Ronéo P2 n°9 T1 - ampcfusion.com · 1 Ronéo P2 n°9 T1 Semaine du 28/11/16 au 02/12/16 Le 16 décembre de 23h à 5h, la péniche du Concorde Atlantique, ses 3 étages et ses 2

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Ronéo P2 n°9 T1 Semaine du 28/11/16 au 02/12/16

Le 16 décembre de 23h à 5h, la péniche du Concorde Atlantique, ses 3 étages

et ses 2 bars vous attendent de pied ferme pour la soirée post partiels T1 !!

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Un grand MERCI à tous ceux qui sont allés voter !

Résultats des élections CROUS et Pédago

Mode d’emploi Pumpkin

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Sommaire de la ronéo n° 8 du 1er trimestre

Semaine du 28 novembre au 2 décembre

Errata ..................................................................................................................................................................................... 7

UE4

SCR Physiologie ................................................................................................................................................................ 9

Cours 9 : Physiologie bronchique ........................................................................................................................... 9

ED 4 : Physiologie respiratoire (suite) .............................................................................................................. 21

ED 5 : Equilibres acido-basiques et cas cliniques ......................................................................................... 33

SCR Pharmacologie ...................................................................................................................................................... 49

Cours 5 : Bronchodilatateurs et traitements pharmacologiques de l’asthme ................................... 49

SCR Anatomopathologie ........................................................................................................................................... 63

TP 1 : Pathologie cardio-respiratoire ................................................................................................................. 63

UE17A

Pathologie Générale ..................................................................................................................................... 75

Cours 3 : Introduction à l’anatomie pathologique ........................................................................................ 75

Cours 5 : Maladies métaboliques – lésions élémentaires .......................................................................... 97

Cours 6 : Pathologie tumorale .............................................................................................................................111

Cours 7 : Tumeurs malignes : voies de dissémination et métastases .................................................129

Cours 8 : Oncogenèse : biomarqueurs tumoraux ........................................................................................143

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Mot des RB :

Un immense merci aux deux binômes qui nous ont bien aidés cette semaine ! Amandine Martelet

(RT) et Léa Gérodolle (RL) nous ont retranscrit le cours Physio 9 de « Physiologie bronchique »

qui n’avait été attribué à personne (nostra culpa, on présume…) ; et Laurence Clastres (RT) et

Marion Saint (RL), après avoir déjà fait un des deux cours sur l’inflammation aigüe (parce qu’il

était marqué en double dans le planning de la fac), ont rédigé le cours de Patho Gé 3 manquant,

« Introduction à l’anatomie pathologique ». On les remercie pour leur rapidité et leur motivation :)

Et voilà, c’est la dernière ronéo de l’année… Courage à tous pour les partiels, juste après c’est Noël !

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ERRATA

Ronéo 1 UE 2 Sémio 2 p.75 : en cas de goutte, on retrouve des cristaux d’urate de sodium au niveau des articulations. Sémio 4 p.105 : Sp=100% correspond à tous ceux qui n’ont pas la maladie n’ont pas le signe (et non l’inverse). UE 3 Génétique 1 p.121 : l’individu IIIA présente des duplications normales et non segmentaires. Ronéo 6 SCR Pharmaco 2 p.107 : l’aldostérone fait augmenter la fibrose. p.108 : l’énalapril (et non le captopril) est une prodrogue. Ronéo 8 Sémio 11 p.40 : VR désigne le volume résiduel et non le volume respiratoire Physio 8 p.106 : la phrase "il s'agit donc d'un manque d'O2 artériel" est en trop (ça définit l'hypoxémie).

Mot des RBs : Le recueil et le partage d’errata continuent ! Il n’y a plus de ronéos imprimées pour ce trimestre, mais continuez à nous envoyer vos trouvailles, nous les mettrons sur le doc « Errata » du Drive du groupe Facebook :)

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9

UE4 SCR – Physiologie cours n°9

17/11/2016

Pr Isabelle Fajac [email protected]

RT : Amandine Martelet

RL : Léa Gérodolle

Physiologie bronchique

Plan :

I. Structure des voies aériennes

II. Muscle lisse bronchique

A. Résistance des voies aériennes B. VEMS

III. Epithélium bronchique et glandes sous-muqueuses A. Cils : structure et mouvement B. Liquide des voies aériennes : mucus, liquide péri-ciliaire C. Clairance mucociliaire

Abréviations : Na : Noradrénaline, Ach : acétylcholine

Mot du RT : J’ai pas mal détaillé le cours, et j’ai pris aussi des explications qui sont en dehors des diapositives. Bon courage à tous <3

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Objectifs du cours : - Comprendre la notion de résistance des voies aériennes - Acquérir les premières notions d’exploration du débit bronchique - Comprendre la fonction de clairance mucociliaire

I. Structure des voies aériennes On va s’intéresser aux voies aériennes inférieures et non à la partie supérieure. Celles-ci sont tapissées par la même muqueuse, même épithélium que les voies aériennes inférieures, mais il n’y a pas de muscles lisses dans les voies aériennes supérieures (présence de muqueuses, tissu conjonctif riche en vaisseaux et en glande). On va donc voir la trachée et les bronches qui se ramifient jusqu’aux bronchioles, et qui n’ont qu’une fonction de conduction pour amener l’air aux alvéoles. * L’épithélium des voies aériennes est séromuqueux et contient : des cellules ciliées, des glandes muqueuses, un liquide de surface au dessus de l’épithélium. Quand on descend dans l’arbre bronchique, il y a des modifications morphologiques : des cellules plus petites avec des cellules de Clara qui apparaissent. Le surfactant est un élément important (cf cours précédent), il est produit par les pneumocytes 2. Les vaisseaux au niveau du poumon jouent également un rôle important. * Pour la muqueuse : il y a du tissu conjonctif, des vaisseaux sanguins, et du muscle lisse au niveau des grosses bronches et des bronches de plus fin calibre. Au niveau des bronchioles terminales il n’y a que très peu de muscle lisse. Il permet de diminuer le calibre des voies aériennes. * Le cartilage se trouve au niveau de la trachée, est ouvert en postérieur et assez rigide. Il la maintient ouverte. Au niveau des grosses bronches ce sont plus des grosses plaques de cartilages, et permet de limiter la variation de leurs calibres. Quand on descend dans l’arbre bronchique, il n’y a plus de cartilage, notamment au niveau des bronches moyennes et des bronchioles. De fait il y a possiblement une augmentation des résistances, par une forte contraction des muscles lisses.

Trachée Bronche (relativement importante)

De haut en bas : - Epithélium respiratoire - Serious glandes = glandes sous-muqueuses - SM= muscle lisse - Cartilage en anneau en bas de la coupe

De haut en bas : - Epithélium - Muscle lisse - Plus de cartilage - Tissu pulmonaire (alvéoles)

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Bronchioles

-Toujours épithéliums ciliés -Les cellules sont plus petites -Apparition des cellules de Clara

Jonction bronchiole terminale et épithélium respiratoire

II. Muscle lisse bronchique Généralités : • Les voies aériennes conduisent le gaz inspiré jusqu'aux alvéoles où ont lieu les échanges gazeux (conduisent également le gaz expiré en dehors des alvéoles) • Le diamètre des voies aériennes devient progressivement plus petit de la trachée aux bronchioles • Les bronches et les bronchioles peuvent être comprimées par la contraction du muscle lisse de leur paroi (quand le cartilage disparaît le calibre peut varier).

A. résistance des voies aériennes

Il s’agit du même principe que celui de l’écoulement du liquide. L'écoulement du gaz inspiré est défini par un débit D (L/s) qui dépend :

- de la différence de pression entre la pression atmosphérique (qui détermine le sens du flux) et de la pression dans les alvéoles : ∆P (cmH2O). On a P atmosphère à la bouche et P alvéolaire qui varie avec la force de contraction du muscle lisse. Il faut donc que P alv soit plus petit que P atm.

- la résistance au débit : R, elle est conditionnée par la loi de Poiseuille.

Variation de la résistance : •viscosité du gaz circulant ( globalement considérée comme constante (peut un peu varier avec l’humidité du milieu) • distance (L) entre les 2 points : anatomique donc constant •rayon (r) intérieur du tube : seule variable, avec un fort impacte car puissance 4.

Patm Palv

D D = P

R

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Loi de Poiseuille : R = Valable si (en situation normale conditions vérifiées): - conduit cylindrique rigide - écoulement stationnaire laminaire - liquide newtonien

Le rayon du tube constitue le facteur le plus déterminant des modifications de R Facteurs influençant le travail respiratoire : - compliance pulmonaire (cf premier cours) - résistance des voies aériennes à l'écoulement de l'air (en situation normale la force à déployer par les muscles lisses pour vaincre la résistance des voies aériennes est moindre par rapport à la compliance pulmonaire, donc négligeable) Le calibre des voies aériennes diminue au fur et à mesure de l’arbre bronchique : trachée (2cm) se divise en deux bronches souches (1cm), bronches plus petites (<1 cm), bronchioles (0.5mm), alvéoles (0.3mm). Au fur et à mesure des divisions, on option jusqu’à 2x10^4 bronchioles. Même si le diamètre des bronchioles est très petit, elles sont nombreuses. Donc si on additionne la surface de passage d’air (surface de section en cm^2): trachée (2,5), bronchioles (5x10^3), alvéoles (>10^4). Représentation de l’augmentation de surface :

r4

8 L

L

r

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Cette augmentation de surface est liée à la diminution de la résistance dans les voies bronchiques, compte tenu de la multiplication des bronchioles. Il y a une petite augmentation de la résistance dans les premières divisions seulement. 80% résistance intra-thoracique des voies aériennes: au niveau de la trachée et des bronches, MAIS bronchioles: tuyau souple, avec diminution de diamètre possible par le muscle lisse bronchique.

Hyperréactivité bronchique : contraction anormale du muscle lisse bronchique liée à différents allergènes. Dans l’asthme, la résistance des voies aériennes n’est plus négligeable face à la compliance (ce que l’on expérimente lors d’un rhume aussi). BPCO : anomalies pulmonaires : l’emphysème = destruction pulmonaire avec augmentation de la compliance, augmentation de la sécrétion et inflammation les bronches vont être partiellement obstruées avec augmentation de la résistance.

B. VEMS

Mesure des débits bronchiques : Les débits bronchiques peuvent être mesurés à l’aide d’un pneumotachographe: faisceau de tubes fins que l’air traverse en écoulement laminaire. Il y a deux prises de pression, en amont et en aval des tubes, permettant de mesurer la différence de pression. Mesure des pressions, permet le calcul des débits d’air :

∆V' = R x ∆P (loi de Poiseuille)

∆V' : variation de débit d'air ∆P : variation de pression entre entrée et sortie pneumotachographe, R : résistance du capteur (connue). Les volumes sont obtenus par l'intégrale du débit sur le temps. Le débit le plus important est le VEMS ou volume expiratoire maximal à 1 seconde. Le VEMS (Volume Maximal Expiratoire à une Seconde) peut être obtenu à l’aide d’un pneumotachographe en réalisant une manœuvre d’expiration forcée : inspiration profonde au maximum (capacité pulmonaire totale) puis expiration le plus fort et longtemps possible (capacité vitale). Ce qui reste après l’expiration est le Volume Restant (VR).

Asthme: maladie inflammatoire avec contraction du muscle lisse bronchique en réponse à des stimuli divers (allergènes, froid, effort…): hyperréactivité bronchique: diminution du calibre bronchique, augmentation de la résistance, diminution des débits bronchiques

Bronchopathie liée au tabac: BPCO: bronchopneumopathie chronique obstructive post-tabagique

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Courbe débit volume : trois courbes du même patient pour voir si il y a une reproductibilité. On part de la capacité pulmonaire en passant par le débit de pointe, puis après une seconde (trait en pointillé sur le schéma) on mesure le VEMS. Le rapport VEMS sur CV est alors calculé. De manière générale : Si VEMS/CV < Limite Inférieure de la Norme: Trouble ventilatoire obstructif !! Le degré de diminution du VEMS chiffre l’importance de l’obstruction. Regarder aussi la CPT : pour regarder le volume pulmonaire. Mécanismes obstruction:

Contraction du muscle lisse bronchique: asthme+++, BPCO Epaississement de la paroi bronchique par inflammation, obstruction des

bronches par du mucus: bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) souvent post-tabagique, mucoviscidose, asthme

C. Bronchomotricité

SNA constitué de deux systèmes, sympathique et para sympathique. Ces deux systèmes sont constitués par un neurone préganglionnaire qui fait synapse dans un ganglion qui donne ensuite un neurone postganglionnaire qui fait synapse avec l’organe. La différentiation réside dans la taille de ces différentes fibres (long/court pour pré/post). Le système sympathique libère de la NA à l’organe, et le parasympathique libère de l’Ach à l’organe. Au niveau du muscle bronchique, l’Ach induit une contraction du muscle bronchique. Il y a de base un petit tonus vasoconstricteur. Mais il n’y a pas d’innervation du système sympathique dans le MUSCLE lisse bronchique (il y en a dans l’épithélium…), mais des récepteurs de type Béta 2, qui induisent une relaxation si stimulés. C’est pourquoi dans l’asthme on donne des agonistes du Béta 2.

VEMS

1 seconde

Volu

me (

L)

Temps (s)

CV

VEMS normal: > 70-75% CV ➙ VEMS/CV > 70-75%

Courbe volume-temps

Capacitépulmonaire totale

Volumerésiduel

Débit (

L/s

)

Débit exp. pointe

Effort indépendant

Effortdépendant

Capacité vitale forcée

Courbe débit-volume

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Recap : Normalement, le travail nécessaire pour vaincre la résistance des voies aériennes est bien moindre que celui nécessaire pour vaincre les forces élastiques des poumons. 80% résistance intra-thoracique: trachée et bronches, MAIS bronchioles: tuyau souple, avec diminution de diamètre possible. Exploration des voies aériennes: Courbe débit-volume: VEMS et VEMS/CV VEMS/CV<LIN: Trouble ventilatoire obstructif

III. Epithélium bronchique et glandes sous-muqueuses

L’épithélium contient donc des cellules ciliées et des cellules qui sont sécrétantes avec un noyau refoulé à la périphérie : ce sont les cellules caliciformes en forme de calice (contiennent des sucres dans les sécrétions qui apparaissent claires aux électrons, compactées). Il y a également des cellules basales, régénératrices (domaine de la recherche pour traiter des maladies).

Système Nerveux Autonome: rappels

Système Nerveux Autonome: muscle lisse bronchique

De base, tonus P∑ bronchoconstricteur

Récepteurs M1, M2, M3

Récepteurs ß2

Innervation du muscle lisse bronchique

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Les glandes séromuqueuses sont mal représentées ici parce que l’épithélium est d’abord équivalent à l’épithélium de surface puis se transforme. Elles ont un épithélium canalaire puis des acini. Ces glandes ont un tube étroit cilié en continuité avec épithélium de surface, un tube collecteur (épithélium cylindrique), des tubules sécréteurs et des acini : - muqueux (40 %) - séreux (60 %) La clairance muco-ciliaire : Epithélium bronchique : 1ère ligne de défense de l'appareil respiratoire contre le milieu extérieur par la clairance muco-ciliaire. Deux acteurs : cils et liquide de surface des voies aériennes. En dessous du larynx, les voies ne sont pas stériles : il existe une flore, le « microbiote » qui est nécessaire au bon fonctionnement. Néanmoins si des bactéries ou des virus circulent, ou si on inhale des aéro-contaminants, l’immunité innée (mécanise de défense) les rejette hors de l’organisme. Tout ceci grâce au battement ciliaire qui fait avancer un film de mucus sécrété par les cellules caliciformes et par les cellules séreuses. Ce mucus est particulier, a des propriétés mucoélastiques qui lui permettent d’englober les contaminants, et contient des protéines à activité antibactériennes (viennent des glandes séreuses) : les contaminants sont dirigés vers le carrefour aéro-digestif où ils sont déglutis et détruits au PH acide de l’estomac.

A. Cils : structure et mouvement

• 200 cils/cellule • 12-15 battements/sec • # 5-6 µm de long Structure ciliaire, 3 parties : • tige ou corps ciliaire : contient axonème (structure protéique précise, il peut y avoir des mutations sur les gènes qui codent pour ces protéines qui forment les microtubules, notamment au niveau du bras de dynéine qui est très important pour le mouvement maladie des cils immobiles. On en trouve au niveau de l’utérus, la trompe, des spermatozoïdes, au niveau du cœur pour le positionnement à gauche) • corpuscule basal près de la membrane apicale •racine ciliaire

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Mouvement ciliaire : - Phase de préparation : mouvement en arrière, « en fouet ». Phase de préparation passive. - Phase de propulsion : mouvement rapide bref, phase active, pour pousser le mucus. Méthodes d'exploration des cils et de la fonction ciliaire : • Test de screening: Oxyde nitrique (NO) nasal très bas • Brossage de cellules nasales: étude du battement ciliaire et de l'ultrastructure ciliaire • Autres: culture de cellules, étude génétique (assez long)

B. Liquide de surface des voies aériennes : mucus, liquide périciliaire

2 phases dans ce liquide: Mucus : transporté par battements ciliaires Liquide péri-ciliaire: phase où battent les cils Mucus 10 à 20 ml de mucus sécrétés par jour (on en sécrète plus lors de bronchite, ou les fumeurs) Épaisseur : # 0,5-2 µm Fonctions - piège et élimine les aérocontaminants - humidifie les voies aériennes - protège et isole les ¢ épithéliales Composition • H2O et électrolytes : 95% • Glycoprotéines : mucines : 2% donne la propriété de visco-élasticité et piège les bactéries. Sécrétion par les cellules caliciformes (muqueuses). • Protéines : 1% Sécrétion par les cellules séreuses. • Lipides, lipoprotéines : 1% • Sels inorganiques : 1%

Propriétés rhéologiques (science du mouvement) du mucus

Ultrastructure tige ciliaire :

- 9 paires de microtubules périphériques

- 1 paire de microtubules centraux

- liens : bras de dynéine, liens de

nexine, ponts radiaires

Structure ciliaire

Knowles et al, AJRCCM 2013

Maladie des cils immobiles: bronchopathie chronique, stérilité chez l’homme et dextroposition du coeur

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Propriétés anti-bactériennes La majorité du mucus provient (à 90%) des glandes sous-muqueuses. Structure des mucines (le professeur est passé assez rapidement) •Synthétisées par les cellules à mucus • Représentent 50% des composants solides du mucus • Glycoprotéines de très haut PM : - Axe peptidique : sérine, thréonine - Chaînes d'hydrates de carbone de 1 à 20 sucres • Gènes des mucines humaines dans les bronches : - MUC5B : glandes sous-muqueuses - MUC5AC : ¢ caliciformes) Chaînes peptidiques avec des sucres greffés dessus. Composition du liquide péri-cilliaire (troisième acteur dans la clairance) •De mieux en mieux connue • Contrôle précis épaisseur (#6-8µm) et viscosité bien déterminée • Epithélium bronchique : - sécrète liquide péri-ciliaire - en contrôle le volume et la composition • Absorption du sodium de la lumière vers l'espace interstitiel au niveau de l’épithélium respiratoire • Sécrétion de chlorure de l'espace interstitiel vers la lumière

La mucoviscidose donne des anomalies inflammatoires et infectieuses importantes. Les patients vont développer une bronchopathie chronique. Modèles des « Gel-on-Liquid » vs « Gel-on-Brush » discutés par les experts.

C. Clairance mucociliaire

Normalement : • Bactéries éliminées par transport mucociliaire en # 6 h (1 mm/min) • Multiplication bactérienne toutes les 20 min : substances antibactériennes du mucus inhibent croissance bactérienne pendant les 6 h nécessaires à leur clairance. Mais, si clairance inefficace, les bactéries acquièrent rapidement une résistance à ces substances et recommencent à se multiplier au bout de 24 h.

Recap : Epithélium bronchique permet la clairance mucociliaire, moyen de défense de l'immunité innée Deux acteurs : cils et liquide de surface des voies aériennes - Cils : importance de l'ultrastructure ciliaire: dynéine - Liquide de surface des voies aériennes: • mucus: mucines et substances anti-bactériennes • liquide péri-ciliaire

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Bronchopathies par anomalies de la clairance mucociliaire:Dyskinésies ciliaires primitives, mucoviscidose

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FICHE RECAPITULATIVE

I . Structure des voies aériennes : Trachée et bronches : cartilage, ouverture permanente ; bronchioles, alvéoles : plus de cartilage, risque d’augmentation des résistances.

II . Muscle lisse bronchique : – Les facteurs influençant le travail respiratoire sont : la compliance pulmonaire et la résistance des voies aériennes à l’écoulement de l’air. Normalement, le travail nécessaire pour vaincre les résistances des voies aériennes est bien MOINDRE que celui nécessaire pour vaincre les forces élastiques des poumons. / !\ Asthme : inverse car ↓ du calibre bronchique donc ↑ de la résistance. – On peut mesurer les débits avec un pneumotachographe (cf ED). Le + important : le VEMS (volume Expiratoire minimal à 1seconde) :

Si VEMS/CV < LIN trouble ventilatoire OBSTRUCTIF. (Asthme, BPCO surtout) Innervation parasympathique (vasoconstrictrice), + récepteurs β2 (permettent traitement asthme…)

III . Epithélium bronchique et glandes sous muqueuses : - Epithélium respi, pseudostratifié cilié avec 8 types de cellules (ciliées, caliciformes, séreuses, basales, en brosse, neuroendocrinienne), et des glandes muqueuses (40%) et séreuses (60%). – L’épithélium bronchique assure la clairance mucociliaire avec 2 acteurs : cils et liquide de surface. (200 cils/c, 12-15 battements/sec, 5-6μm). Cils : phase de préparation puis de propulsion pour leur mouvement. Liquide de surface contient 1) du mucus 2) le liquide périciliaire. – Le mucus : piège, élimine les aérocontaminants, humidifie les voies aériennes, protège les cellules épithéliales : propriétés rhéologiques (=mvt + élasticité) et antibactériennes. Il est produit par les glandes sous muqueuses : les cellules à mucus sécrètent les mucines (50% des éléments solides du mucus) et les cellules séreuses sécrètent les protéines à activité anti bactériennes. Le liquide périciliaire : volume et composition précis. (mucoviscidose : anomalies du liquide périciliaire : maladies inflammatoires.) – Effets conjoints clairance mucociliaire – substances antibactériennes : le transport mucociliaire élimine les bactéries en 6h, temps pendant lequel les substances anti bactériennes inhibent la croissance bactérienne. (Mais si clairance inefficace, les bactéries acquièrent une résistance et se re multiplient.) L’épithélium bronchique permet la clairance mucociliaire, moyen de défense de l’immunité innée par 2 acteurs : cils, et liquide de surface (composé du mucus et du liquide périciliaire).

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UE 4– SCR – Physiologie – ED 4

25/11/2016

RT : Tiphaine Clouet

RL : Héloïse Sanson

ED 4 : Physiologie respiratoire

Plan :

I. Principes de physiologie respiratoire

D. Trajet de l’O2 des voies aériennes jusqu’aux tissus E. Les gaz du sang F. Les mécanismes d’hypoxie

1. Hypoventilation alvéolaire 2. Anomalie VA/Q

3. Shunt vrai

4. Trouble de diffusion

D. Analyse de l’hématose et de l’hypoxémie

1. Calculer la différence alvéolo-artérielle en O2

2. Analyse de l’hématose – cas clinique

3. Analyse de l’hématose : trouver la cause

E. Explorations de mécanismes physio-pathologiques, en aval de

l’examen clinique

1. Exploration de la diffusion : DLCO

2. Transfert de l’oxygène et épreuve d’exercice

3. Rechercher un shunt vrai

IV. Cas cliniques A. Cas clinique 1 B. Cas clinique 2 C. Cas clinique 3

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I. Principes de physiologie respiratoire

A. Trajet de l’O2 des voies aériennes jusqu’aux tissus

L’O2, lors de l’inspiration, va des voies aériennes jusqu’aux alvéoles. Il y a ensuite un passage passif entre les alvéoles et les capillaires (transfert alvéolo-capillaire). Une fois l’O2 dans les capillaires pulmonaires, il va être transporté jusqu’au tissu → étape de convection active grâce à la pompe cardiaque. Au niveau du tissu, il y a encore une étape de diffusion entre capillaire et tissu. La consommation d’O2, c’est la VO2. Le métabolisme produit du CO2 qui va suivre le chemin inverse de l’O2, pour être évacué de l’organisme après diffusion dans l’air expiré.

B. Les gaz du sang Ponction de sang artériel = sang oxygéné. On pique en général dans l’artère radiale, et après analyse, on a la PaO2 et la PaCO2. Cela permet de déterminer si on a un trouble de l’hématose.

On remarque qu’à chaque étape, le niveau de pression partielle de l’O2 diminue. Inégalité des rapports VA/Q (ventilation-perfusion) : la circulation pulmonaire est plus importante au niveau des bases pulmonaires qu’au niveau des apex (car les bases sont plus tassées donc moins bonne ventilation). Physiologiquement, cette inégalité entraine une petite perte en O2, au niveau du passage des alvéoles aux capillaires. Shunt : passage de sang veineux peu oxygéné dans une circulation de sang oxygéné. Il y a un shunt à deux endroits :

- Au niveau de la circulation bronchique : la circulation pulmonaire est là pour les échanges gazeux alors que la circulation bronchique est là pour vasculariser les poumons. Shunt entre ces deux circulations car certaines veines bronchiques, après consommation de l’O2 par les poumons, se jettent dans les veines pulmonaires (avec du sang richement oxygéné)

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- Le drainage cardiaque : principalement, les veines cardiaques se jettent dans l’oreillette droite. Quelques petites veines, les veines de Tébésius (veines pariétales de l’oreillette gauche) se drainent vers l’oreillette gauche => shunt

Echanges gazeux dépendent de:

1. Composition de l’air ambiant 2. Composition du gaz alvéolaire 3. Diffusion: équilibre des pressions 4. Pressions partielles du sang artériel

Une diminution de la PaO2 = hypoxémie = manque d’oxygène au niveau sang. Une augmentation de la CO2 = hypercapnie Hypoxie = manque d’O2 au niveau des tissus. Si on a une hypoxémie, on a forcément une hypoxie. Mais on peut avoir une hypoxie sans hypoxémie (exemple : manque d’hémoglobine. Il y a de l’O2 mais pas de transporteurs) PaO2 normale : entre 70-80 mmHg (pour le sujet agé) et 100 mmHg (pour le sujet sain), pour une ventilation alvéolaire normale.

