastanın Alb)

METABOLİKASİDOZ

Artmış AG (>16) Normal AG (hiperkloremik)(8‐16)• Laktik asidoz

• Ketoasidoz• Üremi •KC Yetmezlikleri• Doğumsal metabolik hast.• Zehirlenmeler

• Metanol• Etilen glikol• Salisilat• Toluen• Paraldehit• Fe• INH• CO

İdrar AG

( ‐ ) ( + )

İDRARANYONGAP(AÇIĞI)İdar Anyonları

Cl−,HCO3−,PO4

−,SO4−,

organik anyonlar

İdar KatyonlarıNa+,K+,NH4

+,Ca2+ Mg2+=

İDRARANYONGAP(AÇIĞI)İdar Anyonları

Cl−,HCO3−,PO4

−,SO4−,

organik anyonlar

İdar KatyonlarıNa+,K+,NH4

+,Ca2+ Mg2+=

Negatif idrar anyonaçığı

Ölçülen anyonlarölçülen katyonlardan

daha fazla

Büyük miktarlarda NH4+

ekskrete edilen büyükmiktarlarda Cl‐ anlamına

gelmektedir

Pozitif idrar anyonaçığı

Ölçülen katyonlarölçülen anyonlardan

daha fazla

Düşük miktarlarda NH4+

uygunsuz miktarlarda Cl‐korunduğu anlamına

gelmektedir

• Diyare• Üriner sistem diversiyonu• Amonyum klorür alımı

• RTA • Tip I• Tip II• Tip IV

METABOLİKASİDOZ

Artmış AG (>16) Normal AG (hiperkloremik)(8‐16)• Laktik asidoz

• Ketoasidoz• Üremi •KC Yetmezlikleri• Doğumsal metabolik hast.• Zehirlenmeler

• Metanol• Etilen glikol• Salisilat• Toluen• Paraldehit• Fe• INH• CO

• Diyare• Üriner sistem diversiyonu• Amonyum klorür alımı

İdrar AG

• RTA • Tip I• Tip II• Tip IV

( ‐ ) ( + )

Kan gazı

• pH<7.35• HCO3 <22mEq/L

İdrar pH

• Tanıdayardımcı• Kapıyı açan tetkik• Tekrarlar gerektirebilir• Sabahilkidrar önemli• Kronik asidoz ve normalrenal

fonksiyon varlığında• pH=5.4‐6.4altına

düşürülemiyorsa (4.5– 8)

METABOLİKASİDOZ

RTA?

Renal Tübüler Asidozlar

• H+ sekresyonuyetersiz

• HCO3 emilimiyetersiz

• Kalıtsal• Başka hastalığasekonder

• Toksinlere Bağlı

Renal Tübüler Asidozlar

• Metabolik asidoz–Normaldiyetalımı–Normalasityapımı–Renal tubulerdefekt

Normalglomerülerfonksiyon

Hiperkloremikmetabolik asidoz

Normalserumanyonaçığı

(+)idraranyonaçığı Bikarbonatüri AzalmışH+ iyonatılımı

Na ‐ (Cl+HCO3)

Na +K‐ Cl

Renal Tubuler Asidozların Kliniği

• Gelişmegeriliği• Kusma• İştahsızlık• Kabızlık• Rikets• İşitmegüçlüğü• Osteopetrozis

• Poliüri• Polidipsi• Nefrolitiazis• Nefrokalsinozis

Normal AG (hiperkloremik)

• Diyare• Üriner sistem diversiyonu• Amonyum klorür alımı

İdrar AG

( ‐ ) ( + )

K düzeyi

Yüksek Normal / düşük

İdrar pH İdrar pH

Yüksek (>5.5) Yüksek (>5.5)Düşük (<5.5) Düşük (<5.5)Tip IV RTA(renin‐aldosterondüzeyleriölçülmeli)

Jeneralize distaltübül defekti

pRTAFEHCO3>%10‐15

dRTA(idrarPaCO2)–(kanPaCO2)>30

İdrar FEHCO3

• Normalşartlarda <%5• Proksimal tipRTA>%15

• Fraksiyonel HCO3 atılımı– Atılanbikarbonatınneorandaemilebildiğinigösterir

– Tedaviedilmemişbirhastadariskli– Aradakalınanvakalardauygun.

