Retningslinjer for behandling av klimakterielle plager

Hvor står vi i dag?

Gynekologi i allmennpraksis, Hamar, 30.-31.mars 2017Mette Haase Moen

NTNU (professor emerita)Gynekolog, Kvinneklinikken, St Olavs Hospital

Hormonbehandling i overgangsalderen

• HRT Hormonerstatning (hormonereplacement) ved tidlig menopause

• HT Hormonbehandling (hormone therapy) i klimakteriet

• MHT Menopausal hormone therapy

Klimakterielle symptomer

Vanligste symptomer:• Hetetokter• Nattesvette• Dårlig søvn• Redusert kapasitet• Leddsmerter• Urogenital atrofi

• Østrogen eneste effektive behandling ved klimakterielleplager.

• Men behandling er bare utsetting av overgangsalder

Date of download: 2/26/2015 Copyright © 2015 American Medical Association. All rights reserved.

From: Duration of Menopausal Vasomotor Symptoms Over the Menopause Transition

JAMA Intern Med. Published online February 16, 2015. doi:10.1001/jamainternmed.2014.8063

Kaplan-Meier Estimates of Total VMS Duration of Frequent VMS by Menopausal Transition Stage at First VMS Report (A) and by Race/Ethnicity (B)A, By menopausal transition stage at first VMS report. B, By race/ethnicity. VMS indicates vasomotor symptoms.Menopausal transition stage at first VMS report is missing for 9 participants. Median duration for each group is calculated as the value on the x-axis corresponding to the intersection of the dashed horizontal line (50%) with the group’s survival curve.

Figure Legend:

Hvor lenge kommer dette til å vare ?

Salg av østrogen i Norge

Sogaard et al, Maturitas 2001-14

150.000

Hetetokter

Osteoporose

Hjerte-kar-CNS.

Salg av HT i Norge

http://www.legemiddelforbruk.no/

WHIHERS I

Collab

MW

HERS II

Collab 1997: brystkreftMW Million women 2004: brystkreft

HERS I og II: sek. profylakse cardiovaskulær sykdom WHI (Ø+P og Ø): ‘multiple outcomes’

HERS OG WHI randomiserte studier

OBS ikke økt risiko for brystkreft ved behandling før 50 år!

HRT og hjertekarsykdommer

Studie Antall studier

Antall kvinner

RR Conf.int. 95%

Hospital basertcase-control

6 668 1,33 0,93-1,91n.s.

Populasjonsbasertcase-control

7 1 253 0,76 0,61-0,94

Kohort, int kontroll 12 772 0,58 0,48-0,69Tversnittsundersøkelse angiografi 3 1 551 0,41 0,34-0,50

Kohort, ekst. kontroll 3 62 0,36 0,28-0,47

Metaanalyse 31 4 306 0,56 0,50-0,61

WHO report, 1996

HRT: 1 380 Placebo: 1 383

HERS the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study.

Andre resultater i HERSHRT (n = 1380) or placebo (n = 1383)

Venous thromboembolism• HERS I 2.66 (1.41-5.04) • HERS II 1.40 (0.64-3.05) trend 0,08• HERS I + II (6,8 years) 2.08 (1.28-3.40)

– and 3 of the 73 women with thromboembolism died within 30 days due to pulmonary embolism (~4 %).

Biliary tract surgery 1.48 (1.12-1.95)

Any cancer 1.19 (0.95-1.50)Any fracture 1.04 (0.87-1.25). Death (261/239) 1.10 (0.92-1.31).

Adjusted and as-treated analyses did not alter our conclusions.

15-year research program on postmenopausal womento address the most common causes of

• Death• Disability • Quality of life• Diseases

• Cardiovascular disease• Cancer• Osteoporosis

~160.000 women 50-79 years Recruitment: 1993-98

Results in 2005 ?

Cost: $260 million USD (in 2012) NIH+USA

WHI-resultat Østrogen og gestagen

JAMA 17.juli 2002WHI stoppet etter 5.2 år (ikke 8.5 år)N~16.000 Randomisert ±HRT

Risiko per år for 10.000 brukere av av Prempro® (CEE-MPA)

Økt risiko i tall: Brystkreft: +26% (30 �38)+8 Hjerteinfarkt: +29% (30�37) +7Slag: +41% (21 �29)+8Blodpropp: x 2 (8 �16)+8 (lunge)

Redusert risiko i tall: Tykktarmskreft: -37% (16 �10)-6Lårhalsbrudd: -34% (15 �10)-5

Ingen endring i risiko:LivmorkreftTotal dødelighet

Rossouw et al, JAMA, 2002

Risiko med HRT-WHIøstrogen

WHI Østrogen uten gestagen JAMA 2004N~10.000 Randomisert, kontrollert (7,1 år)

Risiko per år for 10.000 brukere av av Premarin (CEE)

Økt risiko Hjerneslag: 32 � 44DVT 22 � 30

Lungeemboli: 10 � 13

Redusert risikoLårhalsbrudd: 17 � 11Ca mammae: 33 �26

0.77 (0.59-1.01) Hjerteinfarkt: 54 � 49

Colon cancer: 16 � 17Andersson et al., JAMA, 2004

Brystkreft og hjerteinfarkt

Redusert risikoBryst kreft : 33 �26 - 7Myokardie infarkt : 54 � 49 - 5

Økt risikoBryst kreft: 30 �38 + 8Myokardie infarkt: 30�37 + 7

Tilfeller per 10.000 brukere per år (WHI-studier)

Østrogen + gestagen Østrogen

Gestagen er den stygge ulven ?