C. Les mécanismes d’hypoxémie 1. Hypoventilation alvéolaire Respiration lente ou arrêt de la respiration. Il y a un manque de renouvellement de l’O2 et du CO2 dans les alvéoles. La pression en O2 diminue, et la pression en CO2 augmente. 2. Anomalie VA/Q = inégalité des rapports ventilation-perfusion. Exemple : si on bloque une partie des alvéoles, on aura des zones perfusées mais non ventilées. Il peut aussi il y avoir des zones ventilées mais pas perfusées.

C’est le mécanisme le plus fréquent : pneumonie, embolie pulmonaire… 3. Shunt vrai = quantité importante de sang veineux non oxygéné. 4. Trouble de diffusion Exemple : au niveau de la membrane alvéolo-capillaire, il y a une mauvaise diffusion de l’oxygène,

on ne renouvelle pas complètement l’O2.

D. Analyse de l’hématose et de l’hypoxémie

1. Calculer la différence alvéolo-artérielle en O2

C’est la première mesure théorique à avoir.

Elle nous permet de dire si la pression alvéolaire en O2 quand la pression artérielle en O2 a

diminué.

Différence alvéolo-artérielle en O2: PAO2 – PaO2

PaO2: mesurée par les gaz du sang

PAO2: calculée par l’équation des gaz alvéolaires

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Si la différence est proche de zéro, elle est normale : la baisse de pression artérielle en O2 est due

à la baisse de pression alvéolaire en O2.

Si la différence est anormale : l’oxygène qui arrive dans les alvéoles est normal, le problème est

ailleurs.

PaCO2 est mesuré par les gaz du sang.

Equation des gaz alvéolaires: PAO2 PIO2 - (PaCO2 / QR)

En général, PACO2 = PaCO2 (car le CO2 diffuse très bien)

PIO2 = pression en O2 dans le gaz inspiré = PB x FIO2 = (PB - 47) x FatmO2

(PB (pression barométrique) = 760 mmHg au niveau de la mer, PH2O = 47 mmHg, FatmO2 = 0,21)

QR : le rapport entre la quantité de gaz carbonique produit par l’oxydation totale d’un substrat

(VCO2) sur la quantité d’oxygène nécessaire à cette oxydation complète (VO2).

QR = VCO2/VO2 = 0,8.

La pression barométrique :

- diminue en altitude (divisé par 2 à 5000 m)

- augmente en caisson hyperbare

FIO2

- change par administration thérapeutique d'oxygène

(0,21 ≤ FIO2 ≤ 1)

- ne change pas avec l'altitude

Une personne qui a une hématose normale doit avoir une différence entre 0 et 20-30 (variation

entre sujet jeune et agé)

La différence alvéolo-artérielle permet d’orienter la cause d’hypoxémie.

2. Analyse de l’hématose – cas clinique

On réalise deux mesures des gaz du sang artériel chez un patient âgé de 50 ans.

Le prélèvement a été un peu difficile la première fois.

Première mesure:

PaO2 = 120 mmHg, PaCO2 = 16 mmHg

Seconde mesure:

PaO2 = 90 mmHg, PaCO2 = 40 mmHg

1) L’hématose de ce patient est-elle normale?

2) Comment expliquez-vous les différences observées ?

3) La seconde mesure était-elle utile ?

Réponses

1) L’hématose de ce patient est-elle normale?

25

La PCO2 est directement le reflet de la ventilation alvéolaire. Si ventilation alvéolaire normale, la

pression en CO2 est normale.

Si hyperventilation, diminution de la PCO2.

1ère mesure: D(A-a)O2 = 150 – 16/0,8 – 120 = 10 mmHg

2ème mesure: D(A-a)O2 = 150 – 40/0,8 – 90 = 10 mmHg

La différence alvéolo-artérielle est dans les deux cas égale à 10 mmHg, donc normale: l’hématose

est normale.

2) Comment expliquez-vous les différences observées ?

L’hypocapnie lors du premier gaz du sang témoigne d’une hyperventilation alvéolaire:

fréquence respiratoire liée à la douleur et au stress du patient !

3) La seconde mesure était-elle utile ?

Le contrôle du gaz du sang était inutile puisque le premier résultat montrait une hématose

normale.

3. Analyse de l’hématose : trouver la cause

Différence normale = diminution de la pression alvéolaire en O2

- Augmentation de la PaCO2 = hypoventilation alvéolaire = hypercapnie. L’hypoxémie est

due à cette hypoventilation alvéolaire.

- PaCO2 est normale : FIO2 diminuée (ne se voit jamais en pratique) ou pression

atmosphérique basse (se voit en altitude)

Différence augmentée = air dans les alvéoles est normale, donc hypoxémie due à autre chose :

26

- Shunt vrai

- Hétérogénéité ventilation-perfusion. Le plus fréquent

- Trouble de la diffusion (Ex : fibrose pulmonaire = épaississement de la membrane

alvéolaire, donc la diffusion se fait moins bien)

E. Explorations de mécanismes physio-pathologiques, en aval de

l’examen clinique

1. Exploration de la diffusion : DLCO

A l’état normal PvO2 = 40 mmHg de mercure (oxygène du sang veineux, en amont des alvéoles)

Si la diffusion se passe bien, la PvO2 atteint 100 mmHg dans la veine pulmonaire.

Si on veut mesurer cette capacité de diffusion, on utilise un gaz inerte, qui se fixe complètement à

l’hémoglobine mais qui n’est pas absorbé au niveau des tissus = le CO (oxyde de carbone)

Le CO a une grande affinité pour l’hémoglobine. Le transfert de CO est seulement limité par la

diffusion.

= test de la diffusion libre du CO ou DLCO

Protocole :

• Inspiration d'un mélange gazeux contenant une faible concentration de CO

• Apnée de 8 à 10 secondes

• Expiration avec prélèvement d'un échantillon de gaz alvéolaire où le CO est dosé

• La capacité de diffusion est calculée à partir des concentrations de CO dans les gaz inspirés

et expirés, de la durée de l'apnée et du volume alvéolaire. Puis on compare grâce à une

valeur théorique d’un patient sain.

27

Il existe deux résistances lors du transfert du CO du milieu alvéolaire au sang capillaire :

- membrane alvéolo-capillaire: surface, épaisseur

- liaison à l’Hb: conditionnée par [Hb] (prise en compte dans le calcul) et le volume sanguin

capillaire pulmonaire.

La DLCO va être anormale si:

- Modification de l’épaisseur de la membrane alvéolo-capillaire (fibrose)

- Diminution de la surface de la membrane alvéolo-capillaire (emphysème)

- Modification du volume sanguin capillaire (emphysème, hypertension pulmonaire,

insuffisance cardiaque)

En théorie: la DLCO est indiquée lorsqu’un trouble de la diffusion alvéolo-capillaire est suspecté.

En pratique: la DLCO est souvent difficile à interpréter car elle explore à la fois les atteintes

interstitielles, vasculaires et bronchiolaires. Les pathologies combinent souvent ces différentes

atteintes et la part de chacune est difficile à faire.

2. Transfert de l’oxygène et épreuve d’exercice

Chez un sujet sain, la diffusion de l’oxygène étant suffisante, il n’y a pas de limitation liée à l’effort

liée à une diminution de la PO2, elle reste normale à l’effort même si le sang accélère au niveau des

capillaires.

Si diffusion anormale, au repos la PO2 peut être normale, mais à l’effort, il peut y avoir une

désaturation ou une hypoxémie d’effort. Très spécifique d’un trouble de diffusion.

3. Rechercher un shunt vrai

Pour démasquer un shunt :

- On va passer la FIO2 à 100% pendant 30 minutes chez un patient.

La partie shuntée aura toujours une PaO2 à 40 mmHg mais la partie non shuntée aura une

PaO2 autour de 700 et une pression alvéolaire en O2 autour de 600.

=> Effet majeur sur la PaO2 du territoire shunté non corrigé par l’inhalation d’oxygène pur.

Shunt si PaO2 < 500mmHg lors de l’épreuve d’oxygène pur.

Résumé :

28

II. Cas cliniques

A. Cas clinique 1

Un patient toxicomane de 20 ans est admis aux urgences pour une overdose: il est comateux et

bradypnéique (FR 5/mn).

Gaz du sang en air ambiant:

PaO2 = 45 mmHg; PaCO2 = 80 mmHg

1) Le poumon de ce patient fonctionne-t-il normalement ?

2) Quelle est la physiopathologie du trouble de l’hématose ?

3) L’interne fait administrer de l’oxygène en inhalation (FIO2: 40%). Quels seront les

nouveaux gaz du sang (en considérant que la ventilation alvéolaire reste identique, donc

PaCO2 reste identique)? La prescription est-elle judicieuse?

Réponses

1) Le poumon de ce patient fonctionne-t-il normalement ?

D(A-a)O2 = 150 – 80/0,8 – 45 = 5 mmHg

La différence alvéolo-artérielle est normale à 5 mmHg, donc le poumon fonctionne

normalement.

2) Quelle est la physiopathologie du trouble de l’hématose ?

PaCO2 >45mmHg : hypoventilation alvéolaire pure

3) L’interne fait administrer de l’oxygène en inhalation (FIO2: 40%). Quels seront les nouveaux

gaz du sang (en considérant que la ventilation alvéolaire reste identique, donc PaCO2 reste

identique)? La prescription est-elle judicieuse?

PIO2 = (PB-47) x FIO2 = (760 – 47) x 0,4 = 285 mmHg

PAO2 = 285 - PaCO2/0,8 = 185 mmHg

29

PaO2 = 185 – 5 = 180 mmHg (où 5 est la (D(A-a) en O2)

Il existe une dépression respiratoire centrale: il faut plutôt une ventilation artificielle. Il

n’y a pas d’intérêt à « hypercorriger » la PaO2.

B. Cas clinique 2

Un patient de 50 ans est exploré aux EFR pour une hypoxémie

Gaz du sang: PaO2 = 60 mmHg; PaCO2 = 40 mmHg

1) Calculez la différence alvéolo-artérielle de ce patient

2) Quels mécanismes physiopathologiques évoquez vous ?

3) Une mesure de la diffusion du CO est pratiquée aux EFR:

la DLCO = 40% de la valeur théorique

Quel est le mécanisme physiopathologique de l’hypoxémie?


DLCO = 100% de la valeur théorique

On réalise une épreuve d’hyperoxie (FIO2 100%)

Les gaz du sang en FIO2 100% montrent:

PaO2 = 200 mmHg; PaCO2 = 40 mmHg


Réponses

1) Calculez la différence alvéolo-artérielle de ce patient

D(A-a)O2 = 150 – 40/0,8 – 60 = 40 mmHg: anormale

2) Quels mécanismes physiopathologiques évoquez-vous ?

D(A-a)O2 élevée et PaCO2 normale : 3 mécanismes possibles:

Trouble de la diffusion, anomalies VA/Q (effet shunt) et shunt


la DLCO = 40% de la valeur théorique


DLCO abaissée = trouble de diffusion

4) Epreuve d’hyperoxie: PaO2 = 200 mmHg; PaCO2 = 40 mmHg

PaO2 mesurée < 500 mmHg donc shunt vrai

Rappel: PaO2 sous O2 pur # 600 mmHg

Du fait d'un shunt physiologique et d'hétérogénéités physiologiques des VA/Q, on admet une

limite inférieure à 500 mmHg

C. Cas clinique 3

Point de cours pour répondre aux questions du cas clinique.

30

Pour le transport de l’oxygène au tissu, ce qui est important :

- Pression en oxygène dans le sang

- Les transporteurs pour emporter l’oxygène aux tissus.

L’oxygène dans le sang est sous deux états :

- Dissous, avec un coefficient de solubilité. Coefficient de solubilité (eau, 37°) de l’O2

a = 0,003 ml O2 dissous /100ml sang/mmHg

Dans sang artériel normal : PO2 = 100 mmHg,

0,3 ml O2 dissous /100 ml sang

- Fixé à l’hémoglobine (principal transporteur). La fixation dépend de la capacité de

l’hémoglobine à fixer l’oxygène et de la pression artérielle en oxygène (saturation de

l’hémoglobine en oxygène).

Pouvoir oxyphorique (P.O.) de l’Hb : 1 g d’Hb peut fixer au maximum 1,39 ml d’O2.

Si Hb = 15 g/100 ml de sang, quantité max. d'O2 liée = capacité en O2 = 1,39 x 15 = 21 ml

O2/100 ml

La saturation de l’Hb en oxygène est un reflet de la PO2. (C’est pour cela qu’on la prend à l’hôpital)

Une patiente drépanocytaire de 20 ans est admise aux urgences pour anémie profonde: [Hb] = 6

g/dl

La drépanocytose est une maladie génétique de l’hémoglobine. Elle entraîne une anémie et

nécessite des transfusions répétées qui sont sources de difficultés transfusionnelles majeures

A force de transfuser les malades, ils développent des anticorps des globules rouges qu’on leur

apporte. On essaye alors plutôt d’augmenter l’oxygène.

La patiente est placée sous 100% de FIO2 et dans un caisson hyperbare (3 ATM)

1) Calculez sa PaO2 (on considère que la ventilation alvéolaire est normale)

2) Calculez sa concentration artérielle en oxygène

3) Dans ces conditions, peut-on attendre la transfusion ?

Réponses

1) Calculez sa PaO2 (on considère que la ventilation alvéolaire est normale)

PaO2 # PAO2 = (760 x 3 - 47) x 1 - 40/0,8 = 2183 mmHg

2) Calculez sa concentration artérielle en oxygène

[O2] = O2 dissous + O2 lié à Hb

= (2183 x 0,003) + (1 x 1,36 x 6) (à PaO2 = 2183 mmHg, SaO2 = 100%)

= 6,55 + 8,16

= 14,7 mlO2 / 100 mL

3) Dans ces conditions peut-on attendre la transfusion ?

La différence artério-veineuse physiologique est de 5 ml d'O2/100 mL de sang (débit O2 pour les

tissus) donc l'oxygène sous forme dissoute permet d'assurer la consommation d’O2 de la patiente,

en l'absence d'hémoglobine. On peut donc attendre la transfusion.

31

32


► Analyse de l'hématose : Gaz du sang

Hypercapnie = ↗ PaCO2 ↔ PaCO2 > 45 mmHg

Hypoxémie = ↘ PaO2 ↔ PaO2 < 70-80 mmHg = Manque d’oxygène au niveau sang → Provoque

toujours une hypoxie (= manque d'oxygène au niveau des tissus)

► Calcul de la différence alvéolo-artérielle en O2 (doit se trouver entre 0 et 20-30)

D(A-a)O2 = PA(alvéolaire)O2 – Pa(artérielle)O2

Avec : PAO2 PIO2 - (PaCO2 / QR) (équation des gaz alvéolaires)

PIO2 = PB x FIO2 = (PB - PH2O) x FatmO2 = (760 - 47) x 0,21 = 150

QR = VCO2/VO2 = 0,8

► Déduire les mécanismes possibles du trouble de l'hématose et les examens complémentaires à

pratiquer :

Inégalité des rapports VA/Q : Circulation pulmonaire plus importante au niveau des bases pulmonaires qu’au niveau des apex Shunt : - Veines bronchiques (non oxygénées) se jetant dans les veines pulmonaires (oxygénées) - Veines cardiaques (non oxygénées) se jetant dans l’oreillette gauche (sang oxygéné)

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UE4 – Physiologie Respiratoire –

ED n°5

01/12/2016

RT : Laura Colombani

RL : Marguerite Saulnier

Equilibre acido-basique et cas cliniques

Plan :

Introduction : Cas clinique

I. Equilibre acido-basique II. Cas cliniques

Abréviations :

EFR : Exploration Fonctionnelle Respiratoire

CPT : Capacité Pulmonaire Totale

VR : Volume Résiduel

CRF : Capacité Résiduelle Fonctionnelle

CV : Capacité Vitale

VEMS : Volume Expiratoire Maximum Seconde

BPCO : Broncho-pneumopathie Chronique Obstructive

LIN/LSN : Limite Inférieure/Supérieure à la norme

34

Mot du RT : Le prof débute avec un cas clinique qu’il a eu le matin même dans son service.

Introduction : Cas clinique

Pour rappel :

Théo = valeurs théoriques (en fonction de l’âge, du sexe, de la morphologie de la personne)

Base = résultats obtenus pour le patient suite au test

%B/Th = pourcentage des résultats du patient par rapport à la moyenne théorique

Post = résultats post-bronchodilatateurs

On est en présence des résultats d’une EFR (réalisée par pléthysmographie car on mesure tous les

volumes, y compris les volumes non mobilisables).

On remarque qu’il y a 2 types de résultats ici : avant et après l’administration de

bronchodilatateurs.

A première vue, l’aspect de la courbe (elle se creuse), est caractéristique d’un trouble

respiratoire obstructif.

Au niveau des volumes pulmonaires, on regarde d’abord si il y a restriction ou non c’est à dire

si la CPT < LIN. Ici ce n’est pas le cas.

Concernant les volumes statiques (VR, CRF, CPT), on remarque qu’ils sont tous au-dessus de la

limite supérieure de la normale. On a donc une distension pulmonaire (sévère car les 3 volumes

statiques sont supérieurs à la LSN, attention : un seul des volumes statiques peut être au-dessus de la

LSN et indiquer un trouble obstructif).

Ensuite, on observe que VEMS/ CV < LIN, on a donc un trouble respiratoire obstructif. (ici très

sévère, la VEMS/CV s’abaisse beaucoup).

35

En observant les résultats post-bronchodilatateurs, on peut en déduire si la bronchoconstriction

est réversible ou non. Pour que le trouble obstructif soit réversible il faut une augmentation du

VEMS après bronchodilatateurs > 12% ou > 200mL.

Ici, on voit que le VEMS augmente de 8% et il passe de 830 mL à 900 mL, il n’est donc pas

réversible.

I) Equilibre acido-basique

Il concerne la régulation de la concentration en ions H+. La concentration en ions H+ dans le milieu

intérieur très étroitement régulée.

Le pH est très important pour analyser une gazométrie du sang.

La concentration en ions H+ s'exprime en pH = – log [H+].

Normalement : "entrées" H+ = "pertes" H+

o Si entrées > pertes : acidose

o Si pertes > entrées : alcalose

Quelques chiffres…

Dans le plasma, le pH est physiologiquement compris entre 7,38 et 7,42.

Les limites du pH dans le plasma à ne pas dépasser pour rester en compatibilité avec la vie : entre

7 et 7,8.

Le pH intracellulaire est habituellement un peu inférieur à celui du plasma car des acides sont

produits par le métabolisme. Dans la cellule, le pH est physiologiquement aux alentours de 7.

Les limites du pH dans la cellule à ne pas dépasser pour rester en compatibilité avec la vie : entre

6,1 et 7,4.

Autres pH : liquide gastrique : entre 0,7 et 3,8 ; salive : 6,3 ; urines : très variable (de 4,5 à 8)

Les sources d’ion H+

Il existe une production acide permanente. 2 types :

- Les acides volatils : le métabolisme cellulaire produit du CO2 qui produit des H+ .

élimination pulmonaire

- Les acides fixes : Métabolisme incomplet des protéines, lipides, glucides : acides

sulfurique, phosphorique, urique, lactique…

36

élimination rénale

Les sorties d’ion H+

Tampons extra-, intracellulaires et osseux.

- Agit en quelques fractions de secondes

- Un tampon est une substance capable de se lier de façon réversible aux ions H+: n’élimine

pas les H+ de l’organisme

Ex: protéines dans cellules et plasma, Hb dans globule rouge, phosphate dans os (tampons

fermés)

Poumons

- Agit en quelques minutes

- Fait intervenir le tampon bicarbonate (tampon ouvert)

- Elimine les acides volatils de l’organisme par la ventilation

Rein

- Agit en plusieurs heures, voire plusieurs jours

- Voir physiologie rénale: élimine les acides fixes, régénère les bicarbonates

Ici il faut surtout noter les valeurs normales des pH artériels et veineux.

Pathologies

1) Si le poumon n’est pas capable d’éliminer le CO2 :

Il y a accumulation de CO2 : PaCO2 augmente : hypercapnie. On garde trop d’H+ et le pH diminue

(devient inférieur à 7,38). Si la situation dure, le rein compense : le pH revient à la normale et les

bicarbonates augmentent.

Donc on a PaCO2 > 45 mmHg avec ou sans pH < 7,38.

Hypoventilation alvéolaire avec ou sans acidose respiratoire

37

2) Si le poumon élimine trop de CO2 (cas de l’ED2 où augmentation de la fréquence

respiratoire)

L’élimination du CO2 fait que la PaCO2 diminue : hypocapnie, diminution des H+.

PaCO2 < 35 mmHg avec ou sans pH > 7,42

Hyperventilation alvéolaire avec ou sans alcalose respiratoire

II) Cas cliniques

Cas clinique 1:

Un sujet sain réalise des épreuves fonctionnelles respiratoires.

1) Quel est le nom et l’ordre de grandeur du volume mobilisé lors de la respiration normale?

2) Le sujet inspire à fond, puis expire à fond. Quel est le nom du volume expiré entre l’inspiration

totale et l’expiration totale ?

3) A) Le sujet respire normalement. A la fin d’une expiration normale, comment s’appelle le

volume de gaz contenu dans le poumon ?

B) Ce volume correspond à la position d’équilibre de quelles structures du système

respiratoire ?

C) Il existe deux autres positions d’équilibre du système respiratoire: les nommer

4) Que veut dire VEMS?

Correction cas clinique 1

1) Volume courant ou VT (t = Tidal), 400 à 500mL usuellement

2) Capacité vitale : CV

3) A) Capacité Résiduelle Fonctionnelle CRF

B) Il correspond à l’équilibre entre les forces du poumon et de la paroi pulmonaire.

C) Capacité Pulmonaire Totale : inspiration maximale équilibre muscles inspiratoires,

poumon, paroi

Volume Résiduel : expiration maximale équilibre muscles expiratoires, poumon, paroi

4) Volume Expiratoire Maximal Seconde (attention : ce n’est pas le Volume d’Ejection Maximal

Systolique !)

Remarque : voir la derrière courbe du cours de physiologie respiratoire 1.

Rappel sur les volumes : il y a des volumes mobilisables (facilement mesurables) : la CV et le VT,

et des volumes non mobilisables (mesurables par pléthysmographie) : la CRF, le VR et la CPT.

38

Cas clinique 2:

Un patient de 48 ans consulte pour dyspnée d’effort avec syndrome interstitiel à la radiographie

de thorax. Des EFR sont réalisées.

1) Analyser les EFR

Des gaz du sang sont réalisés :

39

2) Analyser les gaz du sang

3) Calculer la D(A-a)O2

4) Quelle est le mécanisme probable de l’anomalie observée?


1) Analyse des EFR

La CPT < LIN, c’est donc un trouble ventilatoire restrictif.

Pas de syndrome obstructif : VEMS/CV normal.

2) Analyse des gaz du sang:

La PaO2 doit être comprise entre 80 – 100 mmHg. On a donc une hypoxémie ici.

La PaCO2 doit être comprise entre 40 et 45 mmHg. Donc dans ce cas, elle est normale, pas d’hypo

ou d’hypercapnie.

Le pH est de 7,43 donc normal (normales comprises 7,35 – 7,45).

Hypoxémie isolée.

3) Calculer la D(A-a)O2

150-(42/0,8)-74 = 23,5 mmHg (> 20)

4) Quel est le mécanisme probable de l’anomalie observée?

C’est très probablement un trouble de la diffusion. (syndrome intersitiel à la radio)

Il faut absolument se servir de cet arbre de décision :

5) Quel examen pourrait-on pratiquer pour le vérifier?

La DLCO ou épreuve d’exercice.

NB : Cet examen nécessite notamment une apnée pendant au moins 10 sec.

40

Cas clinique 3:

Une patiente de 36 ans, tabagique à 2 paquets par jour consulte pour dyspnée sifflante. Des EFR

sont réalisées.

1) Analyser les EFR

2) Quel examen peut-on prescrire pour compléter le résultat d’EFR ?

3) Voici le résultat du test. Commentez.

4) Ses gaz du sang sont réalisés. Analysez les.

41


1) Analysez les EFR

D’abord on regarde si la courbe est interprétable (pas d’artéfacts visibles ex : toux)

La courbe se creuse : cela fait penser à un trouble d’obstruction.

VEMS/CV<LIN, on pense donc à un trouble ventilatoire obstructif.

Les 3 volumes statiques (CRF, CPT et VR) sont >LIN donc il y a distension.

2) Quel examen peut-on prescrire pour compléter le résultat d’EFR?

Un test de bronchodilatation avec bêta2-mimétiques pour tester la réversibilité du trouble

obstructif.

3) Voici le résultat du test. Commentez

VEMS post-BD: +360 ml (1,73-1,37) et +27% comparé à valeur de base

Donc : VEMS post-BD: gain > 200 mL et > 12% par rapport à valeur de base.

On a donc un TVO réversible.

4) Ses gaz du sang sont les suivants. Analysez-les.

- Hypoxémie à 65 mmHg

- Hypercapnie à 48 mmHg

- D(A-a)O2 = 150 – (48/0,8) – 65 = 25 mmHg

42

Donc D(A-a)O2 > 20 mmHg : Anormale.

- pH normal.

6) Quels sont les mécanismes les plus probables des anomalies observées aux gaz du

sang?

On se base encore sur l’arbre de décision (Cf au dessus).

- Hypoventilation alvéolaire

- Anomalies des VA/Q (effet shunt)

- Troubles de diffusion

Rappel : Différence entre shunt et effet shunt. Lors d’un test à l’hyperoxie (on fait inhaler de l’oxygène

pur avec FIO2 = 100%), si la PaO2 < 500 mmHg : on a un shunt vrai non corrigé par cette inhalation.

Alors que l’effet shunt peut être corrigé par inhalation d’oxygène pur.

Cas clinique 4

Une patiente de 63 ans est amenée par sa famille car ils la trouvent somnolente et elle a peut-être

ingéré des médicaments.

Ses gaz du sang sont les suivants.

1) Analysez-les.

2) Quel est le mécanisme le plus problable des anomalies observées aux gaz du sang?


43

1) Analysez-les


- Hypercapnie à 56 mmHg

- D(A-a)O2 = 150 – (56/0,8) – 61 = 19 mmHg

Donc D(A-a)O2 < 20 mmHg. Elle est donc normale.

- pH à 7,35: acidose respiratoire

2) Quel est le mécanisme le plus probable des anomalies observées aux gaz du sang?

Hypoventilation alvéolaire liée à une prise médicamenteuse (dépresseur respiratoire) cf arbre de

décision.

Cas clinique 5:

Une patiente de 66 ans consulte pour dyspnée d’effort.

Ses gaz du sang sont les suivants.

1) Analysez-les.

2) Quelle est la quantité d’O2 liée à l’hémoglobine?