• NH4Cl(amonyumklorür)oral150‐300mg/kg,• OralCaCl2 (2mg/kg)veya• IVarginin hidroklorid (150mEq/m2 H+veya300ml/m2

%10arginin solüsyonu)• Furasemid 1‐2mg/kgPO/IV

– 4‐8saatlikidrartoplama– Normalcevap

• idrarpH↓(<5.2)ve• titreedilebilenasitlerdeartma(33 μEq/dk/1.73m2↑)• amonyumun46μEq/dk/1.73m2↑

Asit yükleme testi

Proksimal renal tubuler asidoz (tip II)

• Sorun  HCO3‐ geriemilimiiçin

eşikdüşük(N14‐18mEq/L)– NormaldefiltreolanHCO3 ‘ın %85’i

proksimal,%15’idistaltubulüslerden emilir,

– FiltreolanHCO3’ ın ancak%60’ıProksimal tubulüsten emilebilir,

– %25HCO3 kaybıolur,

• İdrarpH <5.5olabilir.• Hipokalemi görülür.• Amonyumatılımınormaldir.• Sitrat normalveyaartmış

olabilir.• Karbonikanhidraz II(CAII)• SodyumBikarbonatCo

transporter I(NBC1)

Proksimal renal tubuler asidoz (tip II)

HCO3 = 4320 mEq/L≈ 1000 mEq/gün

%HCO3 %85

Normal pRTA

Proksimal Renal Tubuler AsidozlarınKliniği

• BüyümeGelişmeGeriliği• Kusma• İştahsızlık

• DüşükserumHCO3düzeyi• Ortaderecedehipokalemi• İdrarpH <5.5olabilir• İdrarNa Aldesteron Renin

Tübüler lümen (idrar) Damar içi (kan)

Proksimal tübüler hücre

Proksimal renal tubuler asidoz nedenleriSporadik

• Geçici (infant)• Siyanotik kalp hastalığı• Renal vaskuler olaylar

Genetik nedenler• OD geçişli (Sadece 2 aile, genetik ???)• OR geçişli (mental retardasyon ve okuler ve diş anomali ile beraber (NBC1 eksikliği) (Prox bazolateral mb Na‐3 HCO3kotransporter) SLC4A4 geni• Leigh sendromu• Metakromatik lökodistrofi

Karbonik anhidraz inhibisyonu• Topiramat• Asetozolamid• Sulfanilamid• Mafenid

Jeneralize aminoasidüri

Glukozüri

Hipofosfatemi

Rikets

Asidoz

Hipokalemi

Dehidratasyon

Ürikozüri

Hipoürisemi

Proteinüri

Bikarbonatüri

Hipokarnitinemi

Poliüri

FANCONİ SENDROMU

• Büyüme Gelişme Geriliği

• Kusma• İştahsızlık

Fanconi sendromunun nedenleriHerediter nedenler Gen KalıtımSistinozis* Cystinosin (CTNS) OR

Herediter fruktozintoleransı

Fructose-1-phosphate aldolase(ALDOB)

OR

Tirozinemi Fumarylacetoacetase ORWilson hastalığı ATPase, Cu(2+)-transporting, beta

polypeptide (ATP7B)OR

Lowe sendromu Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 5-phosphatasedeficiency (OCRL1)

Galaktozemi Galactose-1-phosphate uridylyltransferase (GALT)

OR

Dent hastalığı CLCN5, OCRL1 X

Fanconi sendromunun nedenleri

Edinsel nedenlerAğır metal zehirlenmeleri (kurşun, kadmiyum)İlaçlar: gentamisin, sisplatin, ifosfamid, valproikasit, streptozosin, ranitidinDiğer zehirlenmeler: bitkisel ajanlarDisproteinemilerNefrotik sendrom, renal txMultipl myelomaAmiloidozSjögren sendromu

İzole Proksimal RTA

• Anatedavi Alkalitedavi

• 2‐20mEq/kg/gün• NaHCO3,KHCO3veyasitrat

• Potasyumsitrat

Fanconi Sendromu

• Altta yatan hastalığıntedavisi– Sistinozis >Sisteamin– Tirozinemi >NTBC–Wilson>Penisilamin

