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Renata Rodrigues Cocco

2017

Semelhanças • 4 anos

• Descendência europeia

• AM por mais de 1 ano

• História familiar de atopia ....

Diferenças • Alergia a outros alimentos

• Reação a uma vs múltiplas castanhas

• Tipo de reação

• Resposta terapêutica

• Remissão da alergia

Pedro e Camila

ALERGIA A CASTANHAS

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Camila, 4 anos Alergia a castanhas

Theo, 5 meses DA, alergia a LV e ovo

Manuela, 2 anos Anafilaxia a LV

Mateus, 2 anos Alergia a trigo

João, 1 ano Enteropatia induzida por alimentos

Luiz Henrique, 14 anos DA, AA múltipla

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“Emergente abordagem para o tratamento e prevenção de doenças que leva em consideração variabilidades individuais

genéticas, ambientais e modo de vida de cada paciente”

• Permite ao médico predizer com maior acurácia o tratamento mais adequado e as estratégias de prevenção com base em endótipos: subclasses fenotípicas associadas a mecanismos específicos relacionados a uma doença ("one-size- DOES NOT fit-all“).

• Apesar de alguns exemplos em várias especialidades médicas, o papel da

“Medicina de precisão” (MP) na rotina clínica é relativamente limitada até o momento.

Medicina de precisão: o que é?

Until now, most medical treatments have been designed for the “average patient.” As a result of this “one-size-fits-all” approach, treatments can be very successful for some patients but not for others. Precision Medicine, on the other hand, is an innovative approach that takes into account individual differences in people’s genes, environments, and lifestyles. It gives medical professionals the resources they need to target the specific treatments of the illnesses we encounter, further develops our scientific and medical research, and keeps our families healthier.

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Revista Veja – 23 de agosto de 2017

1ª: Revolução do acaso: descoberta acidental de medicamentos como a aspirina e a penicilina. 2ª: Triagem de novos compostos : método computadorizado que serviu para encontrar substâncias capazes de combater doenças (ex.: estatinas) 3ª: Medicina de Precisão

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Início dos sintomas: neonatos, lactentes, pré-escolares, escolares, adolescentes, adultos, idosos

Mecanismo(s) imunológico(s) envolvido(s): IgE, linfócitos, mistos

Manifestação clínica: hiperemia, urticárias, restritas, difusas, angioedema, sintomas respiratórios agudos, sintomas gastrintestinais imediatos/tardios, anafilaxia...

Alimentos relacionados: único, poucos, múltiplos

Tratamento nutricional: dieta de restrição total, baked, traços...

Tratamento medicamentoso: anti histamínicos, corticoides, adrenalina

História natural: persistência, tolerância oral

Resposta à dessensibilização oral

Allergy 2017; 72: 1006–1021

Objetivos: Biomarcadores sensíveis e específicos para a determinação

de endótipos na AA, risco de desenvolver alergias, gravidade das reações, prognóstico e tratamento.

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Medicina de precisão na Alergia Alimentar

Possíveis fenótipos na Alergia Alimentar

Possíveis endótipos na Alergia Alimentar

Avaliação molecular nos mecanismos de AA e novas oportunidades para classificação de endótipos e fenótipos para individualização do manejo

Farmacogenômica: estudo sobre como os genes afetam a resposta individual a um determinado medicamento. Combinação da farmacologia com a genômica para o desenvolvimento de opções eficazes e seguras em doses adequadas de acordo com a variabilidade genética individual.

• Classificações definidas com base nas características moleculares: indicação terapêutica mais apropriada e a chance de resposta ao tratamento.

• A caracterização dos pacientes com AA segundo seus endótipos é primordial na MP.

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Idade de início e resolução dos sintomas • Algumas mutações e variações genéticas, associação de genes e fatores

epigenéticos em diversos genes ou gene loci como SPINK5, FOXP3, HLA-DR, ou HLA-DQ estão associados ao início precoce dos sintomas.