3) Que concluez-vous sur la cause de la dyspnée d’effort?


1) Analysez-les.

44


- D(A-a)O2 = 150 – (45/0,8) – 59 = 35 mmHg

Donc D(A-a)O2 > 20 mmHg : Anormale

On observe Hb à 8,6 g/100 ml, ce qui explique surement les dyspnées. Les dyspnées ne sont pas

toujours liées aux poumons. Il y a ici une diminution des transporteurs de l’O2 dans le sang qui

crée une hypoxémie.

2) Quelle est la quantité d’O2 liée à l’hémoglobine?

HbO2 = (Hb) x P.O x SaO2 = 8,6 x 0,90 x 1,36=10,53 mlO2/100ml

1,36 : capacité de l’hémoglobine à fixer l’oxygène.

0,90 : saturation en O2 de l’hémoglobine

Valeur normale : 20 mlO2/100 ml de sang (15 x 0,95 x 1,36)

3) Que concluez-vous sur la cause de la dyspnée d’effort?

Due à une maladie respiratoire (D(A-a)O2 anormale due à hétérogénéité VA/Q, anomalie diffusion

ou shunt) et aggravée par l’anémie (manque du transporteur d’O2).

Cas clinique 6:

Une patiente de 21 ans est atteinte d’une myopathie. Elle est hospitalisée pour dyspnée fébrile,

toux et expectoration purulente.

1) Interprétez ses EFR faites un mois plus tôt.

45

2) Ses gaz du sang un mois plus tôt étaient:

PaO2 = 80 mmHg, PaCO2 = 48 mmHg, pH = 7,40, [HCO3-] = 30 mM

Analysez-les.

3) Analysez ses gaz du sang actuels :

PaO2 = 45 mmHg, PaCO2 = 60 mmHg, pH = 7,25, [HCO3-] = 30 mM


1) Analyse de l’EFR

On a une CPT abaissée inférieure à la LIN : trouble ventilatoire restrictif.

Particularité de la myopathie:

- CRF normale

- les volumes où les muscles inspiratoires sont sollicités sont < LIN: CV, CPT, CI

- les volumes où les muscles expiratoires sont sollicités sont < LIN pour le VRE, ou « normal » pour

le VR.

2) Analyse des gaz du sang 1 mois plus tôt

Hypercapnie à 48 mmHg

- D(A-a)O2 = 150 – (48/0,8) – 80 = 10 mmHg < 20 mmHg : Normale

Hypoventilation alvéolaire

Le pH est normal, mais les bicarbonates sont élevés : acidose respiratoire chronique compensée.

3) Analyse des gaz du sang actuels

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- Hypoxémie à 45 mmHg, hypercapnie à 60 mmHg

- D(A-a)O2 = 150 – (60/0,8) – 45 = 30 mmHg. Donc D(A-a)O2 > 20 mmHg: Anormale.

- pH très bas à 7,25

Aggravation de l’hypoventilation alvéolaire avec hétérogénéité des rapports VA/Q due à

l’infection broncho-pulmonaire associée. Acidose respiratoire aiguë nécessitant un traitement

urgent.

Mot du RT : Selon le professeur, les choses essentielles pour l’examen : savoir reconnaître sur

une EFR un trouble obstructif, une distension et un trouble restrictif, savoir analyser une

gazométrie du sang (hypoxie, hypercapnie, calcul et interprétation de la différence alvéolo-

artériolaire…)

47


EQUILIBRE ACIDO-BASIQUE

- La concentration en H+ dans le milieu intérieur est une valeur étroitement régulée :

Plasma : 7,38-7,42 (valeurs limites compatibles avec la vie : 7-7,8)

Cellule : ≈ 7 (valeurs limites compatibles avec la vie : 6,1-7,4)

- Il existe deux types de sources d’ions H+ :

Acides volatils ( = CO2 qui produit des H+) = éliminé par les poumons

Acides fixes = éliminés par les reins

- Sorties d’ions H+

Tampons fermés extra-, intracellulaires et osseux : action très rapide (secondes) = Hb,

phosphate, protéines

Poumons : action rapide (minutes) par modification de la ventilation et action du tampon

ouvert bicarbonates

Reins : action lente (h, jours)

- Pathologies :

Accumulation CO2 dans les poumons :

PaCO2, pH : hypoventilation alvéolaire avec ou sans acidose respiratoire

Augmentation de l’élimination du CO2 par les poumons :

PaCO2, pH : hyperventilation alvéolaire avec ou sans alcalose respiratoire

CAS CLINIQUES

1) Analyse de résultats d’EFR :

La courbe doit être interprétable, sans artéfacts.

Observation de son allure : si elle se creuse = trouble ventilatoire obstructif possible, si elle est

éloignée de la courbe théorique : pas normal pour un sujet jeune

On analyse ensuite les tableaux de résultats. De manière générale :

- si CPT < LIN : trouble ventilatoire restrictif.

- si VEMS/CV < LIN : trouble ventilatoire obstructif.

- si les 3 volumes statiques (CRF, CPT et VR) sont >LIN : distension thoracique - réversibilité : si augmentation VEMS après bronchodilatateurs > 12% ou > 200mL : trouble

obstructif réversible

2) Analyse des gaz du sang - hypoxémie (à bien savoir interpréter)

- hypo-hypercapnies

- anémie

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UE4 – SCR – Pharmacologie - n°5

28/11/2016

Pr Pierre Boutouyrie [email protected]

RT : Baptiste Chappey

RL : Pierre Sanbar

Bronchodilatateurs et traitements pharmacologiques de l’asthme

Plan :

I. Généralités sur l’asthme

II. Généralités sur le traitement de l’asthme

III. Les médicaments de l’asthme

A. La voie inhalée B. Les bêta2 – agonistes C. L’adrénaline D. Les corticoïdes E. Traitements de 3ème intention F. Schémas thérapeutiques

IV. Questions ouvertes

Abréviations : VEMS : volume d’expiration maximum par seconde PEF : peak expiration flow SNC : système nerveux central PKA : protéine kinase IgE : immunoglobuline

Mot du RT : référentiel www.pharmacomedicale.org site développé par le collège nationale de la pharmacologie médicale.

http://www.pharmacomedicale.org/

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I. Généralités sur l'asthme.

L'asthme est une pathologie respiratoire très fréquente (10-15% de la population), caractérisée par l'association de trois types de symptômes : - une contraction anormale du muscle lisse bronchique - une inflammation - une hypersécrétion L’asthme est un bronchospasme, caractérisé par la contraction des bronches et surtout des bronchioles de calibre >200 microns. Il se traduit cliniquement par une crise dyspnéique expiratoire souvent nocturne, accompagnée d'une toux et de la perception de sifflements dans la poitrine qui signe la pathologie de bronchospasme de l’asthme (= vision de la crise d’asthme atopique classique). N.B : il existe des crises d’asthme atypiques (exemple : asthme silencieux ou on entend plus les sibilances = signe d’asthme grave ou le patient s’épuise a respirer et est alors proche de la grande défaillance respiratoire). Il y a une triade pathogénique dans l'asthme, qui se développe durant toute la vie, avec :

- D’abord l'inflammation aigue : symptômes (Bronchoconstriction et crise d’asthme épisodique)

- Puis l'inflammation chronique (quand l'asthme se pérennise) : avec des exacerbations

de l’asthme et une hyperréactivité non spécifique qui va se rajouter aux crises aigües.

- Enfin un remodelage chronique des voies aériennes : obstruction permanente physique, c’est a dire qu’au début c’est quelque chose de dynamique, en dehors des crises les bronches sont a peu près normales et elles vont se contracter pendant la crise et avoir de l’inflammation aigûe, puis chronique ce qui aboutit au remodelage lié a une fibrose bronchique, ainsi les bronches vont devenir de calibre plus petit et même si on donne des bronchodilatateurs, ils n’auront pas d’effet. L’obstruction et la gêne respiratoire sont permanentes. On ne récupère pas les fonctions respiratoires. Ce remodelage peut donner une insuffisance respiratoire chronique plus ou moins sévère.

L’asthme en France : pathologie des 2 extrêmes de la vie.

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Fréquence de l’asthme : - Accrue chez les moins de 10 ans, continuum avec les bronchiolites inflammatoires : près de 20%. - Puis stabilisation aux alentours de 10% chez le jeune adulte. - Enfin à nouveau une augmentation a l’âge mûr et chez les personnes âgées. Attention : le phénomène d’inflammation chronique : Cette accalmie entre l’enfance et l’âge adulte, pourrait faire croire à certaines personnes qu’elles ont complètement guéri de leur asthme de l’enfance. En effet, durant un phénomène inflammatoire chronique, les gens ne ressentent plus la dyspnée par habitude durant l’âge jeune adulte, cependant avec l’âge les symptômes de l’asthme peuvent revenir car le patient est toujours asthmatique.

II. Généralités sur le traitement de l'asthme. Le traitement de l'asthme agit sur ces 3 trois composantes : - La levée du bronchospasme avec des bronchodilatateurs : le chef de file est le bêta-2

stimulant, qui stimule donc les récepteurs bêta-2 adrénergiques (principalement présents sur les bronches) du système sympathique et dilate les bronches. On utilise également des anticholinergiques, la théophylline et ses dérivés.

- la suppression de la composante inflammatoire avec les corticoïdes. - l’inhibition de la libération de médiateurs par blocage de la dégranulation du mastocyte : avec les cromones ou inhibition des leucotriènes. La voie inhalée est très largement prioritaire par rapport à la voie orale : on peut ainsi emmener le principe actif au niveau de l'organe malade (poumons et essentiellement les bronches accessibles par voie topique), tout en évitant les effets systémiques indésirables de ces médicaments. Le traitement de l’asthme dépend des différents niveaux de sévérité et il sera adapté à ces différents niveaux : (Si l'asthme est non ou mal traité, on aura tendance à grimper les niveaux au fur et à mesure des années, menant ainsi à l'escalade thérapeutique) − Le niveau 1 : c'est l'asthme intermittent modéré, avec des crises d’asthme occasionnelles et intermittentes. Il y a donc peu de retentissement sur les activités. − Le niveau 2 : c'est l'asthme intermittent, qui se caractérise par des crises occasionnelles fréquentes. Il y a un retentissement net sur les activités et une altération du VEMS (Volume d'Expiration Maximum par Seconde ou le débit forcé (Peak Expiration Flow PEF) : on souffle le plus fort possible dans un tube) − Le niveau 3 : c'est l'asthme persistant, avec des crises fréquentes, un retentissement fonctionnel, une dyspnée permanente ou d’effort et une altération franche du VEMS. − Le niveau 4 : c'est l'asthme persistant non contrôlé, avec une dyspnée permanente et une exacerbation par crises. Le retentissement sur les activités est sévère. On constatera aussi une évolutivité malgré le traitement. − Le niveau 5 : c'est l'asthme cortico-nécessitant, avec altération sévère du VEMS nécessitant l’introduction des corticoïdes per os (voie orale) (ils sont très efficaces, mais ont par voie orale beaucoup d'effets indésirables, et ne sont donc réservés qu'aux cas sévères). C'est en parallèle de cette escalade de symptômes qu'on constatera une escalade thérapeutique. *Rappel classification NHYA :

- Classe 4 Dyspnée au repos

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- Classe 3 Dyspnée pour d’effort modéré - Classe 2 Dyspnée pour des efforts importants - Classe 1 Peu de gène fonctionnelle

La surveillance de l'efficacité du traitement est clinique, elle repose en effet sur : - l’interrogatoire (signes fonctionnels respiratoires) - signes d’examen (fréquence respiratoire, auscultation pulmonaire) : - Le débit expiratoire de pointe : mesure de la vitesse de pointe de l’air expiré

(inspiration pleine suivie dans les 2 secondes d’une expiration maximale, dans un débitmètre, à faire avant d’inhaler les β2-stimulants pour éviter d’améliorer artificiellement le VEMS). Faire 3 mesures et garder les deux meilleures.

Les valeurs du VEMS dépendent du sexe (homme > femme) et de l'âge avec un optimum vers trente ans et une altération avec le vieillissement. Elles sont modulées avec l’existence d’un tabagisme ou pas. On utilise à ce titre des abaques (courbes représentant généralement les percentiles de répartition d’une mesure) On y retrouve des seuils d'alerte : - Si le débit expiratoire maximum (PEF) est supérieur à 50% de la normale, que le patient peut parler pendant sa crise, ne respire pas trop vite (FR<25/min) et sa fréquence cardiaque n'est pas trop élevée (Pouls<110bpm), il aura alors un asthme modéré. - Si ces valeurs se dégradent, on peut passer à un asthme sévère (33% < PEF < 50%, Parole « hachée » (signe d’atteinte grave), FR>25/min, Pouls>110 bpm)

- Le plus inquiétant est l'asthme menaçant (PEF < 33 %, SaO2<92%, silence auscultatoire (!), bradycardie, hypotension, confusion, fatigue, coma... Remarque : Le silence auscultatoire est très inquiétant chez les personnes faisant une crise d’asthme. Car si on n'entend plus les sifflement, cela signifie que le débit des voies respiratoires est insuffisant et il y a risque de mort.

III. Les médicaments contre l'asthme 1) En première intention, on utilise toujours des agonistes bêta-2 (sympathique) de courte durée d’action par voie inhalée et des corticoïdes inhalés à faible ou forte dose. 2) En deuxième intention : Antileucotriènes, agonistes bêta-2 de longue durée d’action et per os et les corticoïdes per os. 3) En troisième intention ou place incertaine : cromoglycates, anticholinergiques...

4) En quatrième intention : omalizumab (anticorps monoclonal anti-IgE : traitement de spécialiste moderne et coûteux)

A. La voie inhalée Elle est cruciale pour l’administration de traitements topiques et idéale pour le traitement des pathologies respiratoires. Le dépôt des particules des aérosols dépend de leur taille : - Entre 2 et 5 μm, le dépôt est bronchique (c’est là que l’on cherche à déposer le

produit). - Entre 0,8 et 3 μm, le dépôt se fait sur le parenchyme pulmonaire. - Si la taille particule dépasse 5 μm, la particule reste dans l’oropharynx. La fraction qui arrive dans les voies respiratoires n'est que de 10%, et la quantité déglutie est de

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90%, mais le médicament arrive tout de même sur les bronches avec une concentration relativement importante. Ces variables dépendent des paramètres ventilatoires : par exemple si on a un effondrement du VEMS et que le patient hypo-ventile, alors le produit aura du mal à atteindre les bronches. Il faut un débit respiratoire régulier : 0,5l/sec (inspiration lente) pour que l’inhalation soit optimale (notamment pour aérosol liquide), et il faut après l’inhalation une courte période d’apnée afin de permettre un diffusion facilité pour les particules du produit. Il existe des astuces telles que les chambres d’inhalation dans laquelle on fait le «pchit », on respire 4 à 5 fois doucement dedans. Il faut avoir un débit expiratoire ni trop rapide, ni trop lent. Il s'agit d'appendre au patient à utiliser les médicaments, lui faire confiance et vérifier qu’il le fasse bien (la confiance incluant le contrôle !).

B. Les bêta-2 agonistes (chef de file : salbutamol) Les trois grands types de récepteurs aux hormones sympathiques (adrénergique) : → Alpha → Bêta-1, essentiellement cardiaque (effet inotrope positif quand ils sont stimulés). → Bêta-2, ils sont ubiquitaires (sur les bronches, l’endomètre, le tube digestif, la peau, les organes endocrines et les vaisseaux). Quand on les stimule ils vont dilater, relâcher le muscle. Mécanisme : Le récepteur bêta-2 est un récepteur couplé à une protéine G. Son activation va entraîner une augmentation de l’AMP cyclique, qui va entrainer une hyperpolarisation de la cellule car la protéine Gk de couplage avec un canal potassique va conduire à une sortie de K+ et donc une mise en repos de la cellule (hyperpolarisation). Donc quand on stimule le récepteur bêta, on relâche la cellule musculaire lisse.

Pharmacodynamie de la stimulation bêta-2 dans l’asthme : Les bêta-2 stimulants jouent donc :

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Sur l'activité contractile : − Une relaxation bronchique : les bêta-2 sont donc bronchodilatateurs −> Ils inhibent la libération d'acétylcholine par les terminaisons vagales − Ils inhibent la libération de neurokinines (hormones vasoconstrictrices) du système non adrénergique non cholinergique (NANC) − Un discret effet inhibiteur sur la libération d'histamine et d'autres médiateurs (prostanoïdes, leucotriènes) de l’inflammation produite par les mastocytes. Sur l'activité sécrétoire :

- Ils permettent la sécrétion de mucus et d'eau (hydrate les secrétions obstructives caractéristiques de l'asthme), et inhibent l'augmentation de la perméabilité vasculaire induite par l'inflammation. donc effet permettant l’augmentation de la clairance pulmonaire du mucus.

Sur le remodelage bronchique : - Effet protecteur en limitant la prolifération des cellules musculaires lisses des voies

aériennes et des vaisseaux (d'où une diminution de l'hyperréactivité bronchique). Différents bêta-2 mimétiques dans l’asthme (deux importants à connaître) : - Salbutamol (Ventoline) : chef de file, c'est un médicament de premier ordre et a une durée d’action courte de 4 à 6 h (ce qui va nécessiter 2 à 3 administrations par jour ce qui peut influencer négativement l’observance du patient). - Terbutaline (Bricanyl) : presque les même caractéristiques que le salbutamol. Il y a des produits à durée d’action plus longue (>12h) : formotérol (Foradil, par exemple). Il y a un inconvénient à cette trop longue durée d’action, qui peut amener a une désensibilisation des récepteurs au médicament : c’est la Tachyphylaxie.

Les effets indésirables des béta2 stimulants : Très rares par voie inhalée, mais beaucoup plus fréquents par voie injectable ou par voie orale (per os) : Effet tocolytique :

- Souvent en IV ou par voie orale sur menace d’accouchement prématuré. (Tocolyse = diminution des contractions de l'utérus) peut entrainer une tachycardie importante, peau moite, tremblements.

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EI cardiovasculaires : - Vasodilatateurs, avec baisse de PA, donc hypotension - Tachycardie en partie directe (par une stimulation des bêta-2 sur le noeud sinusal) et en

partie pas un mécanisme réflexe à la vasodilatation engendrée par le médicament. EI sur le muscle squelettique : - Tremblements fins. EI métaboliques observés à doses très élevées : - Hypokaliémie et hyperglycémie ou hyper-insulinémie, avec un risque d'acidose

lactique chez le diabétique.

Remarque : Par voie injectable, on remarque une fréquence et une gravité des EI plus importantes que par voie inhalée. La Tachyphylaxie aux bêta2 agoniste : C’est la nécessité d'augmenter les doses et la fréquence d’administration pour observer le même effet thérapeutique. La stimulation chronique des récepteurs va les désensibiliser, voir entraîner une internalisation des récepteurs (down regulation des bêta-2), c’est-à-dire qu’ils vont se découpler de leurs protéines de couplage. Plus on fait une stimulation permanente et continue du mécanisme, plus on observe ce phénomène. Globalement, ce sont plus fréquemment les médicaments à longue durée d'action et per os qui posent ce problème de tachyphylaxie. D’où l’intérêt de prendre des médicaments a durée de vie plus courte. La tachyphylaxie est donc un signe de sévérité de l'asthme plus qu'un effet indésirable des bêta-2 agonistes.

C. L'adrénaline L'adrénaline est également un sympathomimétique, utilisé dans les traitements urgents de l’asthme. Il est cependant un agoniste des récepteurs alpha, bêta-1, et bêta-2 (donc non sélectif). Il est uniquement utilisé dans les états de mal asthmatique, et par voie intraveineuse ou sous-cutanée ou intra-trachéale. Elle a un effet inotrope positif utile s’il y a une défaillance cardiaque droite. C'est donc un médicament de l'asthme grave.

D. Les corticoïdes

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L’allergie et l’inflammation dans l’asthme sont au cœur du mécanisme. C’est la présentation de l’antigène (pollen, poils d’animaux…) par les cellules dendritiques aux lymphocytes T qui vont secréter des cytokines (Interleukines 4 et 5) et induire la sécrétion d’immunoglobuline E spécifiques (IgE) par les lymphocytes B. Les IgE vont ensuite aller stimuler la dégranulation des mastocytes et des polynucléaires éosinophiles par la fixation de complexe IgE-antigènes sur des récepteurs spécifiques. Il y a donc une libération massive de médiateurs de l'inflammation (histamine, bradykinine, leucotriénes...) qui vont causer une inflammation bronchique et une bronchoconstriction (exemple : histamine). Cette inflammation sur le long terme s’accompagne d'un remodelage des voies aériennes qui vont causer une obstruction permanente (qui ne pourra pas être levée par les bronchodilatateurs) et d’une hyperréactivité bronchique avec une sécrétion de mucus plus abondante, une bronchoconstriction et un remodelage chronique.

Les glucocorticoïdes vont agir sur deux des composantes essentielles de l’asthme : L’inflammation et l’hypersécrétion (mais pas sur la contraction du muscle bronchique). C’est un traitement préventif mais non curatif de la crise d’asthme. - Ils ont un effet anti-inflammatoire (diminution de l’œdème, de la vasodilatation et inhibition de la dégranulation des mastocytes) - Latence d’action : environ 30 minutes après administration IV ou per os. En effet, les corticoïdes agissent par le biais de récepteurs nucléaires sur la synthèse protéique et cette machinerie met du temps à se mettre en route. Donc pas d’effet bronchodilatateur immédiat mais levée progressive de la bronchoconstriction (il ne sont pas là pour couper une crise). Les glucocorticoïdes potentialisent l’action des autres bronchodilatateurs. Ils sont donc toujours utilisés en association avec des bronchodilatateurs immédiats (bêta-2 adrénergiques). Ils sont donc présents à toutes les phases de l’asthme comme traitement de fond (sauf l’asthme intermittent où les patients sont absolument non dyspnéiques en dehors des crises). Les principales substances sous formes inhalées étant : la béclométasone (Bécotide), le budésonide ou la fluticasone. La prédnisone (par voie orale). Ils sont utilisés de façon préférentielle par voie inhalée pour éviter les effets indésirables. Quand un asthme nécessite la voie orale, on fait tout pour revenir à la voir inhalée le plus vite possible. C’est la classe thérapeutique la plus efficace de toutes mais aussi celle qui a le plus d'EI (selon le prof, ce grand philosophe, "on ne peut pas tout avoir") Indications : On les utilise pour toute forme d'asthme en dehors de l'asthme intermittent modéré, les posologies étant adaptées à la sévérité des symptômes.Les effets indésirables sont plus fréquents

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par voie orale (mais les effets locaux sont plus fréquents par voie inhalée) : Les effets systémiques sont : - La perturbation de la croissance chez l'enfant : ostéopénie.

- Freinage de l’hypophyse et des surrénales (car en administrant des glucocorticoïdes, on bloque complètement la sécrétion endogène de cortisone, donc l’axe hypothalamo-hypophysaire est mis au repos. Ainsi à l’arrêt brutal du traitement, l’axe H-H met du temps à repartir ou ne repart pas du tout, ce qui met le patient en déficit en glucocorticoïde : syndrome hypocorticisme : avec hypotension, fatigue, hypoglycémie.. ) Peut conduire à la mort - Il n'y a pas d’augmentation des infections opportunistes broncho-pulmonaires virales ou bactériennes. - D'un point de vue métabolique, on a une rétention hydro-sodée, et ils peuvent provoquer un diabète ou une hypokaliémie.

Les effets locaux pour la voie inhalée sont :

- Les candidoses oro-pharyngées (= muguet à Candida Albicans) : infection - la dysphonie

Ces effets indésirables peuvent être prévenus par rinçage de la bouche systématique après administration. Les bêta-2 stimulants et les corticoïdes sont les deux médicaments clés du traitement de l’asthme, par voie inhalée. (À retenir +++)

E. Traitements de 3ème intention. 1) La théophylline La théophylline était autrefois le traitement majeur de l'asthme. C'est un alcaloïde voisin de la caféine. Ses effets sympathomimétiques sont : - Des propriétés broncho-relaxantes par un mécanisme différent de celui des bêta-2 agonistes et de l'atropine. Ils entraînent en fait une inhibition non spécifique des phosphodiestérases (enzymes qui vot cliver l'AMPc) à l’origine des effets centraux et rénaux de la théophylline - Une inhibition de la dégranulation du mastocyte (rôle anti-inflammatoire)

- Renforcement de la contractilité du diaphragme

- Une facilitation de l’épuration mucociliaire (augmenter la clairance du mucus) - Stimulation du centre respiratoire par augmentation de la sensibilité des centre bulbaires à l’hypoxie. C’est un médicament à index thérapeutique étroit : c’est-à-dire que la différence entre la dose efficace et la dose toxique et étroite Surveillance biologique Ses effets indésirables sont nombreux : → Sur le SNC : action psychostimulante → Sur le système cardiovasculaire : tachycardie et augmentation de l'inotropisme cardiaque.

→ Sur le rein : augmentation de la filtration glomérulaire et de la diurèse. → Sur les secrétions : augmentation des secrétions gastriques et medullosurrénaliennes, stimulation du SRAA (rétention hydrosodée) → Augmentation de l’excitabilité musculaire (tremblements) → Centraux : tremblements, excitation, convulsions (en cas de surdosage).

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→ Cardio-vasculaires : tachycardie, trouble du rythme, hypo ou hypertension

→ Sur le transit digestif : troubles digestifs (douleurs abdominales, nausées, vomissements).

Métabolisme de la théophylline :

- Corrélation entre taux plasmatique et efficacité thérapeutique - Biodisponibilité par voie orale importante (presque 100%) - En raison d’un métabolisme hépatique élevé, il y a de nombreuses intéractions

médicamenteuses (+++) : avec les antibiotiques (macrolides), antituberculeux, antifongiques… Risque de surdosage. Cela pose problème lorsqu’il y a une infection pulmonaire associée nécessitant l’utilisation d’antibiotiques.

Médicament de troisième intention

2) Les anticholinergiques Médicaments qui vont jouer sur une composante non spécifique réflexe qui implique la réponse vagale. En effet, au cours d'une irritation des voies aériennes, un réflexe est déclenché par une réponse vagale qui va libérer de l'acétylcholine ce qui induit un bronchospasme. Ainsi les anticholinergiques, comme l’atropine (parasympatholytique) qui est utilisé en anesthésie va prévenir le bronchospasme induit par les gaz inhalés. On utilise aussi la stimulation muscarinique (récepteurs cholinergique) au cours de test respiratoire provoqué par la méthacholine (agoniste muscarinique) afin de diagnostiquer une hyperréactivité bronchique asthme. Ces réponses sont exacerbées chez l’asthmatique Les médicaments anticholinergiques disponibles : Ipratropium, et l’oxytropium qui sont des antagonistes de synthèse non spécifiques des récepteurs M1, M2, et M3. Leur composition ne leur permet pas de passer la barrière hemato-encephalique, donc ils n’ont pas d’action centrale. Utilisation de dérivés d'amonium quaternaires : Leurs effets sont variables suivant l’importance du tonus cholinergique. Pharmacodynamie des anticholinergiques :

- Diminution du bronchospasme (bronchodilatation par suppression du tonus

parasympathique prédominant au niveau des bronches).

