LEZIONI DI FISIOLOGIA DEGLI APPARATI

APPARATO RESPIRATORIO

libro di testo

R.M. Berne, M.N.

Levy, B.R.

Koeppen, B.A.

Stanton, FISIOLOGIA, Quinta Edizione, Milano Casa Editrice Ambrosiana, 2005.

Berne &

Levy Physiology, (B.M.

Koeppen

and B.A. Stanton,

Editors)

sixth edition,

Philadelphia,

Mosby

Elsevier, 2008.

STRUTTURA E FUNZIONE DELL'APPARATO RESPIRATORIO

L'apparato respiratorio è

suddiviso in un tratto superiore e in un tratto inferiore. Il primo tratto prende anche la denominazione di vie aeree superiori, mentre il secondo quella di vie aeree inferiori.

Il tratto superiore comprende le cavità

nasali, il

nasofaringe

e l'orofaringe.

Il tratto inferiore parte dalla laringe e si estende, attraverso

la trachea, all'albero bronchiale e alla superficie respiratoria del polmone che, rivestito dalle pleure, rappresenta l'organo essenziale della respirazione.

Da un punto di vista funzionale, le vie aeree sono suddivise in vie di conduzione e in vie di scambio. Le vie di conduzione occupano un

volume che prende il nome di spazio morto.

Copyright ©

The McGraw-Hill Companies, inc.

Lingula

Nel polmone umano il numero medio di suddivisioni va da 18 a 30

bronchi segmentali

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Le vene bronchiali (che veicolano sangue

desossigenato) terminano nella vene polmonari (che veicolano sangue ossigenato);

questa connessione (shunt

anatomico) abbassa lievemente il contenuto d ossigeno del sangue arterioso refluo dal polmone.

(Gray’s Anatomy, 1995)

La mucosa dei piccoli bronchi è

ripiegata in numerose pliche

(The New York Times)

L'epitelio respiratorio

è

pseudostratificato

nei tratti iniziali delle vie aeree mentre, mano a mano che diminuisce il calibro di queste e fino ai bronchioli respiratori, esso diviene semplice (monostratificato) e formato da cellule che si riducono progressivamente di altezza; in modo analogo si riduce il numero delle cellule

ciliate.

L’epitelio respiratorio è

formato da cellule proprie e da cellule accessorie che intervengono nella difesa dell'integrità

della barriera

mucosa.

Cellule proprie:

ciliate,

caliciformi, cellule di Clara, basali, cellule con orletto

a spazzola, cellule a granuli densi (cellule di

Kulchitsky):

le cellule di Clara

predominano nelle piccole vie aeree e sono caratterizzate da una notevole variabilità

morfologica; esse

contribuiscono a mantenere l'intergità

della mucosa intervenendo nell'assorbimento del muco e nell'infiammazione;

le cellule di Kulchitsky fanno parte di un sistema endocrino diffuso, presente anche in altre mucose (tipicamente quella dell'apparato digerente), chiamato sistema APUD

(Amine Precursor

Uptake

and

Decacarboxylation); queste cellule si aggregano in gruppi (corpi

neuroepiteliali) che sono innervati da fibre afferenti ed efferenti

del sistema nervoso autonomo.

Cellule accessorie:

mastociti, linfociti, cellule dendritiche.

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(A)

NEB

initiated neural regulation modulates airway tone, pulmonary circulation, and control of breathing. Pulmonary

vagal

afferent

fibers

(1) pass to the brainstem, and dorsal root

ganglionic

(DRG) afferent

fibers

(2) communicate with the spinal cord. Reflex response signals are transmitted to the lungs via parasympathetic (3) and sympathetic nerve

fibers, as well as to the diaphragm via the

phrenic

nerve (4).(B) Mechanism of hypoxia-induced

degranulation

of

NEBs

(green). The released dense core vesicles (red) contain signal substances including

serotonin, calcitonin gene related peptide

(CGRP),

bombesin,

calcitonin,

enkephalin,

somatostatin

and

cholecystokinin, which activate

vagal

and DRG afferent neurons as well as adjacent epithelial, vascular, or smooth muscle cells.