• Outros biomarcadores como céls T regulatórias e atividade Th1 podem

predizer a resolução da doença.

Fenótipos na Alergia Alimentar

The skin barrier function gene SPINK5 is associated with challenge-proven IgE-mediated food allergy in infants. Allergy 2017 Associations between Milk and Egg Allergens and the HLA-DRB1/DQ Polymorphism: A Bioinformatics Approach. Int Arch Allergy Immunol. 2016 Ara h 2 and Ara h 6 sensitization predicts peanut allergy in Mediterranean pediatric patients. Pediatr Allergy Immunol. 2014

J Allergy Clin Immunol 2014;134:1329-38.

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Fenótipos na Alergia Alimentar

Tipo de alérgeno e gravidade da doença • > 170 alimentos relacionados com AA.

• Componentes para diagnóstico (CRD) : prognóstico de gravidade.

Cor a 9/Cor a 14 ovomucoide

alpha gal ω-5 gliadina caseína

EAACI Molecular Allergology User’s Guide 2016

Allergy 2016; 71: 1241–1255.

Fenótipos na Alergia Alimentar

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Comorbidades atópicas

• Marcha atópica: risco para DA + AA em crianças que apresentam mutações no gene da filagrina.

• Mutação da filagrina isoladamente não é suficiente para o desenvolvimento de doenças alérgicas.

Fenótipos na Alergia Alimentar

Pediatr Allergy Immunol 2017: 28: 30–37.

Conclusão: A sensibilização a alimentos, com ou sem sensibilização concomitante a aeroalérgenos nos primeiros 2 anos de vida aumentou o risco de

asma e rinite alérgica aos 10-12 anos.

Alergias IgE mediadas : Início imediato, reações variam de leves e

potencialmente fatais.

Endótipos na Alergia Alimentar

• Variante de endótipos:

Alergia a alpha-gal: sintomas

tardios (leves até anafilaxia) após

a ingestão de carne vermelha;

sIgE + para alpha-gal.

Aumento de triptase e expressão

de CD63 nos basófilos podem

funcionar como biomarcadores.

Apostolovic D et al. Allergy 2015 Platts-Mills TA et al. J Allergy Clin Immunol. 2015

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Alergias não IgE mediadas

Endótipos na Alergia Alimentar

1. Endotipo sintomas GI por alérgenos alimentares: FPIES: ↑ TNF-α e HLA-DR

(González-Delgado P et al. Pediatr Allergy Immunol. 2016 ;27(3):269-75)

2. Endotipo eosinofílico: EoE. • ↑ níveis de lipopoetina estrômica do timo (TSLP) - marcador útil para

diagnóstico (Cianferoni A. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015) - anticorpos monoclonais anti TSLP em testes clínicos.

• Desmogleina-1 (molécula de adesão intracelular) é downregulated pela IL-13, levando a disfunções na barreira epitelial. O rastreamento da desmogleina-1 em pacientes com EoE pode auxiliar no diagnóstico e tratamento (Sherrill JD, Mucosal Immunol 2014).

• EoE-like pode ser diferenciada de EoE por apresentar menor expressão celular de receptores para eotaxina-3, MUC4 e CDH26 (Straumann A, Allergy 2016)

• Estudos pouco consistentes (cut off values: variação populacional) • ≥8 mm amendoim aos 4 anos (Wainstein BK, PAI 2010) • LEAP: >4mm (amendoim) (Peters RL, JACI 2015)

Biomarcadores na Alergia Alimentar

Testes in vivo IgE específica: testes cutâneo de leitura imediata (prick teste)

Testes in vitro IgE específica: 1. CRD: pan alérgenos, marcadores de reação, alergia genuína vs reação cruzada.

• Associação com risco e gravidade das reações . • CRD com epítopos: refinamento no diagnóstico.