- Inhibition de la dégranulation du mastocyte.

- Diminution des secrétions bronchiques. Ces dérivés sont administrés en aérosols (presque exclusivement), la levée du bronchospasme se fait donc rapidement (3 min), et persiste 4 à 6h. La fraction déglutie est très faiblement resorbé (galénique adéquate). Ils sont utilisés pour traiter une crise ou dans le traitement de fond (3ème

intention).

Les effets indésirables sont ceux de l’atropine : La sécheresse de la bouche, il n'y a peu ou pas d'effet sur le SNC, et on a une contre-indication dans cadre du glaucome.

3) Les cromones

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Les cromones (cromoglycate) permettent une inhibition de la dégranulation des mastocytes de façon directe, et donc une diminution des médiateurs du bronchospasme (effet préventif, ces substances ne sont pas des bronchodilatateurs, elles ne modifient pas le processus immunologique de sensibilisation du mastocyte). Elles ont un effet thérapeutique nul lorsque la crise est enclenchée car la dégranulation a déjà eu lieu. On les utilise par voie orale ou inhalée, non métabolisées. Les effets indésirables locaux sont fréquents : mauvais goût dans la bouche, dysphonie. Ce médicament fonctionne plutôt bien dans l'asthme d'effort (asthme lié à une stimulation par le flux aérien lié à l'augmentation de la respiration).

4) Le kétotifène Le kétotifène est un antihistaminique H1. Il inhibe la libération d'histamine du mastocyte. Il a donc un rôle anti-inflammatoire exercé par une action inhibitrice au niveau des récepteurs histaminergiques H1 ou sérotoninergiques. Pour le métabolisme, on a une bonne résorbtion par voie orale, la demi-vie plasmatique est d'environ 20h. L'élimination se fait par voie urinaire sous forme de dérivé glucoroconjugué. Les effets secondaires sont la sédation, la somnolence et la sécheresse de la bouche.

5) Les antileucotriènes (montelukast) Les leucotriènes sont des médiateurs de l’inflammation qui sont libérés par dégranulation des mastocytes et éosinophiles. Dérivés de l’acide arachidonique (lipides complexe). Ils entraînent une bronchoconstriction et une augmentation de la sécrétion du mucus et de la perméabilité vasculaire. Ils participent également au recrutement des éosinophiles, à l’inflammation et à l’hyperréactivité bronchique. Les antileucotriènes sont indiqués dans le traitement additionnel de l’asthme persistant léger à modéré en association avec les corticoïdes par voie inhalée et les β2-stimulants d’action prolongée et dans le traitement préventif de l’asthme d’effort. Ils ont une bonne disponibilité (60%), et sont métabolisés par le foie.

Ils ont beaucoup d'effets indésirables non spécifiques : Asthénie, fièvre, arthralgies, sécheresse buccale, diarrhée, nausées, vomissements, éruption cutanée et des manifestations anaphylactiques (urticaire, prurit, œdème de Quincke), éosinophilie (syndrome de Churg- Strauss). Bien que leur effets symptomatiques soit réels, leurs effets pour contrer l’évolution de la maladie est mauvaise : chez les patients souffrant d'asthme chronique, la prise quotidienne d'un antileucotriène n'est pas aussi efficace que les corticoïdes inhalés et augmente le risque d'exacerbations nécessitant une corticothérapie systémique.

F. Schémas thérapeutiques a) Chez l'adulte → Niveau 1 (asthme intermittent modéré) : juste bêta-2 agonistes inhalés en traitement de la crise ou en prévention de la crise si on sait que l’on va être exposé a un allergène (et éventuellement des anticholinergiques). → Niveau 2 (asthme intermittent) : corticoïdes inhalés associés plus ou moins aux bêta-2 agonistes de courte durée d'action adaptés à la sévérité.

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→ Niveau 3 (asthme persistant) : corticoïdes inhalés, avec des bêta-2 stimulants de longue durée d'action et pourquoi pas de la 3ème intention si pas de réponse au traitement (antileucotriènes, théophylline...). → Niveau 4 (asthme persistant non contrôlé) : corticoïdes inhalés augmenté jusqu'à 2000 microgrammes/jour et éventuellement 4ème médicament (bêta-2 agoniste per os ou théophylline ou antileucotriènes). → Niveau 5 (asthme cortico-nécessitant) : corticoïdes per os avec retour aux formes inhalées le plus vite possible.

Mot du RL : À mon avis, cette partie vaut la peine d'être bien apprise, le prof a insisté dessus, et elle fait office en quelque sorte de synthèse du cours, donc questions potentielles aux partiels...

b) Chez l'enfant Même chose (sauf pour l'utilisation de théophylline) sauf que dès le niveau 4, on recommande une prise en charge spécialisée pour l’enfant.

IV. Questions ouvertes. Quel est le rôle des traitements non pharmacologiques : désensibilisation, règles hygiéno-diététiques (mettre du parquet, aérer la chambre...), homéopathie. Quelle est la place des associations fixes : Bêta-2 mimétiques et corticoïdes inhalés dans le même nébulisateur, à priori pour les asthmes stabilisés par le traitement chronique. Il peut en effet être embêtant de prendre plusieurs traitements, donc pourquoi ne pas les combiner. Quelle hiérarchie des petits traitements de 3ème intention (plus régis par les habitudes et les effets indésirables que par les essais cliniques). Éducation : prévention de la mortalité dans l'asthme (rôle de l'éducation des patients et des familles, rôle de la surveillance par le PEF).

Mot du RL : Le prof a désigné successivement la théophylline comme un médicament de 2ème, puis de 3ème intention... L'idéal serait de retenir sa place dans le schéma thérapeutique.

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FICHE RÉCAPITULATIVE

Asthme :

Pathologie respiratoire fréquente (10-15%) Contraction des muscles lisses bronchiques Inflammation Hypersécrétion

Crise dyspnéique souvent nocturne, bronchospasme (toux + sifflements) Forme atypique : Silencieuse, très grave car signe de grande défaillance respiratoire Triade pathogénique de l'asthme :

Inflammation aigüe Inflammation chronique Remodelage des voies aériennes

Variabilité de l'asthme selon l'âge, les régions, les saisons Traitement (voie inhalée >> voie orale à cause des EI) :

Levée du bronchospasme : Bronchodilatateurs (Bêta-2 agonistes), anticholinergiques, théophylline et dérivés

Suppression de l'inflammation : Corticoïdes Inhibition de la libération de médiateurs par blocage de la dégranulation des

mastocytes: Cromones ou inhibition des leucotriènes Niveau de gravité de l'asthme :

1. Intermittent modéré 2. Intermittent 3. Persistant 4. Persistant non contrôlé 5. Cortico-nécessitant

Médicaments de 1ère intention :

Agonistes Bêta-2 (chef de file : Salbutamol)

- Courte durée d'action - Action sur l’activité contractile (relaxation bronchique), sur l’activité sécrétoire,

sur le remodelage bronchique (diminue l’hyperactivité bronchique) - Durée d’action : Salbutamol = 4 à 6h ; Formoterol >12h - Effets indésirables : cardiovasculaire (hypotension, tachycardie), myomètre (action

tocolytique), MSS (tremblements), métaboliques (hypokaliémie, hyperinsulinémie, glycémie)

- Tachyphylaxie : nécessité d’augmenter dose et fréquence (++ per os)

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Corticoïdes inhalés (Béclométasone, Budésonide)

- Préventif - Anti-inflammatoire (diminution œdèmes…) - Agit sur l’hypersécrétion - Glucocorticoïdes : tout sauf asthme intermittent modéré - Latence d’action - EI : systémiques (VO ; agit sur croissance, métabo…), locaux (dysphonie…) - Problème de l’arrêt

Médicaments de 2ème intention :

Antileucotriènes (Montelukast) : Asthme persistant léger à modéré (association corticoïdes ou bêta-2 stimulants) Préventif EI : asthénie, fièvre, nausée, anaphylactie…

Agonistes bêta-2 de longue durée d'action

Adrénaline (IV ou IT) -> agoniste a, bêta-2 ; effet ionotrope positif (utile si défaillance cardiaque D)

Théophylline per os (Xanthium...)

Effet de la caféine (EI : psychostimulant, tremblements, stimulation du SRAA…) Métabolisme hépatique élevé : ++ interactions médicamenteuses (macrolides…) Marge thérapeutique étroite : analyses biologiques Biodisponibilité VO = 100%

Corticoïdes per os (Prednisone...)

Inhalé >> oral (moins d’effets indésirables)

Médicaments de 3ème intention (ou place incertaine) :

Cromoglycates (Lomudal) : − VO exclusive, préventif − Inhibition de la dégranulation des mastocytes − EI : dysphonie, mauvais goût

Anticholinergiques non spécifiques (M1, M3, M5...) (Ipratopium) : − Atropine en prévention des bronchospasmes − En aérosol : bronchodilatation, inhibition dégranulation mastocyte et sécrétions

bronchiques − Crise ou traitement de fond (pendant 4 à 6h) − EI : même que atropine (sécheresse buccale…)

Petite casse-dédi à l'AMPReub', l'asso la plus border de la fac <3 Signé VP Dromadaire

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UE4 – SCR –Anatomopathologie- TP 1

29/11/2016

Pr Patrick Bruneval

[email protected]

RT : Aurélie COHEN

RL : Raphaella SANTOS DE

BUSTAMANTE

Pathologie cardio-respiratoire

Plan :

I. Athérosclérose A. Lésions initiales B. Lésions avancées C. Plaques d’athéroscléroses compliquées

II. Infarctus

A. Généralités

B. Phases évolutives

1. Phase initiale (<6h) 2. Phase précoce (6 à 48h) 3. Phase intermédiaire (2 à 10j) 4. Phase tardive (> 2 semaines)

III. Congestion

IV. Inflammation chronique (pulmonaire)

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I. Athérosclérose

Définition : Lésion qui se développe dans l’intima des artères de gros ou de moyen calibre. (L’athérosclérose ne se développe pas dans les veines)

En condition physiologique, la paroi artérielle est composée de 3 tuniques :

− l'intima, tunique fine

− la media, tunique épaisse qui comprend des CML

− l'adventice, tunique la plus externe, qui comprend des nerfs et des vaisseaux (vasa vasorum).

Les lésions débutent par des lésions initiales qui peuvent évoluer en lésions avancées (théorie actuellement contestée)

A. Lésions initiales

L’endothélium dans certains territoires peut se modifier et exprimer ou surexprimer des molécules d’adhérence qui vont faire que les leucocytes circulants vont adhérer à l’endothélium (en particulier les monocytes). Ces monocytes peuvent rentrer dans le tissu artériel par diapédèse en se faufilant entre 2 cellules endothéliales au niveau de la fente intercellulaire. Une fois rentré dans le tissu, ces monocytes changent de nom et deviennent des macrophages. Donc les macrophages dans l’intima sont issus de la moelle osseuse et du sang et sont entrés dans le tissu artériel par un processus d’adhésion et de diapédèse.

Ces macrophages (qui siègent dans l’intima) vont avoir un rôle important dans le développement des lésions d’athérosclérose pour 2 raisons :

Cellules capables d’internaliser (endocytose), une grande quantité de lipides et lipoprotéines parce qu’ils sont équipés de récepteur aux lipoprotéines qui (pour certains) ne sont pas régulés, pas de retro contrôle négatif (on les appelle récepteur éboueur). On appelle donc les macrophages remplis de vacuoles lipidique des cellules spumeuse.

Cellules de base dans la réaction inflammatoire chronique et elles vont libérer des médiateurs : des cytokines et des facteurs de croissance qui vont agir sur les cellules sous jacentes de voisinage, à savoir les CML, les poussant à migrer dans l’intima et proliférer.

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Cette lésion initiale est visible à l’œil nu lorsqu’on a une grande quantité de cellules spumeuses qui s’accumulent dans l’intima, c’est ce qu’on appelle la strie lipidique. La strie lipidique est majoritairement présente chez les sujets jeunes et au niveau de l’aorte thoracique.

La théorie voulait que ces lésions initiales puissent se transformer éventuellement en lésions constituées, en vraie plaque d’athérosclérose autrement appelée plaque fibro-lipidique.

B. Lésion avancée

Plaque d’athérosclérose, plaque fibrolipidique :

Les macrophages continuent d’arriver dans le tissu artériel, les CML migrent de la média et colonisent l’intima et vont fabriquer des constituants de la MEC.

Ces cellules qui migrent vont perdre leur fonction principale, fonction de contraction, et développer une fonction de synthèse.

On parle de cellules sécrétoires de macromolécules de la MEC parce qu’elles sont sous l’influence paracrine des cellules voisines, les macrophages, qui libèrent des facteurs de croissance (TGFß dont le TDGF). Ces macrophages vont libérer leurs lipides, formant un centre lipidique, et des cytokines favorisant l’angiogenèse.

À partir des vaisseaux de l’adventice, ou de la partie externe de la media, les vaisseaux vont se développer et coloniser la plaque -> phénomène d’angiogenèse qui accompagne cette réaction qui a tous les aspects d’une réaction inflammatoire chronique avec des macrophages et de la fibrose. Donc on considère que la plaque d’athérosclérose est une réaction inflammatoire chronique qui se développe dans la paroi artérielle.

La plaque d’athérosclérose est une plaque fibrolipidique avec une chape fibreuse à prédominance de CML et un centre lipidique à prédominance de macrophages. On trouve aussi une minorité de lymphocytes T (10% dans la chape fibreuse et le centre lipidique).

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Les plaques d’athérosclérose non compliquées gardent leur revêtement endothélial. C’est important parce que le revêtement endothélial est responsable de la thromborésistance de la paroi artérielle. Sans endothélium le sang va coaguler.

3 grandes fonctions de l’endothélium :

- Réguler la perméabilité entre le sang et le tissu. - La thrombo-resistance - Fonction enzymatique et sécrétoire importante, très varié, multiple.

Dans le centre lipidique il y a les macrophages (majoritaires), les CML migrées mais aussi des lipides en abondance, sous forme de cristaux extracellulaires, intracellulaires, lipides neutres (cholestérol), lipides moins soluble (phospholipides). Dans la chape fibreuse en dehors des CML on a de la MEC et des fibres de collagène qui peuvent s’altérer et se calcifier. La plaque d’athérosclérose est une lésion FOCALE de l’intima qui occupe un certain volume et cette lésion va amputer la lumière. Les stries lipides : on en a fait des lésions précurseurs dont certaines peuvent se transformer en vraie plaque d’athérosclérose et d’autres peuvent régresser (le plus fréquent). Cette théorie évolutive est donc amenée à être contestée car la strie lipidique prédomine chez les adolescents alors que l’athérosclérose est plutôt une maladie des sujets âgés et surtout ces stries lipidiques se retrouvent dans l’aorte thoracique alors que les vraies plaques se retrouvent surtout sur l’aorte abdominale.

Macroscopiquement : - Stries parallèles au flux sanguin - Macrophages spumeux qui s’accumulent - Couleur jaunâtre - Prédominent sur l'aorte thoracique - Prédominent chez l'adolescent

Histologiquement : - Accumulation de macrophages spumeux dans l'intima sous l'endothélium - Lésion focale de l’intima, apparaît blanc

Plaque d'athérosclérose = Plaque fibrolipidique non compliquée :

- Prédomine sur l'aorte abdominale - Chez l'adulte >40 ans - Lésion en relief

Ces plaques d’athérosclérose sont lisses en surface, ce sont des lésions non compliquées.

La lésion peut prendre du volume et rétrécir la lumière, on parle d’athérosclérose sténosante. Degré de sténose seuil ≥ 70% pour parler de plaque sténosante significative, càd qu’elle peut être corrélée avec des signes cliniques, à savoir la symptomatologie d’effort, l’angor d’effort.

La plaque d’athérosclérose quand elle se développe entraine d’abord un élargissement de l’artère, il y a un remodelage expansif.

Au cours de la progression de la plaque l’artère s’est adaptée,

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le diamètre externe va s’élargir permettant de compenser la formation de la plaque et donc garder une lumière acceptable jusqu’à ce que ce remodelage expansif ait atteint ses limites. À ce moment-là la sténose deviendra plus importante.

Artère athéroscléreuse : +dure, +grosse, +large.

C. Plaques d’athéroscléroses compliquées :

3 types de complication de plaque (locales) :

i. Ulcération : perte de substance dans la plaque qui peut même atteindre le centre lipidique, l’inconvénient est la perte du revêtement endothélial qui entraine donc une thrombose.

ii. Thrombose : complication majeure, coagulation du sang dans une cavité cardiovasculaire du vivant du malade. (Différent du caillot qui se passe post mortem ou bien dans un tube à essaie)

iii. Hémorragie (ou Hématome) intra plaque : augmentation brutale du volume de la plaque majoration de la sténose. A l’origine de nombreux AVC.

Les complications peuvent être associées à des manifestations cliniques graves, ce n’est pas constant, on peut avoir des plaques d’athérosclérose coronaire compliquées et ne pas avoir de symptomatologie mais le risque est quand il existe les corrélations anatomoclinique suivantes :

Plaque d’athérosclérose compliquée = manifestations paroxystiques (IDM, Angor de repos, mort subite, AVC, gangrène, infarctus rénal…)

Les thromboses peuvent être occlusive ou murales.

Une plaque d’athérosclérose compliquée de thrombose peut voir son thrombus se fragmenter. Ainsi les fragments ou la totalité du thrombus partent dans la circulation artérielle et s’arrêtent dans des artères de calibre insuffisant pour lui livrer le passage, c’est l’embolie thrombotique. L’embolie peut être responsable de manifestations ischémique en allant boucher des artères et priver de sang le tissu qui en dépend.

Un autre matériel qui peut emboliser est le centre lipidique qui, suite de l’ulcération, peut partir dans la circulation : c’est l’embolie de cholestérol (= embolie athéromateuse). Cette fois ci le matériel va migrer dans la circulation et souvent va plus loin jusque dans la microcirculation (plus petit matériel par rapport au thrombus) et ça peut donner aussi des manifestations ischémiques. Les embolies sont ubiquitaires, souvent spontanées et peut être iatrogénique (causé par un cathéter ou un traitement anticoagulant).

La thrombose peut notamment s’incorporer dans la plaque ce qui va contribuer à l’augmentation

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de volume brutal de celle-ci alors qu’on a vu que ça se faisait de manière progressive sur des années.

Différentes évolutions de la thrombose : − Mort − S’il ne meurt pas : organisation dans la plaque qui augmente ainsi de volume − Détachement ‑> embolie thrombotique − Persistance

II. Infarctus

Définition : foyer de nécrose ischémique circonscrit dans un tissu, un organe.

Ischémie = réduction extrême ou arrêt des apports sanguins dans le territoire qui induit une nécrose. Attention cela ne se limite pas à la réduction ou l’arrêt de l'apport d'oxygène ! (=hypoxie)

L’infarctus peut toucher de nombreux organes : fréquence et gravité variable (myocarde, encéphale, rein, intestin...)

Aspects évolutifs : permettent de dater approximativement l’infarctus

A. Généralités

L'ischémie évolue en 2 phases :

1. Une phase initiale réversible : si la circulation du sang est rétablie dans un délai assez court, le sang va de nouveau venir irriguer les cellules et elles ne mourront donc pas. Cette réversibilité est liée à la sensibilité du tissu (neurone cérébral sont très sensible à l'ischémie : 3min, myocyte cardiaque moins sensible : 20 min, dans le rein les tubes proximaux : 30-40min). Le temps donné est une donnée théorique, ce n'est pas tout le bloc qui est nécrosé en 20 min, le phénomène de nécrose est progressif du foyer vers la périphérie.

2. Une phase irréversible : période de non retour, même si la circulation du sang est rétablie, les cellules vont mourir = infarctus.

L'infarctus est la conséquence de l'ischémie irréversible.

La durée de l'ischémie réversible peut être augmentée en diminuant la température (hypothermie). De cette manière on diminue la sensibilité du tissu. Cette méthode est utilisée lors de la transplantation.

On distingue 2 types d’infarctus :

- Infarctus blanc : car privé de sang, ex : infarctus transmural (occupe toute l’épaisseur de la paroi) ou sous endocardique du myocarde

- Infarctus rouge : concerne les organes à double circulation ou suppléance (ex : poumon)

B. Infarctus : phases évolutives

Exemple de l’infarctus du myocarde (infarctus blanc)

Si le sujet ne meurt pas on peut dater l’infarctus :

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1. Phase initiale (<6h) Pas de traduction morphologique = pas de lésion visible en macroscopie et en histologie standards avant :

≈ 6 heures en histologie ≈ 12 heures en macroscopie

Il est possible qu’un infarctus très récent n’entraîne aucune lésion en cas de mort subite.

L’infarctus passe alors inaperçu à l’autopsie lors d’une mort subite. On peut en revanche voir les plaques d’athérosclérose.

2. Phase précoce (6-48h) Macroscopie : L’infarctus devient visible.

Dans le territoire dont dépend l’artère responsable, zone décolorée blanchâtre (infarctus blanc), entourée d’un liseré rouge (réaction inflammatoire).

Histologie : la nécrose de coagulation

- noyaux pycnotiques (les noyaux se rétractent avant de disparaître) - Cytoplasmes hyper éosinophiles, ils deviennent hyper rouge - est accompagnée par une réaction inflammatoire «aiguë» autour du foyer d’infarctus :

congestion, afflux de leucocytes polynucléaires, prédominants au début, puis

macrophages (phagocyte professionnel) qui favorise la réparation du tissu.

3. Phase intermédiaire (2-10j) : phase de détersion Macroscopie : l’infarctus est bien délimité par rapport au tissu sain

Histologie : processus inflammatoire riche en macrophages élimine les débris nécrotiques -> cicatrisation. On est dans du tissu de granulation (riche en vaisseaux, fibroblastes et cellules inflammatoires) et se transforme avec le temps en un tissu de fibrose.

4. Phase tardive (>2semaines) : phase d’organisation fibreuse Macroscopie : cicatrice rétractile sous-endocardique ou transmurale. Atrophie fibreuse de la paroi ventriculaire. Si remodelage, dilatation du ventricule. Les cardiomyocytes ne régénèrent pas, il reste la cicatrise fibreuse. Histologie : fibrose mutilante, pouvant contenir des macrophages pigmentés par les débris cellulaires phagocytés (hémosidérine).

III. Congestion

Définition : augmentation de la quantité de sang dans un organe ou un tissu (= hyperhémie)

• Congestion active (phase vasculo-sanguine de l’inflammation aiguë) : rougeur, chaleur c’est la phase toute initiale de la réaction inflammatoire, sous l’influence des médiateurs qui vont être libérés à cause de l’agression. Les 1ers médiateurs vont avoir pour effet de diminuer le tonus artériolaire, les artérioles vont donc se vasodilater et le sang va rentrer en excès dans le tissu. Ce sang rouge oxygéné va rendre le tissu chaud et rouge.

• Congestion passive (stase sanguine veineuse) : cyanose, froideur. Le sang s’accumule à cause d’un obstacle au retour veineux. C’est donc du sang désoxygéné.

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Exemple de congestion passive : le foie cardiaque (+++)

Le foie a 2 systèmes veineux :

- Du sang qui vient du tube digestif par la veine porte qui va progressivement se ramifier et va donner les petites veines portes à l’intérieur du foie, présentes au niveau des espaces portes.

- Système veineux systémique avec la veine centro-lobulaire au centre de l’espace centro lobulaire. Les veines vont confluer et sortir du foie en veines hépatiques qui se jettent dans la VCI, puis dans l’OD, le VD, et finalement dans la circulation pulmonaire.

Dans le cas d’une embolie pulmonaire importante compliquée d’une insuffisance cardiaque globale ou une insuffisance cardiaque droite exclusive, ou dans le cas d’une thrombose dans la VCI, le sang ne pourra plus être drainé et va s’accumuler dans le territoire de la veine centrolobulaire (et non celui de la veine porte !). Le foie va être +chargé +foncé +lourd.

Foie cardiaque : (insuffisance cardiaque droite stase sanguine dans le système veineux)

Macroscopie : foie augmenté de poids (> 1500 g), tranche de section de couleur hétérogène (rougeâtre-jaunâtre) dite « foie muscade » : le sang va s’accumuler dans les espaces centrolobulaire et va respecter les zones péri-portales (espaces portes) avec des travées hépatocytaires et des sinusoïdes bien conservées.

Histologie : Processus pathologique systématisé :

Congestion centro- et médio- lobulaire respectant la zone périportale + stéatose macro vacuolaire + nécrose hépatocytaire si sévère à prédominance médiolobulaire Foie en cocarde. Rapidement résolutif si amélioration de l’insuffisance cardiaque, le foie va régénérer et on va avoir de nouveaux hépatocytes

La congestion va dilater les sinusoïdes et va dissocier les travées hépatocytaires au niveau des espaces centro-lobulaires et quand la situation est encore plus grave les hépatocytes vont s’altérer et modifier leur métabolisme, ils vont développer une stéatose (boules de triglycérides qui vont s’accumuler dans le cytoplasme des hépatocytes). C’est encore plus grave si on arrive au stade où les hépatocytes vont mourir et libérer des enzymes hépatiques.

Donc congestion, dilatation des sinusoïdes, dissociation des travées hépatocytaires de systématisation centro-lobulaire. Quand ça devient plus grave : stéatose, encore plus grave : mort des hépatocytes, toujours dans les mêmes territoires en respectant la zone périportale. (Vous apprenez bien ça)

IV. Inflammation chronique (pulmonaire)

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Mot du RT : Le prof a précisé qu’il n’était pas nécessaire de l’apprendre, c’est juste un exemple anatomoclinique, mais ça ne tombera pas à l’examen, on apprendra ça l’année prochaine en ce qui concerne l’inflammation. Mais pour la pathologie pulmonaire apprenez bien la macroscopie.

Cas clinique :

Madame B. 53 ans Hospitalisée pour hémoptysie grave Tabagisme : 25 paquets-année.

