- Rheuma - Sommersemester 2010 · Ebenen der antiphlogistischen Therapie erfahrbare Erscheinungen Schmerz Schwellung, Rötung, Fieber Funktionseinschränkung, -verlust Entzündung

- Rheuma -

Sommersemester 2010

AdhäsionsmoleküleRheumafaktorenStimmulierung vonSynovialen FibroblastenOsteoklasten

Autoimmunkrankheit ?

TNFIL-1ProstaglandineGM-CSFProteasen

T-Helferlymphozyten

Monozyten/Makrophagen

FibroblastenB-Lymphozyten

GelenkdestruktionSystemische Effekte (TNF, IL-1, IL-6):Fieber, Müdigkeit,Muskelatrophie

Ebenen der antiphlogistischen Therapie

erfahrbare ErscheinungenSchmerz

Schwellung, Rötung, FieberFunktionseinschränkung, -verlust

EntzündungInfiltration von Zellen

Entzündungsmediatoren

Auslösung und PerpetuationImmunreaktion

TherapiePathophysiologie

Immunsuppressiva

Glucocorticoide

Lang wirksameAntirheumatika

(LWAR = DMARD)

nicht-steroidaleAntiphlogistika (NSAID)

Biologicals

Basistherapeutika

Gold, Antimalariamittel, D-Penicillamin

1970

1980

1990

2000

Azathioprin

Methotrexat, Sulfasalazin

Leflunomid

Biologika

HCL, SSZ, MTX

MTX-Kombination, Leflunomid

Biologika (in Kombination mit MTX)

Experimentelle Therapien, Reservemedikamente

NSA

ID

Glu

koko

rtiko

ide

Analgetika

physikalische Therapie, ERGO

Orthopädie

Antirheumatische Therapie - Zusammenfassung

Methotrexat MTX

Sulfasalazin SSZ

AbkürzungenAnimalariamittel

Hydroxychloroquin HCQ

Chloroquin CQ

Azathioprin AZA

Ciclosporin

D-Penicillamin D-Pen

Leflunomid Leflu

Gold

orale – Auranofin

i.m. - Natriumaurothiomalat

Methotrexat MTX

Sulfasalazin SSZ

Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs= Basistherapeutika

3. Basistherapeutika

3.1 Methotrexat

NW: gastrointestinale NW, Leberschädigung, Knochenmarksdepression,

Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Leber-/Nierenerkrankungen

Interaktionen: Cotrimoxazol

Folsäureanalog

Dihydrofolsäure-Reduktase

Tetrahydrofolsäure

Purinbasen, Thymidin Hemmung der Zellproliferation:besonders Lymphozyten!

Vorteile gegenüber Gold, D-Penicillamin und Chloroquin:schnellerer Wirkungseintritt und geringere Nebenwirkungen

Basistherapeutika - Methotrexat

Dosierung und Applikation: größte klinische Effekte mit oraler Startdosis v. 15 mg/Woche oder schnelle Dosissteigerung um 5 mg/ Monat auf 25-30 mg/Woche bzw. verträgliche Höchstdosis falls unzureichendes Ansprechen: Umstieg auf subkutane Gabe

Visser K et al., 2009

Wichtig:Schon VOR Therapiebeginn nach Risikofaktoren für toxische MTX-Effektesuchen:-Alkoholkonsum?-Röntgen Thorax-Leber- /Nierenfunktionscheck-Schwangerschaftstest wegen teratogenem Potential

Basistherapeutika - Sulfasalazin

SSZ, z.B. AzolfidineR

WM: ?

-Im Kolon mikrobielle Spaltung in Sulfapyridin (antirheumatische Wirkung) und 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin; antiphlogistische Wirkung)

Mögliche beteiligte Wirkmechanismen von Sulfasalazin

- NF-kB: Translokation in den Zellkern gehemmt (Wahl et al., JCI 1998)

- Antiinflammatorische Wirkung über Adenosin?(Cronstein et al., PNAS 1999)

- TNF-alpha-Produktion ↓ sowie Induktion von Apoptose in synovialen Makrophagen(Rodenburg et al., Arthritis Rheum 2000)

- Caspase 8-Aktivierung

Basistherapeutika - Antimalariamittel

HCQ (QuensylR)CQ (z.B. ResochinR)

WM:Stabilisierung der Lysosomenmembran und Hemmung von lysosomalenEnzymen?

3. Basistherapeutika

Pyrimidinbasen

Dihydroorotat-Dehydrogenase

Hemmung der Zellproliferation:besonders Lymphozyten!