Allergy 2017; 72: 1006–1021

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Família Fonte Relevância Clínica

Profilina Frutas, vegetais, látex, polens Proteína lábil, tolerada no alimento processado. Pode levar à Sdr. Alergia Oral (SAO)

LTP Frutas, castanhas, amendoim, vegetais, polens, látex

Reações podem ser mais graves e sistêmicas, podendo ser precedidas por SAO.

PR-10 Frutas, vegetais, leguminosas, castanhas, polens

Indicam sensibilização primária por pólen. Por via oral, SAO.

Parvalbuminas Peixes Alérgeno maior dos peixes. Marcadores de reação cruzada entre diferentes espécies de peixes

Tropomiosina Crustáceos, parasitas, ácaros e barata

Sensibilização via inalatória, oral ou por infecção parasitária.

Soroalbumina Mamíferos, aves Reação cruzada carnes e leite rara, destruída por processos de cozimento.

Principais pan-alégenos

Adaptado tese de doutorado Lucila Camargo de Oliveira – 15/08/2017

Biomarcadores na Alergia Alimentar

Testes in vitro IgE específica 2. BAT (teste de ativação de basófilos)

- Reflete resposta funcional da ativação de basófilos

- Marcadores de membrana de basófilos CD63 e CD203c observados em crianças com alergia a amendoim (Chan SM, Expert Rev Mol Diagn 2012)

- Diferenciação entre pacientes alérgicos e apenas sensibilizados ; razão de % de marcadores CD63 correlacionado com gravidade das reações. (Santos A et

al, J Allergy Clin Immunol 2015)

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Biomarcadores na Alergia Alimentar

Testes in vitro IgE específica 3. IgG4

- - ↑ IgG4 está associado a resposta favorável a imunoterapia: ↑ IgG4 para

os componentes do LV durante IT indicam pacientes mais responsivos ao tratamento (Kuitunen M, Allergy 2015)

- Pacientes alérgicos a amendoim com altos níveis de IgG4 séricos para o alimento são mais predispostos à tolerância oral (Santos A, J Allergy Clin Immunol 2015)

- Relação IgG4/IgE: quanto maior, melhor prognóstico de tolerância oral –

monitoramento da relação pode ter valor na MP para acompanhamento da história natural.

Marcadores genéticos

• Predisposição genética associada com AA e atopia: genes filagrina, FOXP3, STAT6, SPINK 5, IL-10 e IL-13.

• Alergia a amendoim: HLA DR e DQ regiões 6p21.32.

Marcadores epigenéticos

• Pacientes em SOTI para amendoim: ↑ céls T reg FOX P3 e ↓ metilação FOX P3 naqueles com eficácia terapêutica.

• Modificação epigenética de FOX P3 alteram função das Treg e estariam associadas a AA.

• Tolerância ao LV: padrão de metilação de DNA diferente, inferindo na resposta Th1 (IL-10 e INF-y) e Th2 (IL-4 e IL-5).

(Hong X, Curr Opin Pediatr 2009; Nat Commun 2015)

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Considerações finais

• Com o conhecimento dos mecanismos imunológicos envolvidos na AA, grandes progressos no desenvolvimento de biomarcadores podem ajudar a predizer, conduzir, monitorar, prevenir e tratar.

• As modificações celulares (basófilos, linfócitos T), perfil de citocinas,

moléculas efetoras (histamina, triptase) e metilação de DNA em determinados loci estão sendo avaliados quanto ao seu papel no desenvolvimento da alergia e dessensibilização com IT.

• Informações genéticas e possíveis riscos ambientais para o

desenvolvimento da AA estão sendo identificados como biomarcadores que podem determinar prognóstico e eficácia para refinamento das opções de imunoterapia.

Considerações finais

Há necessidade de muitos estudos adicionais para identificação de endotipos relacionados com amostras populacionais

distintas e alergia a outros alimentos.

A Medicina de Precisão ocupa ainda um papel emergente mas extremamente promissor.

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Obrigada!