Antécédents :

- Tuberculose (TB) à l’âge de 22 ans - Récidive de TB à 40 ans, traitement correctement suivi - Séquelles radiologiques kystiques + dyspnée d’effort + altération des EFR

Au cours de la semaine précédant l’hospitalisation

- Majoration de la dyspnée - Expectoration mucopurulente - Crachats hémoptoïques - Rx thoracique : lésion du lobe supérieur gauche cavité kystique avec opacité centrale arrondie en «grelot» - Echec de l’embolisation des artères bronchique (= artères systémiques, différentes des artères pulmonaires de la circulation pulmonaire !) Décision d’exérèse chirurgicale (retrait du lobe supérieur gauche)

Aspergillus :

• Habitat : sol, végétaux et bâtiments (environnement) • Nombreuses variétés environ une dizaine potentiellement pathogène • Le plus fréquent : Aspergillus fumigatus

2 Formes cliniques :

- Aspergillome (=truffe aspergillaire, grosse colonie de champignon) Colonisation d’une cavité

- Préexistante (sinus) - Néoformée (caverne tuberculaire pulmonaire)

- Aspergillose invasive (forme grave) généralement une atteinte chez les sujets de profonde immunodépression. – Forme pulmonaire ou autres organes – Envahit les tissus et déclenche une réaction nécrotique et inflammatoire – Dissémination intravasculaire – Généralisée

Amas « grumeleux » dans une cavité

= « truffe aspergillaire »

= champignon

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Aspergillome intracavitaire

• Cavité néoformée • Séquelle de tuberculose & DDB kystiques • Ac spécifiques anti aspergillus fumigatus • Modifications radiologiques progressives • Complication hémoptysie • Traitement = chirurgie d’exérèse, si la fonction respiratoire le permet, car les

antifungiques sont inefficaces

Mot du RT : Le prof a précisé à la fin de bien apprendre la partie sur le foie cardiaque c’était le plus

important et pour les pathologies pulmonaires, bien apprendre la macroscopie.

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I- Athérosclérose

Il y a trois tuniques dans les artères : l’intima, la media et l’adventice. Les plaques d’athérosclérose

sont des lésions qui se développent dans l’intima des artères de moyen et gros calibre.

On étudie 3 types de lésion :

-lésions initiales : Stries lipidique. Pas de relief, jaunâtre, peut être à l’origine d’une

plaque fibrolipidique ou régresser, fréquent chez les jeunes et au niveau de l’aorte thoracique.

Cette strie est constituée de macrophages spumeux (=remplis de vacuoles lipidiques).

-lésions avancées non compliquées : plaque d’athérosclérose (=plaque

fibrolipidique). Plaque lisse en surface (=garde son revêtement endothélial), lésion focale dite

sténosante. Elle est composée d’un centre lipidique (majorité de macrophages spumeux) et

d’une chape fibreuse (majorité de CML). Prédominance dans l’aorte abdominale chez l’adulte.

Éventuellement des complications mais uniquement liés à une sténose significative (=sténose

>70%), elle devient donc corrélée à des signes cliniques comme l’angor d’effort. Remodelage

expansif permet de repousser le moment où la sténose sera significative.

-lésions avancées avec des complications : Ulcération (perte de substance de la plaque

et perte du revêtement endothélial), hématome/hémorragie intra-plaque (augmentation brutale

du volume de la plaque et donc risque de sténose significative) et thrombose (coagulation du sang

dans la cavité vasculaire). La thrombose peut être à l’origine d’une complication majeure s’il y a

un détachement des éléments cicatriciels embolie thrombotique qui va causer une ischémie. Si

c’est le centre lipidique qui se détache on parle alors d’embolie de cholestérol. Les

manifestations paroxystiques de l’embolie sont AVC, infarctus du myocarde, infarctus rénal,

gangrène, …

II-Infarctus

C’est un foyer de nécrose ischémique. L’infarctus est la conséquence de l’ischémie irréversible.

Il existe différentes phases évolutives de l’infarctus : (cas de l’infarctus blanc du myocarde)

- phase initiale : < 6h. On ne voit aucune lésion

-phase précoce : 6 à 48 h. Nécrose de coagulation, noyaux pycnotiques puis disparaissent, réaction inflammatoire (liséré rouge).

-phase intermédiaire : 2 à 10 jr. Tissu de granulation, puis devient un tissu fibrotique.

-phase tardive : > 2semaines. Cicatrice entièrement fibreuse.

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III-Congestion

Augmentation de la quantité de sang dans un organe ou un tissu.

2 types de congestions :

-congestion active : a lieu lors de la phase initiale de l’inflammation. Accumulation de

sang due à une vasodilatation des artères. Le tissu est rouge et chaud.

-congestion passive : accumulation de sang due à un obstacle au retour veineux. Le sang

est désaturé et froid.

Exemple du foie cardiaque (« foie muscade ») :

Le foie possède 2 systèmes veineux porte (veines périportales) et systémique (veines

centrolobulaires). Lors d’une embolie pulmonaire compliquée d’une insuffisance cardiaque droite

ou encore d’une thrombose de la VCI, le sang va s’accumuler dans les territoires de la veine

centrolobulaire et les travées hépatocytaires vont être dissociées dans cette zone (attention, la

zone périportale est respectée). Gravité si : stéatose, jaunisse, et même mort des hépatocytes.

Avantage : le foie peut se régénérer.

IV-Inflammation chronique : ex : infection par l’aspergillus

2 formes de la maladie :

-aspergillôme = truffe aspergillaire, se loge dans une cavité préexistante ou néoformée.

-aspergillose invasive (+grave). Se développe surtout chez les profonds immunodéprimés.

Poumon devient fibreux.

TOUTANKHAFION POSE TA BITE SUR MON FRONT !!

Énigme du RL : Pourquoi la petite fille tombe de la balançoire et ne pleure pas ?

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UE17A – Pathologie Générale –

Cours n° 3 -

22/11/2016

Professeur Diane Damotte

[email protected]

RT : CLASTRES Laurence

RL : SAINT Marion

Introduction à l’anatomie pathologique

Eléments de la pathologie cellulaire

Eléments de l’inflammation : les acteurs cellulaires

Plan:

I. Introduction à l’anatomie pathologique.

A. Tissu épithélial

B. Tissu non épithélial

C. Lésions particulières

II. Eléments de la pathologie cellulaire.

A. Morphologie

B. Gradation de la pathologie cellulaire.

C. Pathologie cellulaire générale.

Nombre de cellules. Taille des cellules. Différenciation.

D. Mort cellulaire.

III. Eléments de l’inflammation : les acteurs cellulaires.

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I. Introduction à l’anatomie pathologique

L’anatomie pathologique est une spécialité particulière car c’est une spécialité médicale (on retrouve l’aspect médical avec le raisonnement et l’intégration des données biologiques, cliniques et d’imagerie) mais elle possède la particularité de s’exercer en laboratoire.

Devant des échantillons de patients, les anatomopathologistes exercent la même démarche que s’ils avaient le patient en face d’eux ; selon la taille de l’échantillon ils réalisent un examen macroscopique pour détecter des lésions, ils observent ensuite ces lésions au microscope ainsi qu’avec de nombreux autres outils qui ont été développés pour affiner leur diagnostic (hybridation in situ, biologie moléculaire etc…).

80% de leur activité concerne la cancérologie avec notamment le diagnostic, le ciblage et le suivi thérapeutique.

A. Le Tissu épithélial.

Pour rappel, un tissu est formé par l’association de cellules, un organe est formé par l’association de tissus. L’agencement des tissus permet d’identifier un organe et de déterminer sa fonction. Si celle-ci est altérée, on parle alors de ¨lésion¨ (pas nécessairement tumoral).

Un individu est composé à 80 % de tissu de soutien et de protection comme les muscles, le squelette ; et 20 % de cellules épithéliales (important dans les cancers).

Pour rappel, le tissu épithélial a peu de MEC mais beaucoup de cellules avec une forte activité sécrétoire, enzymatique… très importante pour l’homéostasie d’un individu.

Il existe trois types de tissus :

- Les tissus glandulaires : poumon, tube digestif, endocol, sein, prostate, col utérin - Les tissus malpighiens : peau, col utérin - Les tissus para-malpighiens (capacité d’extension importante) : organes urinaires

comme la vessie (nécessité d’adaptation aux variations de volume).

On remarque que le col utérin est composé de deux types cellulaires, cela constitue une richesse mais également une fragilité pouvant entraîner une apparition plus aisée d’infections virales, de tumeurs…

B. Tissu non épithélial.

Il y en a beaucoup mais le plus connu est :

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- Le tissu conjonctif (TC) associé justement au tissu épithélial. C’est un tissu dit de soutien dans lequel on trouve des vaisseaux sanguins, l’innervation, les cellules immunitaires… En fonction des organes, ce TC est très diverse de par sa quantité ou son aspect.

- Le tissu squelettique, comprenant les os, le cartilage et qui nous permet de marcher, nous tenir droit.

- Le tissu musculaire étant soit : Strié (contraction volontaire) Lisse (contraction involontaire sous l’influence de l’innervation ex : viscère) Myocardique (contraction involontaire, lié à l’automatisme cardiaque… troubles

de la régénération, s’il est lésé il reste ainsi.)

- La population sanguine cellulaire : les globules rouges, plaquettes, globules blancs (monocytes, lymphocytes),

(Attention : même si ce sont des cellules de natures sanguines, on peut les retrouver dans les tissus par extravasation notamment dans la réponse immunitaire : voir III)

- Le tissu nerveux (central ou périphérique) : Le TNP peut se retrouver dans presque tous les tissus car tous les organes ont une innervation

En anapath, on utilise à la fois les cellules (cytologie) et les tissus (histologie).

Attention, en cytologie on ne s’intéresse pas qu’à un seul type cellulaire, mais A TOUS les types de cellules composant le tissu (ex : lors d’une ponction d’ascite/pleurale on obtient un véritable mélange cellulaire). L’analyse cytologique est relativement peu invasive ou désagréable pour le patient.

Exemple de cytologie

L’analyse histologique à présent, est plus compliquée comme dans le cas d’une biopsie qui peut être petite ou grande.

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Exemple d’examen histologique

Cette diversité de prélèvement donne une diversité d’informations tout à fait complémentaires comme dans le cas d’un examen du col l’utérin. On commence par un frottis et s’il y a une suspicion de cellules anormales pouvant être tumorales on procède par la suite à un examen plus invasif comme une biopsie.

Exemple de frottis cervico vaginale (examen simple non invasif, non agressif, non douloureux)

Le halo clair autour du noyau laisse supposer à une intrusion virale => papillomavirus. Ici cancer est très avancé, cellules complètement anormales

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Exemple d’examen histologique : Biopsie (examen agressif)

Information complètement différente, notamment sur l’architecture des cellules, épaississement du tissu de la partie basale jusqu’à la partie la plus superficielle, augmentation du nb de cellules, présence du halo claire, mitoses, + franchissement de la membrane basale : carcinome infiltrant, possibilité de formation de métastases VISIBLE UNIQUEMENT EN HISTOLOGIE

Avant, dans ce genre d’examen, on procédait à un étalement sur lame. A présent les techniques sont beaucoup plus sophistiquées. On recueille le matériel que l’on dépose dans un pot contenant un liquide rempli de cellules en suspensions permettant une analyse cytologique plus correcte et plus poussée (capacité de détection du papillomavirus).

Un autre exemple de tissu est l’épiderme. Tout comme l’utérus, c’est un épithélium malpighien, mais celui-ci à l’inverse est kératinisé (plante de pied blanchâtre, dure et épaisse, miam). Cette dernière a un rôle protecteur contre les agressions type frottements. L’épaisseur de la kératine nous renseigne d’ailleurs sur les frottements exercés sur le tissu.

Un point également important est le tissu conjonctif qui comme dit précédemment est composé de vaisseaux, de cellules immunitaires, de fibroblastes pouvant prendre un aspect très polymorphes (fusiformes, allongés, joufflus…). Les fibroblastes n’ont pas de marqueurs particuliers c’est leur structure qui permet de les différencier.

80

Exemple de TC.

C. Les lésions élémentaires.

Les cellules avec leurs morphologies sont une source d’information incroyable, elles renseignent sur la localisation, la fonction... D’autre part, en cas de lésions, l’aspect des cellules peut même renseigner sur le type de cancer.

Exemples :

81

Ici nous nous trouvons dans le foie (aide à la localisation) et nous pouvons observer une stéatose. C’est une accumulation de lipides dans le cytoplasme (peut être dû à l’alcool, au diabète, à certains médicaments…)

Ici la présence de la mélanine (qui est normale dans les mélanocytes) nous permet dans le cas d’une tumeur non identifiée d’affirmer qu’il s’agit d’un mélanome peu importe sa localisation. Ce que la prof veut montrer ici c’est que si l’on a une tumeur avec de la mélanine, peu importe le site de cette tumeur il s’agira toujours d’un mélanome (localisation cutanée, viscérale, oculaire,...).

Ici on a une coloration spéciale (coloration de Perls) qui colore le fer en bleu. Il s’agit d’hépatocytes (en effet le foie est souvent sujet aux lésions) avec une surcharge massive en fer ce qui témoigne d’une hémochromatose (maladie génétique de troubles du métabolisme du fer pouvant induire une insuffisance hépatocellulaire => transplantation).

L’origine de la cellule peut aussi être déterminée par des caractéristiques bien précises comme la production de mucus pouvant être assez difficile à différencier de la graisse.

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Le mucus est coloré par le noir soudan ou le PAS tandis que la graisse l’est par le Bleu Alcian. Or seul une cellule glandulaire peut produire du mucus, donc si on observe une tumeur avec du mucus, on peut être alors persuadé que c’est un adénocarcinome (tumeur glandulaire). De plus certains tissus sont plus susceptibles de donner des adénocarcinomes muco sécrétants comme celui du tube digestif.

Autres exemples, en cas de tumeur avec de la kératine on sait que seules les cellules malpighiennes sont capables d’en produire c’est donc un carcinome épidermoïde pouvant se retrouver : dans les bronches, l’utérus…

De plus, la présence de débris cellulaires indique la fonction de phagocytose de la cellule comme le macrophage ou les polynucléaires neutrophiles.

Exemple de débris cellulaires.

II. Eléments de la pathologie cellulaire

A. Gradation de la pathologie cellulaire

Les cellules comme les individus s’adaptent à l’environnement : il s’agit de modifications réversibles permettant à la cellule d’ajuster son activité à de nouvelles conditions (physiologiques ou pathologiques) : prolifération, sécrétion, arrêt du métabolisme.

Certaines modifications sont réversibles comme les lésions, survenant quand les capacités d’adaptation sont dépassées et d’autres sont définitives comme la mort cellulaire.

(attention !) La mort cellulaire, que ce soit l’apoptose ou la nécrose, n’est pas nécessairement un phénomène délétère. La nécrose peut éliminer des bactéries ou régler des problèmes infectieux dans quelques cas et l’apoptose est un phénomène totalement homéostasique.

B. Pathologie cellulaire élémentaire

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1) Nombre de cellules

(Attention !) Le nombre n’est absolument pas une valeur fixe que ce soit dans un contexte sain (croissance) ou pathologique (cas de la réponse immunitaire).

- Aplasie, hypoplasie : Absence ou diminution du nombre de cellules dans un tissu => s’accompagne souvent d ‘une diminution de la taille de l’organe.

Exemples :

Diminution du tissu hématopoïétique (thymus, moelle osseuse,..) avec l’âge, effet physiologique.

On observe une diminution de la taille du thymus (rôle important dans la différenciation des LT) chez un individu de 40 ans comparé à celui d’un enfant de 5 ans. Son rôle est bien moins important, ce qui explique que les patients âgés aient plus de mal à répondre à une stimulation antigénique (ex : vaccins).

De même pour la moelle osseuse, baisse du tissu hématopoïétique avec l’âge.

Cas anormal : Aplasie médullaire (irradiation de patient)

Le blanc correspond a du tissu adipeux, le rose à de tissu de soutien et les petits points violets sont des cellules hématopoïétiques. Absence de violet => Aplasie médullaire

- Hyperplasie : Augmentation du nombre de cellules d’un tissu ou d'un organe.

Attention : une hyperplasie n’est pas synonyme de processus tumoral, cependant plus un tissu prolifère et est stimulé plus il y a de risque de développer une tumeur par accumulation d’événements oncogéniques.

Exemples :

Situation physiologique :

Hyperplasie des cellules épithéliales des glandes mammaires à la puberté (cause hormonale).

En cas d’hépatectomie partielle, une hyperplasie compensatrice peut se mettre en place.

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Situation pathologique :

• Au moment de la ménopause, l’endomètre sous une stimulation hormonale dérèglée peut devenir hyperplasique et peut favoriser le risque de transformation en tumeur.

L’hyperplasie médullaire dans une tumeur de la moelle

(NB : on peut avoir une hyperplasie médullaire voulue par exemple lorsque l’on donne des facteurs de croissance hématopoïétiques après une chimiothérapie).

2) Taille de la cellule

L’atrophie : c’est une diminution de la taille de la cellule/organe.

Exemples :

- Physiologiques : Atrophie ovarienne lors de la ménopause (toujours dans un contexte de stimulation hormonale) : absence de follicules dans l’ovaire, donc ce dernier devient plus dur, plus ferme et plus petit. On ne peut pas revenir sur cette atrophie même en donnant des hormones par voie orale, on peut à la limite jouer sur l’endomètre.

- Pathologiques : Si port d’un plâtre : atrophie musculaire due au manque d’activité, ou dans la maladie d’Alzheimer atrophie cérébrale.

Exemple de la maladie cœliaque: maladie auto-immune liée à une intolérance au gluten.

Cette intolérance au gluten se traduit par des lésions épithéliales au niveau de l’intestin grêle; lieu majeur de l’absorption de la plupart des métabolites ingérés.

Pour que l’absorption soit optimale il faut que la surface d’échanges soit grande. C’est pourquoi l’intestin grêle est très long et a une muqueuse digitiforme qui comprend de nombreuses villosités qui permettent d’augmenter par 2.5 la surface d’absorption. Dans le cas d’une maladie cœliaque on a une atrophie de ces villosités, la capacité d’absorption est donc fortement réduite. Elle peut se manifester par des symptômes très diverses de cachexie, altération de l’état générale, déficit immunitaire, diarrhées etc.

Elle se met en évidence par une biopsie duodénale. (Attention ce n’est pas parce qu’il y a une atrophie villositaire que c’est nécessairement une maladie coeliaque).

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Hypertrophie : Augmentation de la masse fonctionnelle d'un tissu, d'un organe par hypertrophie cellulaire (Augmentation de la masse fonctionnelle d'une cellule par augmentation de son activité, pas par œdème) ou hyperplasie cellulaire.

Conséquences :

Augmentation de la taille, du poids de l'organe.

Exemples :

Physiologiques :

• Le sportif : hypertrophie musculaire due à l’exercice.

• Pendant la grossesse il y a une hypertrophie du muscle lisse utérin pour résister à la pression exercée par le fœtus dans l’utérus.

Pathologiques :

• Hypertrophie du muscle cardiaque pour résister à l’augmentation des pressions.

• Acromégalie : hypersécrétion de l'hormone de croissance, les personnes atteintes augmentent de volume à l’âge adulte : grandes mains, grande tête etc…

3) Métaplasie.

Métaplasie (DIFFERENT DE LA DYSPLASIE : processus oncologique)

Modification d’un tissu normal qui se transforme en un tissu normal différent avec des fonctions différentes pour s’adapter face à une agression. La métaplasie n’est pas une lésion tumorale, c’est une réponse à une agression !

Exemples :

• L’épithélium bronchique contient des cellules ciliées (cellules de nettoyage) et des cellules muco sécrétantes (englobent les bactéries etc) qui peuvent être abimées à cause du tabac, de la pollution etc… On peut donc assister à une métaplasie malpighienne de l'épithélium bronchique car cet épithélium est protecteur. Dans les cas extrêmes il peut se mettre à produire de la kératine pour augmenter la protection.

• De même pour l’épithélium malpighien de la bouche, s’il est sujet à des agressions constantes (stylo dans la bouche, fumer la pipe etc… il peut se mettre à produire de la kératine).

• L’épithélium muco sécrétant de l’endocol du col utérin peut subir une métaplasie malpighienne à cause des agressions dues aux accouchements ou aux agressions virales.

En général, la métaplasie malpighienne est un mode de protection vis-à-vis des agressions extérieures mais il y a une situation particulière dans le bas œsophage : en effet l’œsophage est tapissé d’un épithélium malpighien qui ne supporte pas l’acidité de l’estomac lors de reflux gastriques, c’est pourquoi on peut voir une métaplasie glandulaire de l’œsophage qui va se transformer en épithélium gastrique en réponse à une agression chimique (le reflux gastro-oesophagien).

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C. Le renouvellement et la mort cellulaire

Phénomène homéostasique essentiel permettant d’assurer un équilibre avec les divisions cellulaires.

D’ailleurs le taux de renouvellement n’est pas identique dans tous les organes et on observe que certains tissus se renouvellent très rapidement : la peau, le tube digestif, la moelle. Ce sont d’ailleurs ces tissus qui sont le plus touchés lors de chimiothérapie ce qui explique qu’on observe des effets indésirables comme : la diarrhée, l’aplasie etc.

Les tissus à renouvellement lent sont ceux du foie on observe un indexe mitotique très faible.

Enfin certains tissus ne se renouvellent pas du tout comme les neurones ou les cellules myocardiques (lésions à ces endroits sont très graves).

Les différentes voies de mort cellulaires :

- La nécrose : forme pathologique de mort cellulaire (non programmée.)

La nécrose est habituellement due à une cause exogène et non physiologique (ex: vaisseaux qui se bouchent par embolies, athérome coronarien : le sang ne passe plus dans l’infarctus du myocarde ou lésions virales etc… beaucoup de causes possibles). Elle est dûe à une agression.

-

Elle touche souvent un groupe de cellules (et non un type de cellules) contrairement à l’apoptose !

Morphologie: la nécrose s’identifie très bien : disparition très rapide du noyau donc cellule très éosinophile.

Une cellule sans noyau est une cellule morte (sauf GR) donc on parle de cellule fantôme lorsqu’on voit une cellule nécrosée sans noyau.

La nécrose laisse une cicatrice ce qui, dépendant du tissu, peut être très gênant (ex : myocarde).

Exemple :

Colite à cytomégalovirus : Infection du colon par le CMV chez les immunodéprimés qui cause des déperditions hydroliques très importantes si l’étendue de la colite est importante. Ici l’épithélium ainsi que le chorion sont morts, les cellules sont nécrotiques (petits amas coagulés un peu roses) il y a beaucoup de cellules inflammatoires.

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- L’apoptose : mort cellulaire programmée physiologique ou pathologique

Causes variées

Endogènes: embryogenèse (formation des doigts,…),....

Exogènes: virus, réponse immunitaire allogénique, chimiothérapie…

NB : Ce n’est pas forcément la cellule elle-même qui se programme à mourir (exemple de l’hépatite : c’est la cellule infectée qui va induire l’apoptose dans une autre cellule épithéliale).

Morphologie : caryopycnose (Condensation du noyau, visible en comparant avec les cellules qui sont autour) puis éclatement du noyau (toujours présent JAMAIS RELARGUE), corps apoptotiques et enfin fragmentation de la cellule.

NB : l’apoptose se fait cellule par cellule et pas en groupe(contrairement à la nécrose) !!

Une fois que le cytoplasme est fragmenté la cellule est phagocyté par un macrophage en moins de 6 minutes. L’apoptose ne déclenche donc pas de processus inflammatoire car les débris cellulaires sont phagocytés en quelques minutes.

Lorsque l’on a apoptose + inflammation ce n’est pas l’apoptose qui a déclenché l’inflammation mais l’inflammation qui a déclenché l’apoptose !

Exemples :

Problèmes d’apoptose au niveau du pied lors du développement embryonnaire

Cellules épithéliales en apoptose :

1) On observe un chorion moins cellulaire, avec deux situations : certains endroits presque aglandulaires et d’autres relativement pourvus.

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2) En faisant un zoom, on s’aperçoit que les cellules contiennent des « poussières de noyaux » => c’est un signe d’apoptose, mais on se rend bien compte qu’il n’y a pas de signes inflammatoires, que les restes du noyau sont dans la cellule. Ceci va induire une phagocytose (nettoyage de la lésion).

L’apoptose est un phénomène décrit depuis assez longtemps, on peut la détecter morphologiquement le plus souvent par microscopie électronique, photonique, à fluoresecence etc. Mais quelques fois, lors des phases précoces, les mécanismes biologiques sont déjà en route mais morphologiquement on ne peut le voir. On utilise alors la méthode TUNNEL.

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Exemple de méthode TUNNEL sur hépatocytes

Un exemple de GVH cutanée

Ce qui est intéressant dans cette exemple, c’est que l’on observe une seule cellule en apoptose ce qui confirme bien la différence avec la nécrose qui, elle, touche un groupe entier de cellules.

Corps de councilman (corps éosinophile) : hépatocytes en apoptoses

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Ici les hépatocytes sont en apoptoses car ils sont atteint de l’hépatite et ce sont les lymphocytes régoupés autour d’eux qui déclenchent la mort cellulaire.

Un cas particulier d’apoptose : Lymphome folliculaire.

Il se développe au niveau des centres germinatifs des follicules lymphoïdes, haut lieu d’activité mitotique, immunitaire etc. Il est causé par la translocation du gène Bcl-2 (anti apoptotique) avec le gène de l’immunoglobuline IgH. L’expression de Bcl-2 est complètement modifée et s’ensuit un arrêt de la mort cellulaire. Pour confirmer le diagnostic on peut effectuer un marquage de Bcl-2 dans les corps germinatifs , si celui-ci est postif on peut conclure à un lymphome folliculaire.

A gauche : Marquage négatif

A droite : Marquage positif

III. Eléments cellulaires de l’inflammation : les acteurs.

Ce sont des cellules extrêmement importantes circulantes que l’on trouve dans tous les tissus. Leur rôle est d’effectuer une patrouille immunitaire contre les agressions, elles peuvent phagocyter, participer donc à la réponse immunitaire mais surtout à la mémoire immunitaire. C’est ce qui permet d’accélérer la réponse en cas d’agression répétée par un même agent infectieux.

Il y a deux types d’immunité :

- L’innée : elle n’est pas spécifique d’un antigène, c’est la première ligne de défense et est très importante (par exemple en cas de nécrose les polynucléaires neutrophiles sont les premiers à arriver, on peut par exemple dater un infarctus du myocarde en fonction de leur arrivée, s’ils sont visibles, date de 6h) Les cellules sont donc : polynucléaires neutrophiles, basophiles (rare ++), éosinophiles (pathologie infectieuse), macrophages

- L’adaptative : plus souvent spécifique d’un antigène, deuxième ligne de défense, essentielle dans la mémoire immunitaire. Les cellules sont : lymphocytes B/T

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On part d’une cellule originaire qui va donner naissance à ce qui est myéloïde et ce qui est lymphoïde. Dans ce dernier, il existe une cellule appelé NK (Natural Killer Cell) et fait plutôt partie partie du versant immunité innée. Comme dit précedemment pour l’immunité adaptative on trouve les LB se différenciant ensuite en plasmocytes et les LT en CD4 et CD8. Toutes ces cellules se retrouvent dans toutes les lésions.