• Nave Kdesteği• Vit D

Proksimal RTA Tedavi

Distal renal tubuler asidoz (tip I)HCO3 = 4320 mEq/L% 95‐100 geri emilir

H+H+

• İdrarileH+ ekskresyon yetersizliği• Sistemikasidoza rağmenidrarpH>5.5

• Eritrositoz????• HCO3 kaybıhiperkloremi vehipokalemi

ilesonuçlanır.• Kronikmetabolikasidoz nedeniileH+

kemikteyeralantamponlarlatamponlanır→rikets veosteomalasi

• Sitrat atılımı • Proksimal tüpte geri emilim 

• Kemik reabsorbsiyonu– → üriner Ca ekskresyonu artar,nefrokalsinozis venefrolitiazis

dRTA

Distal Renal Tübüler Asidoz NedenleriGenetik Tip Ia: Otozomal dominant(AE1 eksikliği);dRTA,ovalositozis

Otozomal resesif;Tip Ib: ATP6V1B1mutasyonudRTA,sağırlık,hiperamonyemi,KCNTip Ic: ATP6V0A4mutasyonu dRTA,sağırlık??,hiperamonyemi,KCN

dRTA ilebirliktegörülenkalıtsalhastalıklar

Herediter eliptositoz; Ehlers Danlos sendromu;Orakhücrelianemi;Ailevihiperkalsiüri;Tip1glikojendepohastalığı;Karnitin palmitoiltransferaz eksikliği;Medüller kistik hastalık;Nefronofitizi

Hiperkalsiüri veNefrokalsinoz

Primer hiperparatiroidi;hipertiroidi; Medüller süngerböbrek;X’e bağlıhiperfosfatemi,Fabry hastalığı;Dvitaminientoksikasyonu;Wilsonhastalığı;Herediter fruktoz intoleransı;İdiyopatik hiperkalsiüri

Otoimmün hastalık Sjögren sendromu; Hiperglobülinemik purpura;SLE;Primer biliyersiroz;Kronikaktifhepatit

İlaç/toksinilişkilidRTA Amfoterisin;Siklamat;NSAİİ nefropatisi;Lityum;Foskarnet,Vanadium

Tübülointerstisyelhastalık

Kronikpiyelonefrit;Obstrüktif nefropati;Akutvekronikrenaltransplant rejeksiyonu; Cüzzam;Hiperokzalüri;VURnefropatisi

Fonksiyonel(Azalmışsodyumgelişi)

Volüm azlığı;Nefrotik sendrom,sirozvekalpyetmezliğigibiödemoluşturandurumlar

Distal tübüler hücreler

(idrar) kan

pRTA• Büyümegeriliği• Kusma• Anoreksia• Konstipasyon• Kasgüçsüzlüğü

dRTA• Büyümegeriliği• Kusma,Anoreksia• İşitmesorunları• Konstipasyon• Kasgüçsüzlüğü• Nefrolitiyazis/Nefrokalsinozis

• Poliüri• Polidipsi• Tekrarlayandehidratasyon

dRTA Tedavi• Asılnedenintedavisi• Anatedavi Alkalitedavi

–NaHCO3,KHCO3 veyasitrat• Proksimal RTA’da 10‐15mmol/kg• Distal RTA’da 2‐4mmol/kg

• Dvit• Na,Kdesteği

Proksimal / Distal RTA TedaviSholl solüsyonu:

100gNa sitrat140gsitrikasit1000mldistile su1ml=1mEq HCO3

K+ sitrat solüsyonu:100gNa sitrat140gKsitrat1000mldistile su1ml=2mEq HCO3KBY’de VERİLMEZ

1 silme çay kaşığı = 12 mEqHCO3

1kapsül=5mEq HCO3

1 silme çay kaşığı = 65 mEq HCO3

TipIIIRTA

• TipIveTipII’nin özelliklerinitaşırlar– Ciddiasidoza karşınidrarasitleştirememe– Üriner bikarbonatkaybı(filtreedilenin%5‐10’unu)

• İlerleyendönemlerdebikarbonatkaybıdüzelebilir

• Defekt KarbonikAnhidraz IIeksikliğinde(proksimal,distal renal epitel hücreleri,osteoklastlar)– ORgeçişliMR,serebral kalsifikasyon,asidozis veosteopetrozis

Tip IV RTA

• Sorun Aldosteron eksikliğiveyaaldosteronrezistansı(kortikal toplayıcıkanallarda)vardır.