DRGs

in turn activate intrinsic efferent neurons facilitating

feedback

signaling

to the

NEBs. A single pulmonary

neuroendocrine

cell (Kulchitsky cell or PNEC, yellow) provides

paracrine

influence on adjacent

mucosal

cells. (B. I. Gustafsson et. al., 2008).

Schematic representation

of the

role for neuroepithelial bodies (NEBs)

as airway sensors

(H Hammad & BN Lambrecht, 2009)

Le cellule dendritiche (CD) insinuano i loro prolungamenti tra le cellule epiteliali cui si ancorano, formando giunzioni serrate.

Le cellule epiteliali, attivate dagli allergeni, rilasciano fattori che a loro volta attivano le CD; queste raggiungono i linfonodi ove attivano le cellule T-h (helper) di sottotipo 2.

Inflammatory

and immune

cells involved

in

asthma.

Inhaled allergens activate sensitized mast cells to release several bronchoconstrictor mediators,

including cysteinyl leukotrienes

and

prostaglandin

D2.

Epithelial cells release stem-cell factor

(SCF),

which is important for maintaining mucosal mast cells

at the

airway surface.

Allergens

are

processed by dendritic cells

(PJ Barnes, 2008).

Inflammatory

and immune

cells involved

in

chronic obstructive pulmonary disease

(COPD).

Inhaled cigarette smoke

and

other irritants activate epithelial cells

and

macrophages to release several chemotactic factors that attract inflammatory cells to

the

lung which attract monocytes

(which differentiate into macrophages

in the

lungs)

neutrophils, T

helper

1 (Th1)

cells

and

type

1

cytotoxic

T (Tc1)

cells.

These inflammatory cells together with macrophages

and

epithelial cells release proteases which

cause

elastin degradation

and

emphysema.

Epithelial cells

and

macrophages also release transforming growth factor-β

(TGFβ),

which stimulates fibroblast proliferation,

resulting

in

fibrosis

in the

small airways

(PJ Barnes, 2008).

Proposed Mechanism

of the

Cytokine Storm Evoked by Influenzavirus

H5N1 ("avian

influenza virus"). The

key element

in

generating

the

storm is an uncontrolled exuberant

immune

response to

the virus, in

which there is an outpouring

of

proinflammatory cytokines

and

chemoattractants

(MT Osterholm, 2005).

(R. Bals et al., 1999)

The mucus barrier

comprises three compartments: the

epiphase

(gel layer); the hypophase

(sol layer), and the

glycocalyx. The

epiphase

is in direct contact with

the external environment, is the more complex and can act as a physical, chemical and biological barrier. The

hypophase

(periciliary/sol layer) provides a

suitable environment for the cilia and can further dilute substances which have crossed the gel layer. The

glycocalyx

represents the last protective barrier for

the cell membrane and is likely to play an important role in the

defence of the surface epithelium

Mucus serves a protective purpose–

Lubrication.

–

Water proofing.–

Protection against osmotic changes.

Nature of mucus secretion100

mL

of mucus is produced every 24 hours; normally the mucus is clear,

visco-elastic and adhesive; most of the secretions are reabsorbed

in the bronchial

mucosa

with only 10

mL/day

reaching the glottis.

Structure and composition of mucusComplex-high molecular weight macromolecule consisting of a polypeptide backbone to which carbohydrate side chains are attached (glycoprotein); mucus forms a flexible, threadlike strands (200 nm up to 6 mm in length) that are internally cross linked with disulfide (-S-S-) bonds; strands can be further cross linked with each other by disulfide hydrogen bonding. The result is a gel consisting of high H2O content (~95%) organized around the structure elements that is intensely hydrophilic; sufficient H2O must be available in the body to form mucus with normal physical properties, but once formed mucus does not readily incorporate topically applied H2O.