Concernant les cellules myéloïdes (dans la moelle), on trouve des formes précurseures et des formes matures. Dans le sang on va retrouver les neutrophiles, les basophiles, les éosinophiles mais également les mastocytes et les monocytes. Enfin dans les tissus on retrouve les cellules dendritiques et les macrophages (attention elles sont absentes du sang !)

Les cellules de l’immunité innée :

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Les macrophages et les dendritiques, les patrouilleuses tissulaires, ont un rôle de présentatrice d’antigènes, elle métabolisent l’antigène et vont ensuite le présenter au lymphocytes. Elles ont des formes très différentes en fonction du tissu où elles se trouvent.

Exemple d’une cellule géante (formé par la fusion de plusieurs histyocytes)

Les cellules de l’immunité adaptative :

Il faut savoir que dans les LT-CD4, en fonction du facteur de transcription la cellule ne fera pas la même chose. Soit elle sera régulatrice de la fonction immunitaire , soit elle aidera les LT-CD8 à être cytotoxique, ou aidera les LB à faire des anticorps… Tout ça est dû au programme interne de la cellule.

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A gauche : Plasmocytes matures (LB en fin de maturation)

A droite : Lymphocytes B standards.

Ils ont tout les deux la même origine, mais pas les mêmes actions. Les plasmocytes vont sécréter des immunoglobulines.

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L’anatomie pathologique est une spécialité médicale qui s’exerce en laboratoire.

Les anatomo-pathologistes mènent un examen progressif et détaillé des échantillons pathologiques qui leur sont donnés à analyser, de l’échelle macroscopique à la microscopie. L’approche est progressive et adaptée (cytologie, histologie, biopsies, pièces opératoires..) et concerne en particulier la cancérologie.

On distingue différents types de tissus eux-mêmes composés de différents types de cellules :

-Tissu épithélial : tissu glandulaire, malpighien, para-malpighien.

-Tissu non épithélial : tissu conjonctif, squelettique, musculaire, nerveux, population sanguine cellulaire.

En étudiant d’une cellule son type cellulaire, son noyau, ses composants, on pourra détecter la présence d’éléments anormaux en pathologie (ex : lipides ou fer dans les hépatocytes, mélanine dans une tumeur, présence de débris cellulaires etc…).

On distingue différentes phases en pathologie cellulaire :

-->L’adaptation cellulaire, réversible

-->La lésion cellulaire, réversible

-->La mort cellulaire, lésion cellulaire ultime et irréversible

On peut distinguer les éléments pathologiques cellulaires élémentaires par modification de :

-NOMBRE : - aplasie, hypoplasie : - physio : diminution tissu hématopoïétique avec l’âge.

- patho : aplasie médullaire par irradiation du patient.

-hyperplasie : -physio : hyperplasie des cellules épithéliales des glandes mammaires à la puberté.

-patho : hypertrophie du muscle cardiaque pour résister à l’augmentation des pressions.

-TAILLE : atrophie, hypertrophie

-NATURE : la différenciation, métaplasie (ceci n’est pas non plus un processus tumoral mais une réponse à une agression, ex : métaplasie malpighienne de l’épithélium bronchique)

Il est important de connaître les différentes formes de mort cellulaire et leurs caractéristiques :

-NECROSE : mort pathologique qui déclenche un processus inflammatoire, pluricellulaire, cause exogène ou non physiologique.

-APOPTOSE : mort programmée physiologique ou pathologique, cause endogène ou exogène, de cellule en cellule (après condensation puis fragmentation du noyau, les débris seront

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rapidement phagocytés). C’est l’inflammation qui peut induire une apoptose mais jamais l’inverse.

L’apoptose permet donc physiologiquement de maintenir l’homéostasie cellulaire.

Face à une inflammation, la réponse physiologique met en jeu de nombreux acteurs cellulaires (qui proviennent de la même cellule souche) :

Les cellules de l’immunité innée (non spécifiques d’AG, première ligne de défense : polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles, macrophages, cellule natural killer…).

Les cellules de l’immunité adaptative (le plus souvent spécifiques d’AG, deuxième ligne de défense, avec mémoire, lymphocytes B et T).

On parle de MONOCYTES tant que les phagocytes mononuclées circulent dans le sang mais dans les tissus, ils deviennent des cellules spécifiques (ostéoclastes, cellules de Kupffer, macrophages…).

Le stade de maturation finale des lymphocytes B correspond aux plasmocytes qui sécrètent des immunoglobulines.

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-

UE17A – Pathologie Générale –

- Cours n° 5 -

28/11/2016

Pr. Benoit Terris

[email protected]

RT : CLAUTIAUX Henri

RL : SAJUST DE BERGUES Aurore

Maladies Métaboliques

Lésions Elémentaires

I. Introduction

II. La Surcharge Lipidique A-Liée aux triglycérides B-Liée au cholestérol C- Liée aux lipides complexes

III. La Surcharge Glucidique

IV. La Surcharge Protidique

V. Surcharges et Infiltrations Pigmentaires

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I- Introduction

Les lésions élémentaires liées aux troubles métaboliques se divisent grossièrement en deux

catégories :

1) Certaines liées à des troubles du métabolisme cellulaire global, pouvant être :

- quantitatives: hypertrophie (augmentation de taille), atrophie (diminution), hyperplasie (augmentation du nombre de cellules), aplasie. Notons qu’habituellement l’hypertrophie s’accompagne d’une hyperplasie, mais que l’hyperplasie

n’entraîne pas systématiquement d’hypertrophie.

- qualitatives : dégénérescence puis mort cellulaire.

2) D’autres aux troubles des métabolismes particuliers, impliquant une seule substance

normalement peu visible ou absente. Concernent notamment le métabolisme des :

- Protéines

- Lipides

- Pigments

Définitions :

Surcharge : Excès d’une substance normalement présente à l’état de traces. Elles peuvent être :

Physiologique : lors de la lactation (augmentation des taux de graisse cellulaire), afin de subvenir

à l’alimentation du nourrisson.

Pathologique : Dans le cas d’un métabolisme non adapté (accumulation de substances lipidiques

au niveau du foie : Stéatose hépatique), ou d’anomalies génétiques/acquises du métabolisme de

cette substance, de son conditionnement, de son transport ou de son excrétion (maladies

lysosomiales, glycogénoses).

On oppose à la surcharge l’infiltration.

Infiltration : Intrusion au niveau de la cellule d’une substance qui d’ordinaire ne s’y trouve pas.

On y distingue des substances endogènes comme la bilirubine dans la peau, à l’origine d’ictères

cutanés, et d’autres exogènes, souvent pulmonaires, tels que les corps étrangers, la silice, ou

encore les médicaments.

Imprégnation : Dépôts extracellulaires (amylose, calcification).

Certaines maladies métaboliques, et notamment les surcharges, se traduisent

morphologiquement. Lors de biopsie tissulaire, l’identification de ces anomalies va orienter le

diagnostic et ainsi permettre la suspicion d’une maladie particulière. La conclusion diagnostic

peut également se faire par prise de sang et recherche de déficits enzymatiques ou génétiques. La

biopsie permet surtout d’apprécier le retentissement histologique.

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Notons que ces retentissements varient. Ils peuvent être très bien supportés, avec de faibles

conséquences, comme ils peuvent parfois aboutir à la destruction progressive d’un organe. Celle-

ci se fait le plus souvent par fibrose.

II- La surcharge lipidique

A) Surcharge lipidique liée aux Triglycérides

1) Voies métaboliques des Acides Gras dans le foie

Les Acides Gras libres du foie sont sujets à :

La voie du glycéro-phosphate

formant des triglycérides qui vont

être couplés aux apoprotéines, et

donner des lipoprotéines qui

rejoindront la circulation sanguine.

La voie de l’oxydation, qui grâce à

l’acétate va transformer ces acides

gras en phospholipides, ou en esters

de cholestérol.

L’accumulation de l’un ou l’autre des produits du métabolisme hépatique permet donc d’identifier

la voie délétère.

2) Etiologies

Si le patient est alcoolique, le dysfonctionnement mitochondrial induit entraînera la déficience

de la voie oxydative, et donc la diminution de production de phospholipides/esters de cholestérol.

Parallèlement, on observera une production accrue de triglycérides.

En présence d’une obésité, d’un diabète ou d’un traitement chronique aux corticoïdes, un

afflux d’acides gras libres se crée, aboutissant à la formation de triglycérides.

Lors d’un jeûne, la diminution de la quantité d’apoprotéines engendre également une

accumulation de triglycérides.

On appelle Stéatose cette accumulation de triglycérides hépatiques. Isolée, cette dernière peut

être bien tolérée. Couplée à une inflammation hépatique, elle aboutit souvent à la fibrose, voire à

la cirrhose.

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Néanmoins est-il important de rappeler que cette accumulation n’est pas exclusive au foie, et

peut survenir dans d’autres tissus tels que le myocarde, les entérocytes, ou encore les tubules

rénaux.

3) Traduction morphologique de la stéatose

Macroscopiquement, lorsqu’elle est importante, on observe un foie jaune (semblable au foie

gras), et alourdi.

Histologiquement, on observe des

macro-vacuoles optiquement vides

dans les hépatocytes, traduisant

l’accumulation de triglycérides dans le

cytoplasme.

D’un point de vue technique, une coupe

subit un certain nombre de traitements

aux solvants, donc dissolution des

graisses. La vacuole est un témoin indirect.

Si on veut directement voir la graisse, et la

stéatose, il faut alors faire une coupe

congelée (colorée au Noir Soudan ou à

l’oil Red O).

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4) Stéatose Macro vacuolaire

Stéatose la plus fréquente par l’importance de la consommation d’alcool (Fr), l’obésité (USA),

le diabète (3 causes majeures).

Traduction histo-pathologique : on voit

des macro-vacuoles qui occupent l’ensemble

du cytoplasme des hépatocytes, refoulant le

noyau en périphérie.

Selon la disposition de la stéatose, et plus

particulièrement du noyau, on peut évoquer

une certaine étiologie.

Lorsqu’elle est plutôt centro-lobulaire :

hypoxie, consommation d’alcool.

5) Stéatose microvacuolaire

Elle se traduit par des microgouttelettes lipidiques dans le cytoplasme des hépatocytes qui

laissent le noyau au centre de la cellule.

C’est une sidération des fonctions hépatocytaires avec inhibition complète de la béta oxydation

des mitochondries.

Les étiologies sont pour la plupart médicamenteuses, notamment par prise d’acide valproïque

ou d’analogues nucléosidiques (médicaments antirétroviraux). La stéatose aigue gravidique

(au 3e trimestre de grossesse nécessitant l’accouchement en urgence) et le syndrome de Reye

(prise d’aspirine lors de contexte fébrile chez l’enfant) peuvent également en être à l’origine.

Son observation se fait sur coupe congelée par coloration à l’oil Red O ou au Noir Soudan.

Retenons que la stéatose macro vacuolaire est la plus fréquente dans les pays occidentaux.

B) Surcharge lipidique en cholestérol

102

Rappelons que le cholestérol est essentiel à la synthèse des membranes cellulaires.

Son accumulation dans les macrophages, donc en intracellulaire, reste bénigne. Elle forme ce que

l’on nomme des xanthomes, bouton jaunâtre cutané, sur les tendons ou encore les paupières.

Au niveau des parois vasculaires, on

remarque un aspect translucide, avec

quelques dépôts jaunâtres homogènes

correspondant à une accumulation dans

l’intima des artères de gouttelettes lipidiques

de cholestérol dans les macrophages. C’est ce

que l’on appelle des stries lipidiques. C’est

la première étape de surcharge à l’intérieur

des macrophages dans l’intima.

La deuxième est la rupture et l’extravasation

de macros cristaux de cholestérol. Leur

accumulation constitue la plaque

d’athérome. Ces dernières entraînent une

réaction inflammatoire à cellules géantes,

aboutissant in fine à la formation

d’athérosclérose.

Athérosclérose : accumulation de lipides dans la paroi vasculaire à l’origine d’un rétrécissement

de cette paroi qui se rigidifie, se calcifie.

Quand elle s’ulcère, elle peut être à l’origine d’AVC ou d’IDM par embolisation.

C) Surcharge en lipides complexes

L’accumulation de lipides complexes dans les cellules est souvent due aux maladies de surcharge

lysosomiale, ou encore thésaurismoses lysosomiales.

En effet est-il important de rappeler que la dégradation des lipides complexes intervient au niveau

des lysosomes. Une déficience est donc synonyme d’accumulation de produits intermédiaires.

La maladie de Gaucher reste l’exemple le plus fréquent. Due à la mutation du gène codant

l’enzyme glucocérobrosidase, clivant les glycosphingolipides en hexose et céramide, elle se

caractérise par la surcharge de glycosphingolipides dans le foie, la rate, la moelle et le SNC.

103

Histologiquement, on observe des cellules

volumineuses, d’aspect cytoplasmique

fibrillaire (lysosomes étendus) et colorées

au PAS (car lipides associés aux glucides).

III) Surcharge glucidique

Le glycogène est la principale forme de stockage des hydrates de carbone. Il permet le maintien

de l’homéostasie du glucose durant les périodes de jeûne.

En cas de stress physiologique, l’augmentation de la concentration d’adrénaline et de glucagon

entraîne la dégradation du glycogène en glucose. Celui-ci passe dans le sang afin de maintenir

la glycémie.

Il existe plusieurs types de glycogénoses :

- Les glycogénoses secondaires : diabète et accumulation dans tubules rénaux, hépatocytes,

muscles.

- Familiales (rares), dues à un déficit enzymatique : production de glucose altérée et

accumulation de glycogène anormal. En fonction du type d’enzyme déficiente, on va avoir un

spectre varié de maladies. La plus fréquente est la forme hépatique (type I, déficit en G-6

phosphatase). Il existe aussi des formes myopathiques, type IV et VII avec déficit d’enzymes des

voies glycolytiques.

L’accumulation de glycogène se voit en

coloration PAS, on observe de grosses

vacuoles.

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IV- Surcharge protidique

A) Morphologie

Elles ont une traduction morphologique, notamment dans le cas de corps de Russel : certains

plasmocytes produisent des immunoglobulines, dépassant les capacités d’excrétion de la cellule.

Elles peuvent aussi être dues à des défauts de plissement des protéines entraînant une

accumulation par mauvais transport (mauvaise reconnaissance par les protéines chaperonnes).

B) Les amyloses

Ce sont des dépôts extracellulaires de substances protéiques pathologiques : la substance

amyloïde.

Celle-ci est composée de 10% de glycoprotéines P et 90% de protofilaments caractéristiques

de l’amylose étudiée. Ces protofilaments sont en fait des feuillets béta plissés antiparallèles à

l’origine d’une résistance au catabolisme cellulaire.

On recense environ 15 types d’amyloses, encore une fois caractérisée par le protofilament

présent, dont 4 assez redondantes :

Les plus fréquentes sont les amyloses AL et AH, avec un protofilament

d’immunoglobuline et souvent associés à des maladies hématologiques.

L’amylose AA, avec pour protofilament l’apoprotéine A et secondaire à une maladie

inflammatoire chronique.

Enfin l’amylose ATTR, avec accumulation de transthyrétine.

On distingue également des amyloses généralisées (AL/AA notamment, présentes dans tous les

tissus et en particulier les plus vascularisés tels que le foie, la rate, le rein, ou encore le tube

digestif) et d’autres localisées (les amyloses cardiaques du sujet âgé avec accumulation de

transthyrétine ou encore la maladie d’Alzheimer avec accumulation de précurseur de la protéine

Abéta).

Le diagnostic est exclusivement histologique, réalisé par biopsie.

En microscopie, on observe au niveau

vasculaire du matériel éosinophile

amorphe craquelé qui occupe les parois

artérielles des vaisseaux de moyens et

petits calibres. Elle est également présente

au niveau du tissu conjonctif.

Différentes colorations sont envisageables :

105

Rouge Congo : dépôt amyloïde dans paroi vasculaire coloré rouge brique avec

biréfringence en lumière polarisée.

Thioflavine T : fluorescence verte en lumière UV.

Violet de Paris : devient rose en présence de substance amyloïde.

Il est également possible de directement typer l’amylose par immunohistochimie avec Ac dirigé

sur lame congelée.

Enfin, notons que le volume de l’organe est augmenté.

C) Déficit en alpha 1 antitrypsine

Maladie génétique autosomique récessive.

Produite dans le foie, elle inhibe les protéases pulmonaires. Elle empêche ainsi la destruction des

parois alvéolaires par les élastases, aboutissant sinon à l’emphysème pulmonaire.

Différentes mutations existent, auxquelles sont associées différents phénotypes.

Le phénotype ZZ entraine un défaut de conformation, donc d’excrétion de l’enzyme, et ainsi une

accumulation dans les hépatocytes. Emphysème, insuffisance respiratoire et parfois cirrhose

en sont les conséquences.

Coloration rouge au PAS.

D) La goutte

C’est tout bonnement l’accumulation d’acide urique, issu de la dégradation des bases puriques

(guanine et xanthine), par excès d’apport (alcool, alimentation), défaut d’excrétion

(Insuffisance rénale) ou encore maladies hématologiques (leucémie).

Précipitation sous forme de cristaux d’urate de sodium qui s’agrègent en péri articulaire.

106

Histologiquement on observe un tophus gouteux, avec au

centre la zone nécrotique qui contient les cristaux d’acide

urique et autour une réaction inflammatoire avec

macrophages et cellules géantes.

V- Surcharge et infiltration pigmentaire

A) Pigments et minéraux

Exogènes : inhalation de particules dans l’environnement.

Ex : Charbon (anthracose), Silice (silicose) ou Amiante (Asbestose).

Endogènes : Bile, mélanine, lipofuscine (charge augmente avec l’âge), hémosidérine.

B) Surcharge ferrique

1) Accumulation de fer sous forme d’hémosidérine.

On distingue l’hémosidérose, qui est un excès secondaire, dû à un hématome localisé ou encore

à une transfusion sanguine.

De l’hémochromatose, maladie génétique responsable d’une hyper absorption digestive de fer.

La charge de fer peut excéder 10 fois la normale et se dépose principalement dans les

hépatocytes, et les cellules cardiaques et endocriniennes.

La présence de fer en intracellulaire s’assimile à celle de radicaux libres. Elle entraîne la nécrose

cellulaire, et enfin la fibrose tissulaire.

L’hémochromatose est très fréquente en Europe du nord, on recense 150 000 cas en France.

La responsabilité revient au Gène HFE du chromosome 6, qui, par mutation ponctuelle du codon

282, forme une tyrosine plutôt qu’une cystéine.

2) Métabolisme du fer

Apport quotidien de 1 à 2 mg de fer.

20mg proviennent de la dégradation des hématies dans la rate. Le contrôle de l’absorption

digestive est assuré par l’hepcidine. Produite par le foie, elle bloque les ferroportines,

transporteurs de fer des entérocytes et macrophages.

Ainsi, si l’organisme détecte une carence en fer, il y aura diminution de la production

d’hepcidine donc ouverture ferroportines et augmentation de l’absorption ferrique.

107

En cas d’hémochromatose héréditaire, la production inadéquate d’hepcidine ouvre les canaux

ferriques et l’empêche le contrôle de l’absorption.

3) Morphologiquement

Le foie devient brunâtre. L’accumulation de fer crée des

granulations dans le cytoplasme des hépatocytes

d’abord autour des espaces portes puis vers les veines

centrolobulaires.

La coloration de Perls : le pigment brunâtre devient bleu.

L’accumulation de fer est à l’origine de la formation progressive d’une fibrose, puis d’une cirrhose

et enfin de carcinome hépatocellulaire.

VI. Conclusion

Les conséquences des perturbations métaboliques sur les tissus sont variables. Les morphologies

tissulaires sont parfois très caractéristiques et permettent le diagnostic. Elles nécessitent

néanmoins de temps à autres des techniques complémentaires d’examen.

De plus, de nombreux tests génétiques sont aujourd’hui disponibles, rendant l’utilisation de la

biopsie à des fins diagnostiques désuète.

Elle demeure cependant utile à l’appréciation du retentissement tissulaire.

108


Les maladies métaboliques sont des lésions élémentaires liées à des troubles métaboliques

globaux (altération quantitative/qualitative cellulaire) ou particuliers (accumulation de

substance).

Surcharge: excès d’une substance présente normalement à l’état de trace. Elle peut être

physiologique (lactation) ou pathologique (stéatose hépatique, anomalie génétique).

Infiltration: intrusion dans la cellule d’une substance qui ne s’y trouve pas normalement. Elle

peut être endogène (bilirubine…) ou exogène (corps étranger…)

Imprégnation: Dépôt extracellulaire (amylose, calcification).

Les maladies de surcharge ont une traduction morphologie et un retentissement cellulaire et

fonctionnel.

Surcharge lipidique

- Triglycérides : Accumulation (stéatose) foie, myocarde, entérocytes. Etiologie : Alcool (+++),

obésité, diabète. Morphologie : Foie jaune, augmentation de poids, macrovacuoles claires. Il existe

des formes rares microvacuolaires avec des étiologies particulières. Retentissement : Faible,

Réversible mais avec un risque d’évolution fibrinogène.

- Cholestérol : Accumulation au niveau de l’intima des artères (strie lipidique) aboutissant aux

plaques d’athérome avec un risque d’extravasation des cristaux de cholestérol et d’ulcération de

plaques. Il peut aussi s’accumuler dans les macrophages (Xanthome).

- Lipides complexes (maladie de surcharge lysosomiale) : Conséquence d’un déficit enzymatique

constitutionnel d’une enzyme présente dans les lysosomes aboutissant à l’accumulation dans les

cellules de métabolites intermédiaires. Maladie de Gaucher : absence de la glucosphingolipidase

aboutissant à l’accumulation de glycosphingolipides au niveau du foie, rate, moelle et SNC.

Surcharge Glucidique (Plus fréquente)

Physiologie : Lors de stress, augmentation d’adrénaline et glucagon entrainant une dégradation

du glycogène.

Pathologie : Glycogénose secondaire à un diabète ou due à un déficit enzymatique entrainant la

non dégradation du glycogène et son accumulation au niveau du foie principalement.

Histologie: aspect translucide du cytoplasme par accumulation de glycogène dans les vacuoles.

109

Surcharge protidique

Anomalie de plissement des protéines suite à des agressions des formes intermédiaires

protéiques partiellement plissées (chaleur, agression, mutation) qui vont s’agréger et aboutir à

une lyse cellulaire. Peut avoir une traduction morphologique/cellulaire.

- Amylose: anomalie conformationnelle des protéines entrainant des dépôts extracellulaires de

substance amyloïde (10% de protéine P et 90% de protéine fibrillaire). Elle peut être localisée

(Alzheimer) ou généralisée (dépôt au sein des organes richement vascularisés). Amyslose AL et

AH: accumulation de chaines légères ou lourdes d’Ig. Amylose AA résulte d’une infection/maladie

inflammatoire avec accumulation de SAA. Amylose liée transthétyine (d’origine génétique).

Diagnostique : Seulement par analyse histologique avec l’identification de la substance amyloïde

par coloration (rouge congo) ou immunohischimie (Ac anti SAA).

- Déficit alpha antriptrypsine : maladie génétique autosomique récessive. Elle est fabriquée par

le foie et est excrétée vers les poumons où elle inhibe les protéases et protège les poumons en

évitant la destruction des parois alvéolaires. Lors de mutations, on a un défaut d’excrétion et une

accumulation au niveau hépatocytaire.

- La Goutte : surcharge d’acide urique due à un trouble de métabolisme des purines entrainant

une précipitation d’acide urique en cristaux d’urate au niveau péri-articulaire

Surcharge et infiltration pigmentaire

Due à l’infiltration de pigments/minéraux exogènes (charbon, silice) ou endogènes (bile,

mélanine…)

Surcharge ferrique: Accumulation en excès de fer dans les tissus sous forme d’hémosidérine. Elle

peut être secondaire (hémosidérose) suite à une hémorragie (localisée) ou transfusion (générale).

Elle peut être génétique (mutation ponctuelle du gène HFE) dans l’hématochromatose avec une

hyperabsorption du fer dans le système digestif et une accumulation de fer (hépatocytes,

cardiomyocytes). Cette accumulation est toxique et entraine des nécroses.

Physiologie : Le métabolisme du fer est sous la dépendance de l’hepsidine produite par le foie qui

agit au niveau des entérocytes et des macrophages.

Pathologie : Exemple de l’hémochromatose avec une production constante d’hepsidine qui

augmente le transporteur de fer entrainant une absorption non contrôlée au niveau digestif.

Morphologie : Principalement au niveau du foie (foie brunâtre avec des granulations dans le

cytoplasme des hépatocytes) (coloration de Perls qui est une réaction biochimique). Cette

accumulation de fer dans le foie peut aboutir à une fibrose puis une cirrhose et enfin un carcinome

hépatocellulaire. Traitement : Saignées pour éviter l’accumulation de fer.

110

111

UE17a–Pathologie générale

Cours n°6

28/11/2016

[email protected]

RT : Aude Clémencin

RL : Ahmed Saleh

Pathologie tumorale

Plan :

I. Introduction

II. Caractère généraux des tumeurs A. Définition B. Tumeurs et pseudo-tumeurs

III. Tumeurs bénignes vs malignes A. Tumeurs bénignes B. Tumeurs malignes ou cancers C. Valeurs des critères distinctifs entre tumeurs bénignes et malignes D. Lésions de comportement intermédiaire

IV. Terminologie des tumeurs A. Généralité de la terminologie B. Tumeurs épithéliales et tumeurs conjonctives C. Cancers de tissus particuliers

V. Notion de grade et classification TNM A. Notion de garde

B. Notion de stade

C. Classification TNM

Abréviations :

TB tumeur bénigne / TM tumeur maligne

112

I] Introduction

Cancer de plus en plus fréquent avec la longévité

Dans 80 % des diagnostics, le pathologiste est impliqué

Objectif du cours :

Connaître les caractères généraux des tumeurs (définition, pseudotumeurs, …)

Éléments d’appréciation du pronostic : différenciation, grade, stade…

Les caractères des tumeurs bénignes vs malignes : macroscopie, histologie, évolution

Construction de la dénomination des tumeurs et intérêt pratique

Connaître des exemples des différents types de tumeur

Autrefois…on considérait une tumeur comme une augmentation de volume, tumeur vient du

latin « tumor » qui signifie enflure. Cette augmentation de volume peut ne pas être une tumeur

vraie, ex : une ecchymose, abcès. Ils donnent une tuméfaction mais ne sont pas des tumeurs/

Attention tout ce qui est gros n’est pas une tumeur !!!