Gevinst og risiko ved HRT

Gevinst:• Symptomlindring

– Hetetokter– Svettebyger– Nattesøvn– Urogenital atrofi

• Osteoporose-fraktur ↓• Colo-rektal cancer ↓

Risiko-øking:• Trombose• Hjerneslag• Ca. mammae• Hjerte-infarkt

Østrogen + gestagen

Gevinst og risiko ved HRT

Gevinst:• Symptomlindring

– Hetetokter– Svettebyger– Nattesøvn– Urogenital atrofi

• Osteoporose-fraktur ↓• Ca. mammae↓• Hjerte-infarkt ↓

Risiko-øking:• Trombose• Hjerneslag

Østrogen

Validitet av WHI-studienAlder • ved start gjns. 63 år• 68 år ved avslutning av studien• De fleste > 10 år etter menopause

Kvinner ofte uten plager

2/3 overvekt (BMI >25)

1/3 obese (BMI >30)

Risikofaktorer: hypertoni, diabetes, hyperkolesterolemi

Amerikansk produkt: Prempro® (CEE og MPA)

Oppfølging av WHIøstrogen

Women with prior hysterectomy • followed up for 10.7 years, • CEE use for a median of 5.9 years • was not associated with an increased or

decreased risk of – CHD, deep vein thrombosis, stroke, hip fracture,

colorectal cancer, or total mortality. • A decreased risk of breast cancer persisted

– (HR, 0.77; 95% CI, 0.62-0.95).

LaCroix AZ et al, Jama 2011

HRT og cardiovaskulær risikoSchierbeck et al. DOPS 2012

Alder ved start av HRT: 50 år (45-58) Menopause: 7 måneder tidl. Varighet av HRT: 10-11 årAntall i RCT: 1 006 (502 HRT 504 Ingen beh.)Hazard ratio for CVD: 0.48 (p=0.015)Død: 15 ~ 26Cancer total 36 ~ 39(Bryst 10 ~ 17) n.s.DVT 2 ~ 1Hjerneslag 11 ~ 14

Cumulative hazard of developing death or hospitalization due to heart failure or myocardial

infarction

Schierbeck, 2012

Timing hypotese‘Window of opportunity’

WHO, 1996 Clarkson, 2005 Hodis 2016

HRT effekt

• Trombose• Inflammasjon

HRT effekt

• HDL ↑ LDL↓• Insulin sens. ↑• Flow ↑• Abd. Fat ↓

WHIMS-mental stateMateriale• Friske kvinner > 65 år• Randomisert: HRT (Prempro) : 2 229 Placebo: 2 303• Observasjonstid: 4,05 år

Resultat

HRT: 40 utviklet dementia Placebo: 21 utviklet dementia

HR for dementia (Alzheimer): 2,05 (1,21-3,48)

HR for mild kognitiv svikt : 1,07 (0,74-1,55)

23 ekstra tilfeller av demens hos 10.000 kvinner/år som brukte HRT

Shuhmaker et al, Jama, 2003

HRT: endometrie og brystkreft

Østrogen+gestagenSparer 10 Endometrie-cancer

Østrogen+5 Bryst-cancer

Million Women Study Collaborators, Lancet 2003; 362: 419,

Østrogen-gestagen

Østrogen+gestagenMedfører + 14 bryst-cancerBrystkreft

Endometriekreft

Østrogen+10 endom. cancer

Østradiol behandling

Hysterektomerte: ren østrogen

Mirena (gestagenspiral): ren østrogen

Østrogen Gestagen Blødning

Østradiol-gestagen behandling

Non-hysterektomerte

1. år etter menopausen, sekvensbehandling

2. år etter menopausen kont østrogen, kont gestagen alternativt Tibolone (Livial)

Østrogen Gestagen Blødning

HRT uten gestagen?

• Hysterektomi• Gestagenspiral og østrogen tabl/plaster• Østrogen uten gestagen

– Gestagen 3-4 ganger i året– Østrogen i lav dose– Monitorere endometriet

• Ultralyd• Pipelle

Tablett eller plaster ?