Additional Components of MucusBronchial secretions can contain other substances such as serum proteins:–

Albumin

–

IgA

and

IgG

(secretory)–

a1-antitrypsin

–

Complement–

Lysozyme

–

Lactoferrin–

electrolytes

Diseases associated with abnormal

mucociliary

function

(e.g. bronchitis, asthma, cystic fibrosis) have a marked slowing of mucous transport, caused by a decrease in ciliary activity or a change in physical properties of the mucous or both.

Source of airway secretionsSecretory

cells in the airway are responsible for mucus production:

Surface epithelial cells.Pseudostratified, columnar, ciliated epithelial cells.Surface goblet cells.Clara cells (may be a source of sol layer).Sub-epithelial cells.Submucosal

glands with serous and mucous cells.

Il diaframma

si inserisce, nella sua porzione

sternale

al processo xifoideo, nella sua porzione costale ai segmenti cartilaginei e ossei delle ultime sei coste (qui le sue fibre si

interdigitano

con quelle del

trasverso

dell'addome), nella sua parte lombare (legamenti arcuati e crura) ai corpi delle prime tre vertebre lombari.

I muscoli intercostali esterni

si estendono dai tubercoli costali alle giunzioni

condro-costali e hanno un decorso obliquo, orientato

dall'indietro all'avanti.

I muscoli intercostali interni

si estendono dalle giunzioni

sternocostali ai tubercoli e hanno un decorso obliquo orientato dall'avanti

all'indietro.

Lo spazio lasciato libero, posteriormente, dagli intercostali interni è occupato dal muscolo elevatore delle coste, che origina dai processi trasversi

delle vertebre e ha lo stesso orientamento degli intercostali

esterni. Lo spazio lasciato libero,

ventralmente

dagli intercostali esterni è

occupato da un'aponeurosi fibrosa.

La contrazione del diaframma

(contemporanea al rilasciamento della muscolatura addominale) provoca l'abbassamento della sua parte

tendinea

centrale; le cupole

diaframmatiche

si abbassano senza cambiare di forma, quindi parallelamente rispetto alla condizione di riposo, fino a che il tendine centrale non si appoggia sul piano

dei visceri

sottostanti; grazie alla fissazione del tendine, la contrazione del diaframma innalza le coste inferiori e spinge in avanti lo sterno e le coste superiori. L'elevazione della pressione

intra-addominale non provoca

riflusso gastrico, per l'aumento del tono dello sfintere esofageo inferiore (m. liscio) e per la contrazione delle fibre

diaframmatiche

crurali che

circondano la parte inferiore dell'esofago.

I muscoli intercostali esterni

e i muscoli intercostali interni

parasternali sono attivi durante l'inspirazione (maggiormente nelle parti posteriori

degli spazi intercostali più

alti); la loro contrazione contribuisce a fissare le coste, il che amplifica l'effetto della contrazione

diaframmatica

sulle

variazioni della pressione polmonare.

I muscoli intercostali interni

delle porzioni ossee delle coste sono attivi durante l'espirazione (maggiormente negli spazi intercostali più

bassi).

TLC -

total

lung capacity

-

capacità

polmonare totale.FRC -

functional residual capacity

-

capacità

funzionale residua.

IRV -

inspiratory reserve

volume -

volume di riserva inspiratoria.ERV -

espiratory reserve

volume -

volume di riserva espiratoria.

FVC -

forced vital capacity

-

capacità

vitale forzata.RV -

residual

volume -

volume residuo.

IC-

inspiratory capacity

-

capacità

inspiratoria.VT-

tidal

volume -

volume corrente.

VC -

vital capacity-

capacità

vitale.

Le variazioni di pressione concernenti l’apparato circolatorio e le pressioni parziali dei gas si misurano in mm Hg. La pressione atmosferica, a livello del mare e a 0°

C, vale in media 760 mm Hg,

un’unità

pratica di misura che prende il nome di atmosfera. Dal punto di vista fisico, la pressione è

una forza per unità

di superficie

e, dunque, secondo il SI essa si misura in newton / m2, un’unità

che prende il nome di

pascal

(Pa).