Les classifications des tumeurs sont basées sur :

le type d’organe ou le tissu d’origine

le type histologique (différenciation)

le degré de malignité

II] Caractères généraux des tumeurs

A. Définition actuelle

Une tumeur est une néoformation (néoplasie) tissulaire résultant de la prolifération excessive

(ne s’arrête pas) de cellules (clonalité) qui ressemblent plus ou moins au tissu qui lui a donné

naissance (notion de différenciation+++)

=> Prolifération qui tend à persister et s’accroître

=> Qui échappe aux mécanismes de régulation de l’organisme (homéostasie)

Notions importantes à retenir :

- tissu nouveau (néoplasie ou néoplasme), ne préjuge pas de sa bénignité ou malignité

- ressemblance avec le tissu d’origine homologue adulte ou embryonnaire = notion de

différenciation

+ la fonction et la structure tumorales se rapprochent de la fonction et de la structure normales

du tissu normal, + la tumeur est différenciée. Une tumeur indifférenciée ou anaplasique ne

présente aucune ressemblance avec le tissu normal (ne ressemble à rien).

113

Éléments de différenciation : éléments d’architecture ex : si la tumeur fait des tubes, elle est

surement dans un parenchyme ou un revêtement glandulaire, fabrication d’un produit

particulier : ostéogenèse mucus, grains neurosécrétoires, filaments… => moyens morphologiques

parfois immunohistochimies pour trouver les signes de différenciation.

- persistance indéfinie (même après l’arrêt de l’agent cancérigène) : autonomie biologique

(immortalisation)

ex :

Adénocarcinome

bien différencié architecture glandulaire

bien visible, stroma réduit, tubes serrés

les uns contre les autres

Léiomyosarcome bien différencié,

certains éléments fusiformes

Différenciation musculaire lisse d’un

myome utérin qui ressemble au

myomètre

Carcinome indifférencié : Tumeur maligne à différenciation épithéliale dont il est impossible de

préciser la différenciation glandulaire ou malpighienne même après les techniques

complémentaires comme immunohistochimie.

Tumeur peu différenciée : Tumeur dont la ressemblance est lointaine ou focale avec le tissu dont

les cellules sont originaires.

114

B. Tumeur et pseudo-tumeur

Qu’est-ce qui ressemble à une tumeur mais n’est pas une tumeur ?

1. Pseudo-tumeurs inflammatoires

La lésion n’a pas d’autonomie biologique. L’accumulation de cellules inflammatoires peut

entrainer une augmentation volumique, déforme la viscère ex : thyroïdite d ’HASHIMOTO, goitre.

On observe la persistance anormale d’un bourgeon charnu hyperplasique : botriomycome (ex :

quand blessure, bourgeon charnu de réparation s’arrête au plan cutané parfois continu au-delà)

La chéloïde est une cicatrisation anormale, hypertrophique. Certaines peaux plus sensibles que

d’autres, pas une tumeur mais un bourgeon charnu hypertrophique.

2. Tumeur et hyperplasies tissulaires (en dehors de l’inflammation)

Le + souvent, étiologie hormonale mais il existe des causes diverses. Une tumeur qui est ailleurs

sécrète une hormone qui va donner l’aspect d’une tumeur à son organe cible.

La plupart des exemples sont empruntés à des organes hormonaux « dépendants ».

- Surrénales : adénome de l’antéhypophyse entraînant une hyperplasie des surrénales par

sa sécrétion d’ACTH d’où hyperplasie surrénalienne d’un syndrome de Cushing. On croit

alors que c’est une tumeur des surrénales.

- Pareil au niveau de l’ovaire, tumeur de la granulosa qui entraine une hyperplasie de

l’endomètre par l’intermédiaire de l’œstrogène.

Le diagnostic différentiel entre hyperplasie, tumeur bénigne et tumeur maligne peut être très

difficile.

3. Tumeur et dystrophies

Une dystrophie est l’altération d’un tissu en rapport avec des désordres endocriniens,

nutritionnels, vasculaires, hormonaux, métaboliques et nerveux. => « tissu mal nourri », désordre

nutritionnel au sens large :

Soit par une modification pseudo-tumorale cliniquement, sans transformation

maligne.

Ex : la dystrophie mammaire (même si le cancer et dystrophie peuvent parfois s’associer)

n’est pas un état précancéreux. C’est un déséquilibre hormonal entre tissu palléal et

glandulaire, ils ne se développent pas de manière harmonieuse au moment de

l’installation de la puberté, pas de prédisposition au cancer du sein.

Soit comme un état précancéreux car c’est dans les secteurs atteints par la dystrophie

que surviennent plus volontiers certains types de tumeurs. Ex : maladie de Paget, atteint

les os longs chez l’homme adulte, prédispose à l’ostéosarcome (tumeur du sujet jeune)

115

4. Tumeur et malformations

La tuméfaction résulte de troubles de l’organogenèse (développement des organes au cours de la

formation in utero).

hétérotopies vestigiales persistance de structure embryonnaire qui aurait dû disparaître.

Ex : kystes du tractus thyréoglosse, sous la langue il y a un tractus à partir duquel un tissu

thyroïdien migre jusqu’à la face antérieure du cou, petites erreurs de parcours => les restes

peuvent s’hypertrophier : on peut observer des vestiges et ectopies.

hétérotopies dysgénétiques : présence d’un tissu ou organe qui n’existe normalement pas

à cet endroit. Ex : hamartome tumeur au niveau des bronches, on y observe des glandes,

muscles lisses, petits morceaux de cartilages, tissu mal organisés, éléments mélangés dans

le désordre => Fausse impression de tumeur.

5. Kystes, polypes et polyposes

Termes macroscopiques d’origines multiples, de nature tumorale ou non tumorale. On les voit à

l’œil nu.

Kyste : se définit comme une cavité anormale, possédant un revêtement épithélial sans préjuger

de sa nature histologique. (Le pseudokyste n’a pas de revêtement épithélial)

kystes dystrophiques: dystrophie fibrokystique (sein)

kystes malformatifs : kystes biliaires, kyste du tractus thyréoglosse

kystes néoplasiques ou kystes fonctionnels : ovaire

Polype : terme macroscopique qui désigne toute formation en saillie sessile ou pédiculée sans

préjuger de sa nature histologique :

polype hyperplasique (colon)

polype inflammatoire (col utérin)

polype hamartomateux

polype néoplasique

Polypose : présence de plusieurs polypes au niveau d’un même organe.

Les frontières ne sont pas étanches entre les tumeurs et les différents types de processus

pathologiques comme inflammation, dystrophie et dysgénèse. Evolue à travers le temps.

On rattache aux tumeurs bénignes :

des hyperplasies endocriniennes proches des adénomes,

des lésions dystrophiques (adénome prostatique),

des lésions malformatives (nævi) ...

116

Ex : endométriose digestive aspect pseudo tumoral : tube digestif dans la paroi un foyer

d’endomètre se développe avec le sang des règles qui s’accumule, foyer au comportement pseudo

tumoral.

III] Tumeurs malignes VS tumeurs bénignes

2 grandes catégories de tumeurs (base de la classification de l’OMS (WHO), Organisation Mondiale

de la Santé)

les tumeurs bénignes

les tumeurs malignes

Etablissement d’un pronostic = élément important des classifications.

3 critères servent à caractériser les 2 types de tumeurs :

Critères macroscopiques

Critères histologiques

Critères évolutifs

A. Tumeurs bénignes

• Tumeur dont l’évolution spontanée, strictement locale

• n’aboutit pas à la mort du sujet

• hormis complications mécaniques ou métaboliques une tumeur bénigne ne donne

jamais de métastase+++

Critères macroscopiques :

- développement local - souvent de taille réduite - pousse lentement et sa découverte est souvent faite avant qu’elle ne devienne volumineuse - bonne limitation (capsule) (plan de clivage) - refoule sans envahir (atrophie, tassement)

Critères histologiques :

- différenciée (parenté morphologique)

- pauvre de mitoses

- refoule sans envahir

- dépourvu d’anomalies chromosomiques

- pauvre en anomalies cytonucléaires

117

Critères évolutifs :

- pas de retentissement général sauf complications mécaniques (compression) ou

fonctionnelles (sécrétion, désordre métabolique) ex : méningiome du trou occipital car

engagement du tronc cérébral

- croissance lente, limitée

- ne récidive pas après exérèse complète

- ne donne jamais de métastase+++

Parfois elles peuvent être multiples

B. Tumeurs malignes (cancers)

• Prolifération indéfinie d’une lignée cellulaire dont l’évolution spontanée peut être la

mort de l’individu porteur

• Mort habituellement liée à l’extension de la tumeur à tout l’organisme : généralisation

Critères macroscopiques

- développement loco-régional

- mauvaise limitation (pas de capsule ni de plan de clivage)

- souvent volumineuse

- difficultés pour extirper la tumeur

Critères histologiques

- Différenciée à indifférenciée

- Anomalies cytonucléaires (hyperchromatisme nucléaire, augmentation du rapport

nucléocytoplasmique, anisocytose, anisonucléose, nucléole proéminent,…)

- Activité mitotique souvent élevée (mitoses parfois anormales; index mitotique et grade)

- Envahissement des tissus de voisinage : infiltration, destruction, invasion

Ex : frottis cervicaux utérins de dépistage

Critères évolutifs

- Retentissement général

- Croissance rapide

- Récidive par exérèse incomplète

- Si la tumeur est extirpée en totalité, elle peut récidiver.

- Si on laisse évoluer, elle augmente de volume rapidement (temps de doublement court).

- L’apparition de métastases signe la malignité.

Mais critère valable que si le diagnostic est tardif…

118

C. Valeurs de critères distinctifs entre tumeurs bénignes et tumeurs malignes

• Aucun n’a de valeur formelle +++

• Une tumeur maligne peut se présenter comme une tumeur bénigne.

• Plus rarement une tumeur bénigne peut se présenter comme une tumeur maligne.

• Les critères cytologiques de malignité peuvent être trompeurs ou absents. Ex : les tumeurs

endocrines +++

• Un seul critère indiscutable : pénétrations vasculaires et métastases

UNE TUMEUR BENIGNE NE DONNERA JAMAIS DE METASTASE.

SI UNE TUMEUR N’A PAS DONNE DE METASTASES, CELA NE SIGNIFIE PAS QU’ELLE SOIT

BENIGNE !!!!

D. Lésions de comportement intermédiaire

1. TUMEUR A MALIGNITE ATTENUEE

- évolution lente

- métastases inconstantes ou tardives

- haut pourcentage de guérison après ablation

Ex : cylindrome bronchique : donne des métastases mais très longtemps après

2. TUMEUR A MALIGNITE LIMITE (borderline)

- faible potentiel de malignité

- exérèse chirurgicale, pas de chimiothérapie

Ex : tumeur séreuse papillaire ovaire

119

3. TUMEUR A MALIGNITE LOCALE (développement purement local)

- sans métastase : extension locale

- difficultés d’exérèse radicale

Ex : fibrome envahissant, carcinome baso-cellulaire de la face

4. TUMEUR A MALIGNITE POTENTIELLE

- état précancéreux, peuvent donner des tumeurs mais pas tout le temps

Ex : polyadénome villeux du colon

IV] Terminologie des tumeurs

A. Généralité de la terminologie

Rend compte de la diversité des types histologiques.

Toutes les cellules de l’organisme peuvent donner naissance à des tumeurs sauf :

neurones adultes, cellules épithéliales du cristallin.

La terminologie repose sur plusieurs critères :

- macroscopie (kyste…) : aspect à l’œil nu de la tumeur (cystadénocarcinome)

- histologie +++ : morphologie, nature du tissu, maturation ou anaplasie, caractère

particulier du stroma, différenciation

- évolutivité +++ (pc) : bénin, malin

Elle doit être simple et reproductible, permettre d’établir un pronostic => pour envisager une

stratégie thérapeutique adaptée. La classification des cancers repose sur les caractères

histologiques de la prolifération tumorale et utilise la nomenclature. Le nom est en rapport avec

la cellule d’origine et son comportement. Nombreuses exceptions aux règles habituelles qui

régissent la détermination du nom des tumeurs.

Pour les tumeurs bénignes :

Le + souvent elle se compose du suffixe -ome ajouté à la racine du mot qui correspond au tissu

d’origine

Ex:

- Adénome : TB développée sur un épithélium glandulaire (adénos = glande) - Papillome : TB développée sur un épithélium malpighien

- Angiome : TB vasculaire

- Léiomyome : TB musculaire lisse

- Rhabdomyome : TB musculaire striée

- Lipome : TB adipeux

120

Pour les tumeurs multiples ou diffuses :

suffixe -matose

Ex : lipomatose, léiomyomatose, angiomatose…

Pour une tumeur maligne :

Nom construit avec le suffixe –ome, précédé par un radical rappelant son tissu d’origine :

Carcinome : tumeur de nature épithéliale

Blastome : tumeur embryonnaire

Sarcome : tumeur de nature conjonctive

Pour les tumeurs du sang le suffixe est -émie : leucémies... Exceptions : anémie

B. Tumeurs épithéliales et tumeurs conjonctives

Tumeurs bénignes et malignes épithéliales :

Tumeurs bénignes et malignes conjonctives :

121

Carcinomes et sarcomes

Les carcinomes et les sarcomes représentent le plus grand nombre de cancers.

Les carcinomes sont les cancers des épithéliums de revêtement et des parenchymes glandulaires.

Carcinomes et sarcomes ont des caractéristiques différentes, résumées dans le tableau ci-

dessous : à connaître +++

L’identification des cancers s’appuie sur la recherche des éléments de différenciation :

- morphologie des cellules et de leurs organites, en microscopie photonique

- organisation du tissu (architecture)

- élaboration de substances interstitielles conjonctives

- activité métabolique et fonctionnelle

- antigènes et récepteurs des membranes

- type de filaments intermédiaires …

C. Cancers de tissus particuliers

- Mélanomes : prolifération de cellules mélanocytaires (pigmentées ou achromiques) /

Naevus naevo-cellulaire pour le versant bénin

- Synovialosarcomes : éléments reproduisant +/- parfaitement la structure synoviale

- Mésothéliomes : prolifération de cellules mésothéliales (amiante)

Carcinome : épithélium limité

par une membrane basale,

représente une frontière quand

elle n’est pas franchie alors on

parle de carcinome de stade 0

= stade in situ

122

- Tératomes +++ : notion de maturation : capacité des tissus à devenir mature. Ex :

Epithélium malpighien mature : forme de la kératine. Tératome mature (bénin) ou immature

(malin). Les tératomes comportent des cellules provenant des 3 feuillets embryologiques :

ectoderme, endoderme, mésoderme. Fréquentes dans les gonades. Les formes matures

observées dans l’ovaire: on reconnaît aisément les types de dérivés macroscopiquement et/ou

histologiquement. La grande majorité des tératomes de l’ovaire sont bénins et kystiques. La

grande majorité des tératomes du testicule sont malins et solides.

- Les blastomes : s’observent presque exclusivement avant l’âge de 5 ans et se caractérisent

par une ressemblance avec la forme embryonnaire de l’organe concerné. Ex :

Hépatoblastome, Néphroblastome, Neuroblastes, Pneumoblastome, Rétinoblastome…

- Les tumeurs mixtes mélangent plusieurs types de cellules. Parfois la même tumeur a

plusieurs noms avant que la terminologie ne s’homogénéise. Liste des tumeurs non

exhaustives car elle traiterait alors toute la pathologie tumorale. La terminologie évolue.

Il y a aussi des tumeurs qui portent des noms propres.

V] Notions de grade et classification TNM

Les tumeurs malignes ont des pronostics différents.

Le pronostic dépend de :

1) la nature et des potentiels de la tumeur elle-même (taux de croissance, pouvoir invasif…) et

2) l’efficacité des traitements anticancéreux pour chaque type de tumeur, (actualisation et

évolution des traitements)

Le pathologiste recherche des caractéristiques qui peuvent avoir une valeur prédictive la plus

précise possible du potentiel évolutif d’une tumeur. Diagnostiquer comme maligne une tumeur

et identifier son origine n’est pas suffisant.

Le traitement des patients est guidé par les éléments suivants :

• type de tumeur

• grade ou le degré de différenciation

• stade ou l’importance de l’extension

• les caractéristiques du stroma ex l’infiltration lymphocytaire

Il faut aussi savoir si la tumeur est primitive ou secondaire ce qui n’est pas toujours facile à

préciser.

Ex : choriocarcinome : tumeur du placenta, protocole de chimio, amélioration du diagnostic, grade

et terminologie => intérêt direct dans la prise en charge du cancer.

123

A. Notion de grade

Défini pour chaque type de tumeur

Basé sur analyse morphologique de variables comme : architecture, différenciation,

activité mitotique, atypies cytonucléaires, nécrose…

Les tumeurs de bas grade ont un meilleur pronostic que les tumeurs de haut grade.

Score de Scarff-Bloom-Richarson (SBR) pour le cancer du sein / Score de Gleason pour le

cancer de la prostate.

B. Notion de stade ou degré d’extension

Stadification TNM : système le plus utilisé.

La classification des tumeurs malignes.

Buts :

Mieux planifier les traitements

Mieux estimer le pronostic,

Mieux évaluer les résultats du traitement.

C. CLASSIFFICATION TNM

Basée sur la représentation visuelle de l’extension anatomique de la tumeur aux différents

stades de son développement.

Règles adoptées internationalement

Règles uniformisées

Description adaptée la plus exacte possible, régulièrement revue

Facilite la collecte

Facilite la comparaison des données

Système basé sur 3 critères : +++

T, la taille de la tumeur primitive (son extension locale),

N, la présence ou l’absence de localisation métastatique régionale aux ganglions,

M, la présence ou l’absence de métastases à distance.

Les chiffres affectés à ces 3 lettres indiquent l’importance de l’atteinte.

T0, T1, T2, T3 et T4

N0, N1, N2, N3

M0, M1

Il s’agit d’une véritable écriture abrégée d’une tumeur maligne.

124

Chaque lettre est précédée de :

c : évaluation clinique

p : évaluation par le pathologiste

Les techniques de prélèvement se perfectionnent (cytoponction, endoscopie…)

Les méthodes diagnostiques évoluent: biologie moléculaire, clonalité, réarrangements

chromosomiques, instabilités chromosomiques, amplification génique et mutation…

Les classifications aussi évoluent.

CONCLUSION

Les données issues de l’analyse du pathologiste s’agrègent avec celles de la clinique, de l’imagerie,

de la biologie pour une personnalisation de la prise en charge des cancers.

ATTENTION AUX TERMES !!!

Tumeur = néoplasie

Tumeur maligne = cancer

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Les classifications des tumeurs sont basées sur : type d’organe ou tissu d’origine/ type

histologique/ degré de malignité.

Caractère généraux des tumeurs

- Tumeur = néoformation tissulaire résultant de la prolifération excessive de cellules qui

ressemblent + ou – au tissu qui lui a donné naissance (différenciation : + la f° et la structure

tumorale se rapprochent de celles du tissu normal + la tumeur est différenciée). Echappe aux

mécanismes de régulation de l’organisme. Persistance indéfinie : autonomie biologique.

-Pseudo-tumeur :

1)Pseudo-tumeurs inflammatoires : lésion sans autonomie biologique. Accumulation cellules

inflammatoires = volume = déformation viscère (ex : thyroïdite d’Hashimoto) / persistance

bourgeon charnu hyperplasique = botriomycome/ cicatrisation anormale hypertrophique

=chéloïde.

2)Tumeur et hyperplasies tissulaires : étiologie hormonale le + souvent. Une tumeur qui est

ailleurs sécrète une hormone qui va donner l’aspect d’une tumeur à son organe cible. Plupart des

exemples empruntés à des organes hormonaux dépendants : surrénales, ovaires.

3)Tumeur et dystrophie : dystrophie = altération d’un tissu en rapport avec des désordres

endocriniens, nutritionnels, vasculaires, hormonaux, métaboliques et nerveux tissu mal nourri,

désordre nutritionnel au sens large : soit par modif° pseudo-tumorale cliniquement, sans

transformat° maligne (ex : dystrophie mammaire), soit état précancéreux (ex : maladie de

Paget).

4)Tumeur et malformations : la tuméfaction résulte de troubles de l’organogénèse / 2 types :

hétérotopies vestigiales (persistance de structure embryonnaire qui aurait dû disparaître) et

hétérotopies dysgénétiques (présence d’un tissu ou organe qui n’existe normalement pas à cet

endroit).

5)Kystes, polypes et polyposes : macroscopiques (visibles a l’œil nu), d’origines multiples et de

nature tumorale ou non.

Kyste = cavité anormale, avec revêtement épithélial, sans préjuger de sa nature histologique.

Kystes dystrophiques (dystrophie fibrokystique), malformatifs (biliaire, tractus thyréoglosse)

et néoplasiques ou fonctionnels (ovaire).

Polype = formation en saillie sessile ou pédiculée : hyperplasique (colon), inflammatoire (col

utérin), hamartomateux, néoplasique.

Polypose= présence de plusieurs polypes au niv d’un même organe. Les frontières ne sont pas

étanches entre les tumeurs et les différents types de processus pathologique, comme

inflammation, dystrophie et dysgénèse. Evolue avec le temps.

126

Tumeurs bénignes vs malignes

3 critères servent à caractériser les 2 types de tumeurs : macroscopiques, histologiques et

évolutifs. Tableau récapitulatif :

Ces critères distinctifs n’ont aucune valeur formelle ; une tumeur bénigne peut se présenter

comme une tumeur maligne. Seul critère indiscutable = pénétrations vasculaires et

métastases ; une tumeur bénigne ne donnera jamais de métastase, mais l’absence de métastase

ne signifie pas forcément que la tumeur est bénigne.

Terminologie des tumeurs

-rend compte de la diversité des types histologiques / toutes les celles de l’organisme

peuvent donner naissance à des tumeurs sauf les neurones adultes et les cellules épithéliales

du cristallin / repose sur critères : macroscopiques, histologiques et évolutifs / doit être simple

et reproductible, permettre d’établir un pronostic / Nom en rapport avec la cellule d’origine et

son comportement.

Tumeur bénignes : suffixe –ome ajouté à la racine du mot correspondant au tissu(ex : adénome).

Tumeurs multiples ou diffuses : suffixe –matose (ex : lipomatose, angiomatose).

Tumeurs malignes : suffixe –ome précédé radical en relation avec son tissu d’origine (ex :

carcinome = tumeur de nature épithéliale) / tumeur du sang : suffixe –émie (ex : leucémie).

127

Tumeurs bénignes et malignes épithéliales :

Tumeurs bénignes et malignes conjonctives :

Carcinomes et sarcomes

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Cancers de tissus particuliers : mélanomes, synovialosarcomes, mésothéliomes, tératomes

(notion de maturation), blastomes et tumeurs mixtes.

Notion de grade et classification TNM

Grade : défini pour chaque tumeur, basé sur analyse morphologique de variables (ex :

architecture, différenciation) / les tumeurs de bas grade ont le meilleur pronostic / Score de

Scarff-Bloom-Richarson (SBR) pour cancer du sein et Gleason pour cancer de la prostate.

Stade : stadification TNM : classification tumeurs malignes.

Classification TNM : représentation visuelle de l’extension anatomique de la tumeur aux

différents stades de son développement / internationale, régulièrement revue / 3 critères : T =

taille de la tumeur primitive, N = localisation métastasique régionale aux ganglions, M = présence

ou absence de métastase à distance / chiffres affectés à ces lettres indiquent importance de

l’atteinte / chaque lettre est précédée de : « c » pour évaluation clinique ou « p » pour évaluation

par le pathologiste.

Mot du RL : Cours très dense avec beaucoup de notions et de termes à maîtriser. La fiche est

effectivement bien longue (sorry ^^) mais elle récapitule l’intégralité des points importants du

cours. Courage à tous !!!

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UE17A – Pathologie générale n°7

02/12/2016

Marie Cécile VACHER LAVENU

marie-cecile.vacher-

[email protected]

RT : Marine Consigny

RL : Adélaïde Saunier

Tumeurs malignes : voies de dissémination et

métastases

Plan :

I. Description du tissu tumoral A. Généralités B. Le Stroma

II. Histoire naturelle du cancer

A. Stade initial : dysplasie et carcinome in situ B. Stade d’invasion local C. Stade de dissémination métastatique : généralisation

III. Les différentes voies de dissémination

A. La voie lymphatique B. La voie hématogène C. L’extension cavitaire

IV. Métastases

A. Siège des métastases B. Aspect macroscopique C. Aspect microscopique D. Risque métastatique

V. Classement TNM

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I. Description du tissu tumoral

A. Généralités

Le tissu tumoral (malin) est constitué :

- de cellules tumorales (cellules anormales prolifératives) On parle de « clone tumorale

», ce dernier prolifère de manière indéfinie, autonome et aboutit à une tumeur (tumeur

pouvant être accompagnée ou non d’un caractère de malignité...)

- d’un tissu non tumoral qui accompagne ces cellules, le stroma (réaction de l’hôte

contre le cancer = défense).

Ces éléments sont importants à définir (et à noter sur le compte rendu d’anapath) pour contribuer

au diagnostic.

B. Le Stroma

Il est non tumoral mais fait partie intégrante de la tumeur et traduit la réaction du tissu hôte. Il

s’adapte à la présence du cancer par l’adaptation du microenvironnement cellulaire et

extracellulaire. On analyse l’interface entre les cellules tumorales et le stroma pour avoir une

action thérapeutique à ce niveau là.

• Il est formé: - de cellules conjonctives: myofibroblastes, fibroblastes et une charpente fibreuse avec un rôle

de soutien. - capillaires néoformés (les cellules tumorales peuvent sécréter des facteurs d’angiogénèse). On peut exploiter ces capillaires en réduisant l’apport sanguin (ex: par embolisation) et ainsi

nécroser la tumeur. - de fibres extracellulaires (collagène, élastine). • Il a un rôle de soutien (charpente fibreuse) et de nutrition (capillaires). De plus il peut

avoir certaines particularités typiques d’une tumeur qui aide ainsi à la reconnaitre.