• Nedenler–Konjenital adrenalhiperplazi–Pseudohipoaldosteronizm tip1‐2–Primer hipoaldosteronizm–Obstrüktif üropati (tübülointertisyelhastalıklar)

– İlaçlarabağlı(ACEI,Siklosporin,Spironolakton)

Tip IV RTA

• EnsıkgörülenRTAtipi• Hafifmetabolik asidoz• Aldosteronun görevyapamamasısonucu→hiperkalemi (GFHazalmasıilekorele değildir)

• Hiperkalemi NH3→NH4 dönüşümünübozar,idrarasitleştirilemez.

• H+pompalarısağlamdır

Tip IV Renal Tübüler AsidozALDOSTERON EKSİKLİĞİ ALDOSTERON DİRENCİ

Addison hastalığı OD psödohipoaldosteronizm tip 1 (aldosteron res.)

Bilateral adrenalektomi OR psödohipoaldosteronizm tip 2 (ENaC)

Konjenital adrenalhiperplazi Tübülointerstisyel hastalık

ACEinhibitörleri Fetal alkolsendromu

Hiporeninemik hipoaldosteronizm Orakhücreli aneminefropatisi

Diyabetik nefropati Renal transplant; rejeksiyon, CNI

AIDSnefropatisi Obstrüktif nefropati

Gutnefropatisi Renal displazi

Tübülointerstisyel nefrit Analjezik nefropatisi

NSAİ ilaçlar Nefrokalsinozis / nefrolitiazis

β‐blokörler SLE

Kritikhastalıktahipoaldosteronizm Aldosteron reseptörüileetkileşenilaç:Spiranolakton

Heparin ENaC’ı inhibe edenilaçlar:Amilorid,trimetoprim,triamteren,pentamidin

Psödohipoaldosteronizm tip 2 (Gordon sendromu WNK1 ve WNK4 mut.)

Na‐K ATPase’ı inhibe edenilaçlar:Siklosporin,takrolimus

Tedavi:• Çoğunluklatedavigerektirmezler• Alttayatanbozukluğundüzeltilmesi• Potasyumdanfakirdiyet,potasyumtutucureçineler

• Aldosteron eksikveKBnormalise0.1mg/kgdozundafludrokortizon

• Kanbasıncıyüksekisetiazid/loop diüretiği

Tip IV RTA

RTATİPLERİProximal RTA Distal RTA Hiperkalemik RTA

Metabolik asidoz durumundaPlazma K N veya D N veya D Yüksekİdrar pH <5.5 >5.5 <5.5

NH4- atılımı N Düşük Düşük

fraksiyonel K atılımı N veya Y Yüksek Düşük

Ca atılımı Normal Artmış N veya D

Sitrat atılımı Normal Düşük Normal

Nefrokalsionosis Yok Sıklıkla Yok

Diğer tübüler defekt Sıklıkla Yok Yok

Kemik etkilenimi Genellikle + Nadir Yok

Alkali tedavi sonrasıFEHCO3- >%10-15 <%5 >%5-10

idrar-Kan PCO2 >20 mmHg <20 mmHg >20 mmHgJAmSocNephrology2002;13:2160‐2170

SONUÇ (NE ZAMAN DÜŞÜNELİM ? ) 

(DÜŞÜNÜRSEK NE YAPALIM ? )• Büyümegeriliği• Tekrarlayankusma• Anoreksia• Konstipasyon• Kasgüçsüzlüğü• Poliüri• Polidipsi• Tekrarlayandehidratasyon• Nefrolitiyazis/Nefrokalsinozis

KAN GAZI

İdrar pH

Kan, İdrar AG

SONUÇ (TİP AYRIMINI NASIL YAPALIM? ) 

• pRTA ≈Fanconi Sendromu–Fosfatüri,glikozüri.......

• dRTA Nefrokalsinozis,Taş–Hipositratüri,Hiperkalsiüri

• TipIV Hiperkalemi–Aldesteron yetersizliği

SONUÇ (NASIL TEDAVİ EDELİM ?)

• Asılnedenintedavisi• Anatedavi Alkalitedavi

–NaHCO3,KHCO3 veyasitrat• Proksimal RTA’da 10‐15mmol/kg• Distal RTA’da 2‐4mmol/kg

• Dvit• Na,Kdesteği• Yeterlisıvı

Başkaları yararınaiyi bir şey yapmakgörev değil, zevktir. Çünkü sizin sağlıkve mutluluğunuzuartırır.

Zoroaster