Pertanto, con una densità

per Hg pari 13596 Kg / m3, si ottengono le seguenti equivalenze:

1atm = 0,76 m X 13596 Kg/m3

X 9,81 m/s2

= 101325

Pa

1mm Hg = 133,32

Pa

7,5 mm Hg = 103

Pa

Le variazioni di pressione generate all’interno dell’apparato respiratorio sono così

piccole che si misurano in cm di H2

O.

Poiché

l’acqua ha una densità

di 1000 Kg / m3, si avrà

che:

1mm Hg = 1,36 cm H2

O

1 cm H2

O = 0,74 mm Hg

Legge di

Boyle(Legge di Boyle e Mariotte)

PV = k = COSTANTE

Ppl

su pleura parietale

(toracica,

Pplt) =

Patm

(Pb) –

(ritorno elastico toracico, RELT)

Ppl

su pleura viscerale

(polmonare,

Pplp) =

Palv

(PA) –

( ritorno elastico polmone, RELP)

in condizioni di riposo (FRC),

Patm

e

Palv

sono eguali e pari a 0:

Pplt

= - RELT ;

Pplp

= -

RELP

Poiché

Ppl

= - 5 cm H2O,

si avrà

che a FRC (condizione di riposo ove

Pplt

=

Pplp, vale a dire ove -RELT

= -

RELP) la

retrazione

elastica del polmone sottrae alla

Palv

5 cm H2O

che corrispondono ai 5 cm

H2O

sottratti a

Patm

dalla espansione elastica del torace.

Spontaneous pneumothorax

It occurs for

no

apparent reason,

is six times

more

likely to occur

in

men than

in

women.

Most often,

it affects thin young adults who have

no

underlying lung disease.There is

a 30

percent

chance of

recurrence

of

spontaneous

pneumothorax,

usually

on the

same

side.Pneumothorax may also be

a

complication

of

lung disease,

particularly

asthma

or

emphysema.

Traumatic pneumothorax

It may follow an injury,

such as

a

fractured rib.

It may also be caused accidentally when

a

catheter is inserted into

a

vein

in the

neck for

intravenous feeding

or

to

monitor

pressure

in the

heart

and

circulation.

1 cm H2

O = 0,74 mm Hg

10 cm H2

O

= 7,4 mm Hg

5 cm H2

O

= 3,7 mm Hg

2,5 cm H2

O

= 1,85 mm Hg

MECCANICA RESPIRATORIA

STATICA

Relazione volume/pressione: i) inspirazione. Il soggetto è

istruito a inspirare fino a un volume prestabilito, raggiunto il quale rilascia i muscoli inspiratori a glottide aperta; in questo modo l'aria inspirata, che tenderebbe a uscire dall'apparto respiratorio per portare il sistema nuovamente al punto di riposo (FCR), è

convogliata al manometro che registra un innalzamento della pressione (parte destra della curva);

ii) espirazione. Il soggetto espira fino al volume prestabilito, al quale rilascia

i muscoli espiratori a glottide aperta; la tendenza del sistema a rientrare al punto

di riposo (FCR) provocherebbe un movimento di aria dall'esterno che viene registrata dal manometro come una diminuzione della pressione (parte sinistra della curva).

inspirazione

espirazione

manometro a U

La pendenza delle curve pressione-volume misura la variazione dimensionale di un sistema cavo per unità

di pressione applicata (ΔV / ΔP).

Questo rapporto è

una misura della cedevolezza del sistema in esame e prende il nome di

complianza

(C).

La capacità

di un sistema cavo di riprendere la forma iniziale, una volta che l’applicazione di una forza deformante sia cessata, prende il nome di

elastanza

(E =

ΔP /ΔV). La

complianza

è

l’inverso

dell’elastanza.