NW: Diarrhoe, Leberschädigung, Haarausfall, Knochenmarksdepression

Kontraindikationen: Schwangerschaft, Stillzeit, Lebererkrankungen

Kombination mit Methotrexat

Indikationen: chronische Polyarthritis

WM:Prodrug (hepatische Bioaktivierung), Hemmung der Pyrimidinsynthese antiproliferative Wirkung

3.2 LeflunomidLeflunomid aktiver Metabolit A771726:

weitere Basistherapeutika

AzathioprinCiclosporin

D-Penicillamin

AuranofinNatriumthiomalat

Immunsuppressiva

a) Ciclosporin (Sandimmun) 1970

b) Tacrolimus (Prograf) 1995

c) Sirolimus (Rapamune) 2000

d) Pimecrolimus (Etidel) 2002

e) Everolimus (Cortican) 2004

Ciclosporin(Sandimmun)

• 1970 aus Poypocladium inflatum isoliert• zyklisches Peptid aus 11 Aminosäuren• sehr lipophil• bindet an intrazelluläre Proteine

(„Cyclophiline“)• verhindert die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen durch Hemmung der Synthese von IL-1 und IL-2

Ciclosporin(Sandimmun)

Kinetik• oral nur schlecht bioverfügbar (20-50%)→ individuelle Dosierung (Bestimmung der Plasmaspiegel)

• hohe Plasmaproteinbindung• hepatisch metabolisiert

UAW• nephrotoxisch• neurotoxisch• RR-Anstieg• hepatotoxisch, Haarausfall, erhöhte Infektanfälligkeit,…

Tacrolimus( FK 506)

(Prograf)

• wirkt ähnlich wie Ciclosporin

• stärker wirksam als Ciclosporin

Biologika - Definition

Klasse medizinischer Therapeutika, welche gezielt basiswissenschaftlich definierte (patho-)biologischeMechanismen und Moleküle benutzen und modulieren, um dadurch Krankheitsprozesse therapeutisch zu beeinflussen.

weltweiter Jahresumsatz 2005: > 6 Milliarden US$

Biologika – Nomenklatur 1

monoklonale Anikörper:-mab

chimere Antikörper (Fusion eines murinen Fab-Fragmentes mit einem humanen Fc-Fragment):-xi-mab (Abci-xi-mab, Infli-xi-mab, Ritu-xi-mab)

humanisierte Antikörper (Austausch der murinen Fab-Sequenz gegen eine Abfolge humane Aminosäuren):-zu-mab (Tocili-zu-mab, Visili-zu-mab)

rekombinante humane Antikörper:-u-mab (z.B. Adalim-u-mab, Denos-u-mab)

Rezeptormoleküle:-cept (z.B. Etaner-cept, Abata-cept)

Rezeptorantagonisten:-ra (z.B. Anakin-ra)

Biologika – Nomenklatur 2

Beeinflussung kardiovaskulärer Funktionen:-ci- (Ab-ci-xi-mab)

Beeinflussung immunologischer Funktionen:-li- (Inf-li-xi-mab)

Beinflussung von Tumoren:-tu- (Ri-tu-xi-mab)

Infliximab

- neutralisierender anti-TNF-Antikörper, neutralisiert löslichen und zellständigen TNF

- Mögliche Bildung v. AK gegen Infliximab (s. Abb. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8. Auflage)

Etanercept

zwei Kopien löslicher TNF--(P75)-Rezeptors, gekoppelt an das Fc-fragment eines humanen Atnikörpers

bindet und neutralisiert löslichen TNF-

Drei monoklonale Adalimumab-Antikörper bilden, gebunden an drei TNF-alpha-Trimere, einen sehr stabilen Adalimumab-TNF--Komplex

Adalimumab

-signifikant erhöhte Plasmaspiegel v. IL-1beta bei Patinten m. Rheumatoider Arthritis

Anakinra: IL-1beta-Rezeptor-Antagonist

Tocilizumab

Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen IL-6-Rezeptor

-Zulassung für Patienten m. mittelschwerer bis schwerer RA, die bereits mit 1 oder mehreren DMARds oder TNF-alpha-Antagonisten ohne Erfolg behandelt wurden; allein o. in Kombi

-KI. Unverträglichkeit, aktive Infektion (Pneumonie, aktive Abszesse…)

Rituximab (MabThera®)

- chimärer monoklonaler AK gegen CD20-Oberflächenantigen von B-Zellen selektive Elimination Rheumafaktorproduktion, Antigenpräsentation und Komplementaktivierung ↓

- HWZ: ca. 20 d- Applikation als 2-malige Infusion innerhalb von 4 Wochen, dann im Intervall von 6 Monaten

-Indikation: bei Therapieversagen anderer Basistherapeutika

- NW: RR ↑, Schüttelfrost, Hautausschlag, Juckreiz, akute Infusionsreaktion

Therapie der rheumatoiden Arthritis

Paradigmenwechsel in der antirheumatischen Therapie

1980:

„wait-and-see“

heute:

„Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessern“ (I-A)

Antirheumatische Therapie –frühe Therapieeinleitung

1. radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der Erkrankung am stärksten fort

2. Gelenkdestruktion ist zu diesem Zeitpunkt durch eine krankheitsmodifizierende Therapie am besten zu inhibieren

3. zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen als in späteren Phasen

Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die Langzeitprognose zu verbessernI-A

>2 Gelenke + Morgensteifigkeit:persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 45% (davon 25% erosiv)

zusätzlich Rheumafaktor+:persistierende entzündliche Gelenkerkrankung 71% (davon 50% erosiv)

früher Einsatz von DMARD:Risikoreduktion für Funktions-verlust um 50%

Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsTherapieprinzipien

Die medikamentöse Therapie der RA sollte von Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werdenI-A

Wahl der Basistherapie:

•geprüfte Differentialindikationen der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegen nicht vor

•alle DMARDs sind wirksam, wobei CQ, HCQ und Auranofin als schwächer wirksam eingeschätzt werden


Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft fortgesetzt, regelmäßig überprüft und ggf. modifiziert werden.I-A

• eine Beendigung der Therapie aus dem Grund „Heilung“ ist selten

• De-Eskalation bei erreichter Remission weitere engmaschige Kontrolle



• erhöhte Rezidivrate bei Beendigung der DMARD-Therapie

Rezidivrate/Jahr nach Beendigung: ca. 40%

Rezidivrate/Jahr bei Fortführung: ca. 20%



• im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate bei einer bestimmten DMARD-Therapie, bevor diese gewechselt wird

• Wirkverlust

• unerwünschte Wirkungen


• Wirkverlust




• MTX-Monotherapie: Remission in 40%

• d.h. in 60% keine Remission:

Eskalation (frühzeitiger Einsatz von Kombinationen, i.d.R. mit MTX)

Leflunomid

routinemäßiger Einsatz der DMARD-Kombinationstherapie als Ersttherapie nicht empfohlen



• weitere Eskalation: Biologika

• alle 3 TNF-Inhibitoren haben (in Kombination mit MTX) eine gute Wirksamkeit

• die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung für Anakinra




• Wirkverlust




Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDsUnerwünschte Wirkungen

• innerhalb eines Jahres: 30% Therapieabbrüche wegen UAW

• Abbruchraten bei parenteralem Gold häufiger als unter den übrigen DMARDs

• HCQ: geringste Toxizität, aber nur moderate Wirksamkeit

• für MTX (und SSZ) bestes Nutzen-Risiko-Verhältnis

• wenige Daten zu Leflunomid und Biologika


• Folsäure (1 mg/Tag) und Folinsäure (2,5 mg/Woche) verringern die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen unter MTX und senken die Rate an Therapieabbrüchen


• Risiko der Entwicklung von Malignomen: Daten nicht konsistent, Risiko bestimmter Malignome bereits durch die Grunderkrankung erhöht

• Bei der Therapie mit TNF--Inhibitoren ist mit einem leicht erhöhten Infektionsrisiko zu rechnen

• schwere Infektionen sind sehr selten, können im Einzelfall aber ein lebensbedrohliches Ausmaß erreichen

• Anakinra zeigte bisher kein erhöhtes Risiko für Infektionen – Langzeitdaten fehlen

Symptomatika - Glucokortikoide

• Glucokortikoid-Therapie auf Grund der symptomlindernden und antientzündlichen Wirkung gut etabliert

• Überbrückende Gabe von Glucokortikoiden: symptomatische Besserung bis zum Einsetzen der Wirkung von DMARDs

• der symptomatische Effekt von Glucokortikoiden dem der NSAID überlegen

• nach Absetzen von Glucokortikoiden Gefahr eines Rebound-Effektes


• Abnahme der Knochendichte, Anstieg der Frakturrate

• >7,5 mg Prednisoloäquivalent und voraussichtliche Therapiedauer von > 6 Monaten: Osteoporoseprophylaxe (Kalzium + Vit D, siehe Leitlinien)


• Intraartikuläre Injektion:

• ermöglicht lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke

• kann zu einer schnellen, manchmal auch anhaltenden Besserung derSymptome im „Zielgelenk“ führen

• Infektion: 1:77.000, Halbierung des Risikos durch Abpunktieren der Gelenksflüssigkeit

• körperliche Schonung (24 h) verbessert den symptomatischen Behandlungserfolg

Symptomatika - NSAID

• verringern Gelenksteife, verbessern Mobilität

• UAW:

• 13/1.000: schwerwiegende gastrointestinale UAW

• jährliches Mortalitätsrisiko 4x

Symptomatika - NSAID

• COX-2-Inhibitoren (aber auch alle nicht-selektiven COX-Inhibitoren mit Ausnahme von ASS und vielleicht Naproxen) erhöhtes kardiovaskuläresRisiko

Therapie der RA im Überblick

Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke:Pharmakologie und Toxikologie9. AuflageUrban & Fischer, 2005

Documents

- Rheuma - Sommersemester 2010 · Ebenen der antiphlogistischen Therapie erfahrbare Erscheinungen Schmerz Schwellung, Rötung, Fieber Funktionseinschränkung, -verlust Entzündung