Tablett• Metabolsk ugunstig• Øker SHBG

– Reduserer fritttestosteron (libido ↓)

Plaster• Påvirker ikke SHBG• Mindre påvirkning av

leverenzymer– Mindre risiko for DVT

• Flere styrker enntabletter

Legemiddelverkets anbefalinger

2003 HRT for symptomer• Lavest effektive dose* • Årlig vurdering• Efter 3-4 år revurdering

Seponeringsforsøk

Til hvem kan vi anbefale HRT?

• Ved plager, ikke forebygging• Tidlig menopause (før 45 år)• Start innen 10 år etter menopausen• Hysterektomerte/Mirena (kan bruke ren østrogen)• Plaster bedre enn pille• 4-5 års behandling uproblematisk (men, ingen faste

grenser for varighet av behandling)• Kvinner under 60 år ?

Climacteric 2013; 16:203-204, 316-37

Tidlig menopausePrematur menopause : <40 år Tidlig menopause: <45 år

Ubehandlet tidlig ovariesvikt øker risiko for :• Osteoporose• Kardiovaskulær sykdom• Demens• Parkinsonisme. Forebygging og behandling• Hormon behandling (HRT-replacement)

– Monitorere østradiol-nivået?• Fortsette til naturlig menopausealder (refusjon)

Vujovic et al, Maturitas, 2010

Hvem kan vi ikke anbefale HRT?

• Tidligere brystkreft*• Tidligere trombose**

*HABITS, 2008 **Høibraaten 2000

•Østriol krem eller vagitorier

•Østradiol vaginal tablett

•Østradiol vaginal ring

•Unngå peroral østriol (ovesterin)

Lokal østrogen ved lokale problemer

Kontraindikasjon for lokal østradiol:Tidl. ca mammae pasienter i beh. med Aromatasehemmere ??

Kendall A et al, 2006

Alternativ til østrogen

Annen farmakologisk beh.:

• Clonidin Catapresan• SSRI Efexor• Gabapentin Neurontin

Naturprodukter:• Soja• Rød kløver (Promensil)• Black cohosh

(Remifemin)

Andre plantederivater

Annen hormonell beh:• Gestagen

Soja produkter

Asiatiske kvinner kan omdanne soya til equolYoshikata R et al, 2017

Wikepedia, 2017

International menopause societyWritten information about risks and benefits as well as decision aids may be useful.

MHT should not be recommended without a clear indication for its use, i.e. significant symptoms or physical effects of estrogen deficiency.

Women taking MHT should have at least an annual consultation to include a physical examination, update of medical and family history, relevant laboratory and imaging investigations, a discussion on lifestyle, and strategies to prevent or reduce chronic disease.

There is currently no indication for increased mammographic or cervical smear screening.

Data from the WHI trial and other studies generally support safe use for at least 5 years in healthy women initiating treatment before age 60.Continued use beyond the 5-year window may be appropriate, based on a woman’s

individual risk profile.

There are no reasons to place arbitrary limitations on the duration of MHT. CLIMACTERIC 2013;16:316–337

Global Consensus Statement on MenopausalHormone Therapy

• MHT is the most effective treatment for vasomotor symptoms associated with menopause at any age, but benefits are more likely to outweigh risks for symptomatic women before the age of 60 years or within 10 years aftermenopause.

• The dose and duration of MHT should be consistent with treatment goals and safety issues and should be individualized

• In women with premature ovarian insufficiency, systemic MHT is recommended at least until the average age of the natural menopause.

• Bioidentical hormone therapy is not recommended.

• Current safety data do not support the use of MHT in breast cancer survivors.

• The risk of venous thromboembolism and ischemic stroke increases with oral MHT but the absolute risk is rare below age 60 years. Observational studies point to a lower risk with transdermal therapy.

CLIMACTERIC 2013;16:203–204

Oppsummering om HRTPrematur menopause behandling/forbygging til vanlig menopausealder (høyere dose)For klimakterielle symptomer (ikke forebygging)• Start tidlig etter menopausen (< 10 år)• Østrogen etter hysterektomi/gestagenspiral

– Minst mulig østrogen– Transdermal bedre enn peroral?

• Østrogen/gestagen ved bevart uterus– Minst mulig gestagen!

• Behandling i 4-5 år ‘uproblematisk’• Ingen fastsatt begrensning på varighet av bruk

– Kvinner under 60 år?• Lokal behandling av lokale plagerKontraindikasjon:

– Tidligere brystkreft– Tidligere trombose

INDIVIDUALISERING INFORMASJON OPPFØLGING

Hva gjør gynekologene selv?Land Årstall Kvinnelige

gynekologerMannlige gynekologers ektefelle

Norge1997 78 % 77 %2002 74 % 75 %

Sverige1996 88 % 86 %2003 71 % 68 %

Danmark 2003 71 % 72 %

Pedersen AT, Iversen OE, Løkkegaard E, Mattsson LA, Milsom I, Nilsen ST, Ottesen B, Moen MH. 2007 OBS ‘røde tall er etter WHI-publikasjonen’

Legen informererKvinnen velger

Er det vanskelig? Henvis til gynekolog