Si può

determinare C =

ΔV / ΔP

sia per il sistema

toraco-polmonare, sia, separatamente, per il polmone e il torace.

immagini di palloncini esofagei

The

esophageal

balloon

is the standard clinical method for measuring pleural pressure. It consists of a fine polyethylene tube whose open end is covered by a very thin-walled flaccid balloon. It is passed via the nose into the lower third of the

esophagus.

Because the

esophagus

shares the pleural space with the lungs and heart, and is itself very flaccid (except when one swallows), no difference in

pressure develops between its inside and its outside, and changes in intraesophageal

pressure (Pes) mimic very closely changes in

Ppl.

Likewise, since very little air is put into the balloon, its walls stay quite flaccid, and no difference in pressure develops between the balloon pressure and

Pes.

Changes in balloon pressure, which are measured via a pressure transducer outside the body, reflect changes in

Ppl.

The

esophageal

balloon technique gives an accurate determination of changes in

Ppl, rather than

Ppl

itself, primarily because

Ppl

varies

according to where it is measured. In a standing subject,

Ppl

shows a gradient from the base to the top of the lung (Ppl

is more negative or

subatmospheric

as one moves toward the head).

Pressione

transmurale

polmonare (Pp)

Pp

= P. alveolare (PA) –

P. pleurica (Ppl)

Pressione

transmurale

toracica (Ppt)

Ppt

=

Ppl

–

P. superficie esterna toracica (Pb)

Pressione

transmurale

del sistema respiratorio (Psr)

Psr

=

Pp

+

Ppt

= (PA-Ppl) + (Ppl

–Pb) = PA -

Pb

L’equilibrio tra parete toracica e parete polmonare dipende dal verso opposto e dal valore identico delle due pressioni distendenti le

pareti di

queste strutture (pressioni

transmurali):

1) Pressione

transmurale

polmonare (Pp):

Pp

= Pressione alveolare (PA) –

Pressione pleurica (Ppl)

2) Pressione

transmurale

toracica (Ppt):

Ppt

=

Ppl

–

Pressione superficie esterna toracica (Pb)

3) Pressione

transmurale

del sistema respiratorio (Psr):

Psr

=

Pp

+

Ppt

= (PA-Ppl) + (Ppl

–Pb) = PA -

Pb

La curva pressione-volume per il polmone si ottiene mantenendo differenti volumi respiratori a glottide aperta. In questo caso la tendenza

all’espansione della gabbia toracica è

equilibrata dalla contrazione dei muscoli respiratori e la pressione pleurica misura la sola forza

retrattile

del polmone.

E’

possibile calcolare facilmente la pressione

transpolmonare

(Pp) applicando la relazione:

Pp

= PA –

Ppl

La curva pressione-volume

per il torace

si ottiene rilasciando, a differenti volumi, i muscoli respiratori a glottide chiusa. In questo caso la forza di

retrazione

polmonare è

equilibrata dalla pressione vigente nelle vie aeree e la pressione pleurica misura la sola forza espansiva del torace.

E’

possibile calcolare facilmente la pressione

transtoracica

(Ppt) applicando la relazione:

Ppt

=

Ppl

–

Pb

The

glottis

is defined as

the combination

of the

vocal

folds

and the space in between

the

folds

(rima

glottidis).

(Gray’s Anatomy, 38th edition, 1995)

Poiché

da un punto di vista meccanico il sistema polmonare (p) e toracico (t) si possono considerare in serie, si ha che sono soggetti a sommazione i reciproci delle

complianze:

1 / C (tp) = 1 / C (p) + 1 / C di (t)

dalla precedente relazione si può

pertanto facilmente ottenere la complianza

dell’insieme

toraco-polmonare (tp). Per esempio, date:

C (p) = 0,2 L / cm H2

O

C (t) = 0,2 L / cm H2

O

si avrebbe:

1/C (tp) = 1 / 0,2 + 1 / 0,2 = 10/2 + 10/2 = 5 + 5 = 10

da cui si ricava:

C (tp) = 1/10 = 0,1 litri / cm H2

O

Per il sistema o apparato respiratorio di

ogni individuo, la misura delle variazioni di volume e pressione in condizioni statiche (flusso di aria pari a zero) indica il valore della energia potenziale (attitudine a compiere un lavoro)

pressoria

(il lavoro effettuabile da questa forma di energia potenziale è

lo spostamento dell'aria) corrispondente al valore di ogni volume

(livello di energia potenziale).

(ER Weibel, 2000)

Le fibre connettivali (collagene ed

elastiche) del polmone costituiscono un continuum, ancorato all'ilo, che è

formato da tre componenti in serie: i) assiale, che corre lungo le vie aeree;

ii) periferica, che forma la pleura viscerale e si addentra nei setti

interlobulari;

iii) settale, che corre nella parete

alveiolare

e

, connettendosi con le prime due, sostiene la rete capillare polmonare.

(Pearson Education Inc. , 2005)

Fibre connettivali pericapillaridecorrenti nei setti alveolari

La delicata trama delle fibre connettivali dei setti alveolari è

indicata dalle frecce

(ER Weibel, 2000)

Forza agente sulla superficie di sezione (Pi -

Po) πR2

= P πR2

Forza agente sul contorno di sezione T 2πR

P

πR2

= T 2πR

P = 2T / R PR = 2T

Gli alveoli polmonari non devono essere paragonati a bolle di sapone, ma piuttosto a superfici incavate nella goccia d'acqua che si costituisce con la continuità

tra velo liquido alveolare e liquido interstiziale (i contorni della

goccia sono indicati in rosso

a destra).

Legge di

Laplace(Equazione di Young e Laplace)

T = P R

1.2.

3.

4.

Il valore del raggio di curvatura (R) delle diverse zone della parete del palloncino diminuisce da 1 a 4. Poiché

la pressione interna (P) è

costante, la tensione (T) segue l’andamento di R.

La grande dimensione del raggio di curvatura della parete lunga del cilindro spiega perché

sia necessario produrre, per gonfiare questi palloncini, una notevole pressione.

Molson Medical Informatics

A

thin liquid layer, the

surface tension

of

which is decreased by

the

presence

of

surfactant,

lines both

alveoli and terminal

airways.

Because

the

fluid layer is continuous

in the alveoli and the

small airways,

surfactant

can

move readily between them,

tending to equalize surface tension. The

component

of

pressure

due

to surface tension

is expected to be about four times as large

in alveoli

as

in terminal

airways

because

the

radii

of curvature are

smaller

in the quasi-spherical

alveoli

compared with those

in the quasi-cylindrical airways.

Thus, the

tendency to collapse from surface tension is greater

in the alveoli

than

in the terminal

airways. In

addition,

alveolar surface tension

can

make

a strong

contribution to

the

tethering forces that tend to expand

the terminal

airways. The

presence

of plasma

from cytokine-dependent inflammation

can

collect

in the

distal airways.

When inflammation associated with asthma occurs, plasma

exudate,

mucus, and

fibrin

accumulate in the

airways,

potentially leading to airway closure.

(S. Wrobel, 2004)

Relazione pressione-volume nel polmone

escisso, in presenza del velo liquido alveolare e del

surfattante

(cerchi pieni e linea continua) e del solo

velo liquido alveolare senza

surfattante

(cerchi vuoti e linea tratteggiata).

L’andamento delle curve della

complianza

statica mostra come essa dipenda dal volume a cui viene misurata. Per questo motivo, la

complianza è

generalmente determinata nell’immediato intorno del volume corrispondente alla capacità

residua funzionale (CRF).

Poiché

le CRF di diverse specie sono molto difformi, negli studi comparati si utilizza un secondo criterio di normalizzazione dato dalla divisione della

complianza

per il valore di CRF (complianza

specifica,

Cspcf):

Cspcf

= C / CRF

La

Cspcf

è

molto simile sia tra gli individui della stessa specie, sia tra quelli di specie diverse.

Per esempio, essa vale circa 0,08 L / cm H2

O in una serie di mammiferi di dimensioni assai differenti, che vanno dal pipistrello alla balena.