On trouve ainsi des stromas de type : - très pauvre: parfois le stroma est très peu développé, en terme de soutien comme de

vascularisation, ce qui peut provoquer la nécrose des cellules tumorales dans certains tissus. (exception des tumeurs endocrines qui peuvent avoir un stroma pauvre et bien vascularisé)

- adaptatif: reproduit (mime) le tissu normal, le stroma s’adapte à l’architecture de la prolifération tumorale (ex:tumeurs hépatiques)

- fibreux important: beaucoup de fibres conjonctives, très dense, peu cellulaire et peu vasculaire, il constitue une barrière physique qui résiste à la progression tumorale ce qui est relativement positif, donc avec un bon pronostic vital. (ex: squirrhe mammaire exemple à connaitre, cancer du sein souvent de la femme âgée, plaque dur qui se développe lentement)

- stroma œdémateux, ou myxoïde (pas développé par la prof)

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- stroma inflammatoire: inflitré de cellules lymphoïdes (plasmocytes) associées à la tumeur traduisent la réponse immunitaire. souvent cancer de post partum, sein rouge gonflé (après une grossesse) (ex : mastites (=inflammation) carcinomateuses, évolution rapide de mauvais pronostic).

- stroma avec métaplasie (= transformation d’un tissu différencié en un autre tissu différencié, normal par sa structure mais anormal par son siège (en gros ce type de tissu ne devrait pas être à cet endroit)) osseuse ou chondroïde.

- stroma avec des dépôts d’origine tumorale (aide au diagnostic), des amyloses (carcinomes médullaires caractéristiques d’une tumeur de la thyroïde), des calcosphérites (=psammomes, calcifications arrondies), des flaques de sécrétion extra-cellulaire (ex: carcinome colloïde muqueux=mucineux, sécrétion de mucine (protéine du mucus) en quantité).

Ainsi la description du stroma est très importante pour faire le diagnostic.

II. Histoire naturelle du cancer

A. Stade initial : dysplasie (=néoplasie

intra-épithélial) et carcinome in situ Un néoplasme (=tumeur) est la conséquence d’altérations successives du génome (accumulations d’anomalies) avec perte de l’homéostasie tissulaire, puisqu’elle ne répond plus à l’organisme. (en fonction des prédispositions génétiques certaines personnes on plus d’affinité à développer certains types de tumeurs). Le plus souvent, les cancers sont issus d’une seule cellule mère : on parle de prolifération monoclonale. La particularité des cellules tumorales est liées à l’accumulation de ces anomalies génétiques.

i. la dysplasie

Puis apparaissent les premières lésions reconnaissables au microscope : ce sont les lésions de dysplasie : elles correspondent à des modifications qui peuvent de manière inconstante et dans un délai variable aboutir à des cellules cancéreuses par accumulation d’anomalies génétiques.

La dysplasie nait dans la couche basale et s’étend jusqu’aux couches superficielles. Lorsque tout l’épithélium est atteint on parle de carcinome in situ, de dysplasie sévère (CIN3, assimilable à un état pré cancéreux). Le CIS ne se voit pas à l’œil nu, ni à l’imagerie, uniquement au microscope.

voc : Carcinome in situ = dysplasie sévère = CIN3 = lésion intra épithéliale de haut grade

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ii. le Carcinome in situ

La dysplasie permet notamment de décrire le carcinome in situ. Le carcinome in situ est une structure épithéliale dysplasique, reposant donc sur une membrane basale (à la différence du sarcome, qui est le cancer du tissu conjonctif et n’a pas de stade in situ), et est caractéristique du stade initial du carcinome (d’où le « in situ » = PAS de franchissement de la basale). C’est pourquoi il n’est NON invasif. Si on l’enlève : on est guérit.

Les modifications du carcinome in situ associent:

- Dans les formes les plus avancées, une désorganisation architecturale (augmentation de la densité cellulaires, anomalies de polarité cellulaire, diminution de la différenciation cellulaire)

- Des atypies cytonucléaires (hyperchromatisme, le rapport nucléo cytoplasmique augmente = un très grand noyau et un cytoplasme petit, anisocaryose, anisocytose, mitoses plus nombreuses)

iii. exemple du carcinome du col utérin

On ne reconnait plus l’architecture d’un épithélium malpighien. On voit des troubles de la maturation depuis la base jusqu’à la surface. On observe des cellules verticalisées, une anomalie du nombre de cellules (hyperplasie), des mitoses anormales, des cellules de plus en plus petite, des noyaux de plus en plus gros… mais avec toujours un respect de la membrane basale. Le CIS est séparé de l’épithélium normal par une zone assez nette presque en « coup de hache »

Le cancer du col de l’utérus est un exemple type de par son accessibilité. De plus son dépistage

(par frottis) a permis la diminution de son incidence. Son étiologie est virale, c’est ainsi un des

rares cancers où la vaccination est possible.

Ainsi l’exérèse chirurgicale de la tumeur pourra être totale assez facilement. Il faut savoir que si

l’on enlève un carcinome in situ sans franchissement de la basale, on aboutit à une guérison

complète sans métastase, d’où la volonté de le détecter précocement.

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B. Stade d’invasion local Invasion structures normales = caractéristiques des cellules cancéreuses C’est le franchissement de la membrane basale. Puis l’extension par continuité de proche en proche. Deux mécanismes entre en jeu : - La mobilité des cellules cancéreuses qui se dispersent dans le tissu de façon plus ou moins

centrifuge en s'insinuant entre les structures préexistantes, mobilité permise grâce à la perte d’inhibition de contact des cellules cancéreuses.

- La destruction des structures préexistantes (comme les parois vasculaires, le tissu interstitiel dont la membrane basale) par des protéases sécrétées par les cellules tumorales. On a donc une communication entre l’épithélium malpighien et le tissu conjonctif, à ce moment là il devient un carcinome micro invasif puis invasif.

Les cellules se répandent dans tissu interstitiel et celui-ci réagit (le stroma). Donc on peut suspecter une invasion du stroma devant : un œdème du stroma, une réponse desmoplastique (multiplication des cellules desmoplastiques) ou un infiltrat lymphocytaire (inflammatoire). Ainsi si on voit cela sur une biopsie on va recherche une invasion. L’observation du stroma nous permet donc de savoir que l’on passe du local à la généralisation.

On commence à avoir des lésions macroscopiques (palpables ou par imagerie). Cet aspect macroscopique dépend du type d’organe et de l’importance des phénomènes de destruction.

• organes creux/organe plein

La dispersion ne se fait pas de la même manière s’il s’agit d’un organe plein ou d’un organe creux :

- Pour un organe plein on va avoir un nodule, avec une nécrose tumorale centrale du fait d’une moindre vascularisation du centre.

- Pour un organe creux on a un bourgeonnement vers la lumière (exophytique) (= polype), en profitant de la cavité pour se développer, et au contraire un développement vers la profondeur par une infiltration et une ulcération.

Carcinome micro- invasif

Cancer colique ulcéro-végétant

On observe un polype (boule rose en bas a gauche) et une autre partie transformé (partie rose à droite) avec de la nécrose centrale (ulcération) et une partie végétante en périphérie (c’est à ce niveau qu’il faut faire la biopsie). Différent d’un sarcome, comme une tumeur osseuse diaphysaire avec rupture de la corticale et extension dans les parties molles.

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En périphérie il faut analyser les rapports de la tumeur avec le tissu sain (c’est pourquoi les biopsies se font aux frontières normales/pathologiques). En effet lorsque le cancer rencontre le tissu sain, il l’infiltre, le détruit, et fait des embols tumoraux (présence d'amas de cellules tumorales dans les vaisseaux sanguins ou lymphatiques). On peut observer un franchissement de la capsule de l’organe lorsqu’elle existe, de la membrane basale pour les épithéliums.

Exemples :

- cancer de la prostate, avec une infiltration lymphatique on voit un filet nerveux sur le pourtour, les cellules tumorales ayant une affinité particulière pour les lymphatiques perinerveux.)

La profondeur de l'extension est appréciée : - soit par la couche la plus profonde atteinte, souvent traduit par un grade, à chaque fois qu’une assise cellulaire supplémentaire est atteinte, le grade augmente (cancers du colon, vessie), - soit par mesure précise depuis la surface (mélanomes cutanés, cancer de la langue,…).

La présence d'emboles tumoraux signifie que la tumeur a accès à la circulation, et donc risque d'être déjà disséminée.

C. Stade de dissémination métastatique : généralisation Les métastases sont des foyers secondaires issus du foyer primitif = métastatiques, issus de la circulation sanguine ou lymphatique. Ils sont situés à distance du foyer primitif et pas juste à côté. Les métastases vont donner une deuxième tumeur qui va vivre par elle aime et qui est indépendante de la première. Ces foyers secondaires peuvent être quiescents et évoluer bien après le foyer primitif.

On parle de foyer primitif connu (la tumeur mère est découverte en premier) méconnu (la métastase est découverte alors que l’on n’a pas découvert la tumeur primitive) et ou de foyer déjà traitée quand on découvre les métastases.

Il existe des cas où on découvre la tumeur primitive après avoir découvert la métastase, parfois la tumeur secondaire (ou métastase) révèle le processus tumoral malin (nous aide à trouver la tumeur primitive) ex : métastases osseuses révélatrices d’un cancer du sein ou de la prostate.

- Infiltration locale et loco régionale adénocarcinome du sein. Colonisation autour de l’aréole mammaire et du mamelon avec une rétraction

- Infiltration du myomètre par un adénocarcinome de l’endomètre.

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D’autres cas où on ne peut dire laquelle est primitive et laquelle est secondaire. Parfois on ne connaît jamais la tumeur primitive et elle peut d’ailleurs être bien plus petite que les foyers secondaires. Enfin, il est possible que deux tumeurs primitives surviennent en même temps à deux endroits différents, on parle alors de tumeurs synchrones (le cas de l’endomètre et de l’ovaire).

Processus :

Invasion du capillaire > passage dans le sang circulant > arrêt car vaisseau trop petit > une thrombose > diapédèse=cellules passent à travers la paroi du vaisseau > quiescente (micrométastase) > prolifération (à retardement ?) > stroma réaction (réaction de l’hôte).

Ce schéma est valable pour la dissémination sanguine et lymphatique.

On note qu’une tumeur peut également ensemencer le trajet de ponction lors d’une biopsie, c’est pourquoi on a parfois une rétention à la faire (mais ce n’est PAS des métastases).

III. Les différentes voies de dissémination

A. La voie lymphatique

C’est la voie la plus fréquente de dissémination des carcinomes (moins celle des sarcomes). C’est elle qui donne les ganglions car c’est le premier organe filtre qui va tenter d’arrêter la dissémination : il y a une réaction inflammatoire, il devient douloureux, palpable et hypertrophié. On parle d’abord d’adénopathie puis lorsque la dissémination progresse de manière conséquente, on parle de lymphangite carcinomateuse (=dissémination abondante et diffuse de cellules tumorales dans les capillaires lymphatiques d’un organe entier).

Le premier relais ganglionnaire de drainage lymphatique (=ganglion de drainage) est appelé ganglion sentinelle (le prélèvement de ce ganglion est important avant une intervention chirurgicale afin de savoir si il est important de faire un curage, notamment dans le cas du cancer du sein, s’il est sain pas la peine de faire un curage). Il est mis en évidence par des marquages particuliers, isotopique ou colorimétrique.

On note que la présence d'un gros ganglion lymphatique dans la zone de drainage d'un cancer n'est pas synonyme d'une métastase ganglionnaire, on appelle ça alors un ganglion réactionnel (réaction inflammatoire).

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B. La voie hématogène

C’est le même principe que pour la voie lymphatique,

mais la voie est ici vasculaire. Les deux voies ne sont

pas exclusives car liées par le canal thoracique (donc

voie hématogène peut survenir après la voie

lymphatique). Les organes touchés sont ceux qui filtrent beaucoup le sang (foie, poumon). Cette voie est commune aux sarcomes, carcinomes et mélanomes. Selon la localisation de la tumeur, on sait où chercher préférentiellement les métastases. L’extension hématogène peut se faire selon 4 types de migration en fonction du point de départ : - Type pulmonaire: les cellules circulantes à partir d’un cancer broncho pulmonaire sont déversées dans les veines pulmonaires, puis le cœur gauche et la grande circulation, donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, 2 surrénales typiquement (car beaucoup d’affinité), etc.).

- Type hépatique: les cellules circulantes à partir d’un cancer du foie gagnent le cœur droit, les veines sus hépatiques, puis le poumon où elles forment des métastases (donc radio pulmonaire). Dans un second temps, elles peuvent traverser le filtre pulmonaire et donner des métastases dans tout l’organisme.

- Type cave: les cellules drainées par le système cave supérieur (cancer du sein) ou inférieur (rein, utérus) atteignent en priorité le poumon, puis tout

l’organisme. Type porte : les cellules issues d’un cancer digestif (colon, estomac) sont drainées par le système porte vers le foie où elles donnent spécifiquement des métastases, pouvant donner ensuite des métastases de type pulmonaire.

Ce schéma n’était pas dans les diapos, il vient de la ronéo de l’année dernière. Je trouve qu’il aide bien à comprendre.

Ex : métastase hépatique unique (pas d’autre localisation), possibilité de faire une hepatectomie partielle pour retirer le foyer.

C. L’extension cavitaire Cette voie a lieu en majeure partie dans les feuillets des plèvres, du péritoine, mais aussi de la synoviale (cavité articulaire) et des espaces méningés, des voies urinaires et des canaux biliaires. Une fois qu’elles ont franchis ce feuillet les cellules tumorales « tombent » dans la cavité. La tumeur envahit le feuillet bordant la cavité, puis envahit de proche en proche les différentes

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cavités.

➢ Exemples : - extension dans la cavité péritonéale d'un carcinome ovarien. - extension ovarienne (tumeur bilatérale d l’ovaire) d’un adénocarcinome gastrique (tumeur

de Krukenberg). Cet essaimage peut également se faire par la rupture de la tumeur dans une cavité, notamment les tumeurs sous tension (comme celle de l’ovaire car croissance rapide), entraînant une dissémination de celle ci. (ex: rupture d'un néphroblastome dans la cavité péritonéale, rupture d’une tumeur de la granulosa de l’ovaire) L’implantation est favorisée par un phénomène de stase, l’anatomie explique la localisation préférentielle des tumeurs dans certaines parties des cavités, par exemple les parties les plus déclives. On fait donc des prélèvement ciblés et systématiques des tumeurs dans ces zones (coupoles diaphragmatiques, dôme vésical, capsule hépatique, cul de sac…) lors d’un essaimage de la cavité péritonéale. I. Ex: dissémination du cancer de l’estomac L’exemple du cancer de l’estomac est intéressant car il cumule les différentes formes d’extension (on aurait pu prendre l’ovaire) : - une extension par continuité de proche en proche (voie cavitaire): à la cavité péritonéale (premier organe envahi) au pancréas, au foie, aux coupoles diaphragmatiques… - une extension par voie lymphatique: aux ganglions de voisinage. - une extension par voie sanguine: au foie puis aux poumons, puis généralisation. - Une extension particulière est l’extension aux ovaires (tumeur de Krukenberg). Il est donc très important de connaître les voies de dissémination du cancer d’un organe, cela va nous guider cliniquement dans l’exploration de la tumeur puis dans la surveillance.

La carcinose péritonéale est une extension régionale de la maladie dans le péritoine et donc dans la cavité abdominale. Petits points blancs : localisation métastatiques

IV. Métastases

A. Siège des métastases (à apprendre)

Le siège de la métastase est important pour des raisons anatomiques (drainage sanguin et lymphatique). Les cellules tumorales ont tendance à s'arrêter dans des organes placés comme des filtres sur les voies de dissémination : - circulation porte : foie. - circulation générale : poumons, os, rein, cerveau. - circulation lymphatique : ganglion lymphatique dans le territoire de drainage lymphatique.

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La localisation métastatique est également dépendante d’affinités de certains tissus cancéreux pour certains tissus « hôtes » : - métastases osseuses des cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du rein (par cœur !), ce

sont les cancers ostéophiles (=ostéocondescendant ou ostéolytique) . - métastases cérébrales des cancers bronchiques. - métastases ovariennes des cancers gastriques métastases cutanées des cancers du sein.

B. Aspect macroscopique Une métastase peut être unique ou multiple (mais dans la plupart des cas il y en a plusieurs) et présenter ou non le même aspect macroscopique que la tumeur primitive. Certains aspects sont particulièrement évocateurs de métastases (donc de localisations de la tumeur primitive): - métastase hépatique noire caractéristique d’antécédents de mélanomes. - nodules multiples disséminés dans un organe (“lâcher de ballons pulmonaire” : c’est forcément métastatique, pas de diagnostic différentiel (cf. radiologie pulmonaire)). - Envahissement diffus dans un organe (lymphangite carcinomateuse pulmonaire).

C. Aspect microscopique Les tumeurs secondaires sont souvent plus accessibles que les tumeurs mères, on va donc les biopiser pour les analyser. Sur le plan microscopique une métastase par rapport à sa tumeur mère peut être: - identique (facile de savoir quel est la tumeur primitive). - moins différenciée (plus difficile de reconnaitre la tumeur primitive car ne ressemble pas à ce qu’on connait). - plus mature (différent de plus différencié). Prenons l’exemple d’un cancer malpighien (=épidermoïde) dont la maturation est les globes cornées (formation de kératine). Le cancer initial n’est pas producteur de kératine, on va l’irradier, ce qui peut le faire murir, ainsi ce que va rester sera quelque chose de plus mature (ce reste peut ensuite constituer des métastases qui seront donc plus mature que le cancer initial). Autre exemple : les tumeurs de blastème de l’enfant. On les fait murir en les irradiant comme l’embryologie aurait dû le faire. C’est un mode de traitement, voir de guérison car ce sont des tumeurs très jeune, le tissu étant un tissu embryonnaire.

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Il arrive qu’une ou plusieurs métastases soient révélatrices d’un cancer (du foyer primitif). L’analyse histologique couplée à des techniques d’immunohistochimie pourra souvent permettre de définir, sinon d’orienter la localisation du foyer primitif. La tumeur secondaire ne reproduit pas toujours la morphologie que la tumeur mère, et on s’aperçoit de plus en plus que les métastases évoluent indépendamment. C’est pourquoi lorsque l’on traite par chimiothérapie une tumeur primitive (traitement adapté à CETTE tumeur) il se peut que les métastases ne réagissent pas au traitement car elles n’ont pas le même type de différenciation (métastases résistantes). Ainsi il faut refaire une exploration pour la tumeur secondaire et une seconde stratégie thérapeutique.

D. Le risque métastatique Pour apprécier la gravité d’une tumeur on regarde : - les critères morphologiques purs de type histologique de la tumeur (voir degré de malignité) - l’histopronostic - l’extension locale - l’extension régionale

Une grande part du traitement des cancers vise à prévenir la survenue de métastases. D’une façon générale, plus le traitement est précoce, et moins la tumeur est étendue, et moins élevé est le risque métastatique. Exemple du cancer du sein, pas beaucoup de progrès pour améliorer le pronostic depuis quelques années, ce qu’on a améliorer c’est le dépistage, mais à taille égale de la tumeur le pronostic du cancer du sein est le même par rapport à quelques années. Ce qui montre l’importance du dépistage, de l’imagerie et des prélèvement de plus en plus tôt, pour arriver avant les métastases. Si le risque de métastase est élevé, il justifie des traitements à but préventif : - chimiothérapie, - curage ganglionnaire prophylactique (=préventif) Ainsi le schéma de la prise en charge oncologique dépend des arguments de risque métastatique.

V. Classement TNM On retiendra la classification TNM : T pour tumeur, puis en fonction de la taille on ajoute à ce T un chiffre (0 : pas de tumeur à 4: tumeurs plus grosses) (IS pour in situ). Plus la tumeur est petite, meilleur est le pronostic. N pour (node en anglais) ganglion, de même en fonction du nombre et de la localisation des ganglions on ajoute un chiffre (0 : pas de ganglion, N+ : il y en a, puis N2, N3 selon la localisation...) M pour métastase, on ajoute 0 si pas de métastase, 1 si présence de métastase. On met x si un des critères est non déterminé; un p si ça a été vérifié par le pathologiste. Conclusion : importance du compte rendu anatomo-pathologique: Le compte rendu anatomo-pathologique permet de : - affirme le diagnostic de cancer, - donne le type histologique,

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- oriente vers l’organe: immuno-histochimie (PAS) (si métastases pour rechercher la tumeur primitive)

- donne des éléments histo-pronostiques différenciation, grading, score (Gleason (cancer du sein), Scar -Bloom(prostate), Clark(cutanée, …) TNM, classifications selon l’OMS

Le médecin doit donc tout lire, ne pas hésiter à interroger le pathologiste car le compte rendu dicte le traitement et le pronostic même s’il persiste des hésitations ou incertitudes restent parfois impossibles à lever. Abréviations :

CIS : Carcinome In Situ

Mot du RT : la prof a dit que le cours n’avait pas fondamentalement changé depuis l’année

dernière (pour ceux qui ont déjà appris sur la ronéo de l’an dernier) ce que j’ai rajouté c’est

surtout quelques exemples et quelques précisions.

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I. Tissu tumoral : deux composantes - cellules tumorales elles mêmes, autonomes et prolifératives - le stroma : tissu d’accompagnement non tumoral qui réagit à la présence de la tumeur. Il s’agit d’un tissu conjonctif avec des fibroblastes, capillaires (cibles des traitements anticancéreux), des fibres extracellulaires (collagène et élastine) rôle de soutien et nutrition Types de stroma : très pauvre, adaptatif, fibreux, oedémateux, inflammatoire, avec métaplasie osseuse ou chondroïde, avec des dépôts particuliers d’origine tumorale. La description du stroma est capital dans le diagnostic. II. Histoire naturelle du cancer : trois stades Stade initial : dysplasie et carcinome in situ Dysplasies = lésions microscopiques aboutissant a la formation de cellules cancéreuses. La dysplasie nait dans la membrane basale et s’etend au reste de l’épithélium et permet de décrire un carcinome in situ = structure epitheliale dysplasique reposant sur une membrane basale qui n’est pas franchie. Il n’est donc pas invasif. Aspects microscopiques : - désorganisation architecturale (augmentation de la densité cellulaire, diminution de la différenciation cellulaire, basale respectée, activité mitotique augmentée, noyau volumineux) - lésions intraéphithéliales non infiltrantes Si l’on enleve un carcinome in situ sans franchissement de la basale, on aboutit a une guerison complete sans metastase, d’ou la volonté de le detecter precocement. Stade d’invasion locale = franchissement de la basale Il va y avoir destruction des structures préexistantes périphériques de la tumeur et infiltration des cellules tumorales dans le tissu interstitiel. Aspect macroscopique du cancer : - organe plein : nodule, cavité en cas de nécrose tumorale centrale - creux : développement dans la lumière de l’organe (polype, bourgeonnement) et/ou dans la profondeur de la paroi (infiltration et ulcération) Il faut étudier les rapports avec les tissus adjacents : la profondeur de t’extension est appréciée en fonction des couches atteintes ; mesure de la taille de la tumeur ; détections d’emboles tumoraux (amas de cellules tumorales dans le sang) Stade de dissémination = colonisation à distance avec les métastases pour former des tumeurs secondaires III. Voie de dissémination= ensemencer les tumeurs Voie lymphatique la plus importante, elle donne les ganglions, premier organe‑filtre qui va tenter d’arreter la dissemination = ganglion sentinelle. Voie sanguine : peut survenir après la voie lymphatique, ou après effraction des parois vasculaire. Elle comporte 4 types de migration : pulmonaire, hépatique, porte et cave. Voie cavitaire (plevre, peritoine, synoviale, espaces meninges.) : la tumeur envahit le feuillet puis se propage de proche en proche dans la cavite. On peut aussi avoir une dissemination par rupture de la tumeur.

142

L’implantation est favorisee par un phenomene de stase, dans les parties déclives. IV. Métastases Sièges : Les métastases vont avoir tendance à s’arrêter dans les organes filtres sur les voies de dissémination. La localisation metastatique est egalement dependante d’affinites de certains tissus cancereux pour certains tissus « hotes » : - métastases osseuses (cancers ostéophiles) : prostate, sein, thyroïde, reins - métastases cérébrales : cancers bronchiques - métastases ovariennes : cancers gastriques - métastases cutanées : cancers seins Macroscopie : Une méta peut être unique ou multiple (+++). Elle peut ne pas avoir le même aspect que la tumeur primitive. Microscopique : La métastase peut être identique, moins différenciée, dédifférenciée ou plus mature (rare) que la tumeur mère. La gravité d’une tumeur dépend du type histologique, de l’histopronostic, des extensions locale et régionale. Une grande partie du traitement consiste à prévenir et dépister la survenue de métastases. Plus le traitement est précoce, moins la tumeur est étendue, moins le risque métastase est élevé. Si on a un risque eleve, on ne prend pas le risque de developper des metastases et on va faire des traitements preventifs (chimiotherapie, curage). V. Classification TNM : T=TUMEUR. T0 (pas de tumeur) a T4 (grosse tumeur) N=NODE=GANGLION. N0 (pas de ganglion) N+ (il y en a un), N2 ou N3 (selon la localisation) M=METASTASE M0( pas de métastase) ou M1 (présence de métastase) X si un des criteres est non determine, P si ca a été verifie par pathologiste.

143

UE17A – Pathologie Générale – cours n°7

2/12/16

[email protected]

RT : Tracy Constantini RL : Lena Schwenk

Oncogénèse moléculaire : Biomarqueurs tumoraux

Caractéristiques de la cellule tumorale

A. Définitions

B. Classification de l’OMS

C. Facteurs de la cancérogénèse

Cancérogenèse

A. Cancérogénèse chimique

B. Cancérogénèse par radiations

C. Cancérogénèse par agents infectieux

D. Virus HPV/EBV

Méthodologie du diagnostic moléculaire

A. Les différentes méthodes

B. Gestion d’un prélèvement tissulaire

C. L’immunohistochimie

Bases moléculaires du cancer

A. Proto oncogènes

B. Activation des oncogènes

C. Anti oncogènes = gènes suppresseurs des tumeurs

D. Facteurs favorisant l’apparition de cancers

144

Quelle que soit notre spécialité plus tard, nous serons en correspondance avec des

anatomopathologistes.Nous allons traiter dans ce cours de l’oncogenèse ou

cancérogenèse.Quels sont les facteurs qui font qu’une cellule va devenir tumorale ? Mutations

dans les protéines des check point du cycle cellulaire (p53, p21, Rb, E2F...), problèmes dans

l’apoptose,problèmes de réparation.

I. Caractéristiques de la cellule tumorale

A. Définitions

La transformation est le passage d’une cellule normale à une cellule cancéreuse.

La cellule cancéreuse a acquis un certain nombre de caractéristiques spécifiques :

instabilité génétique,

acquisition de propriétés phénotypiques atypiques,

prolifération : la cellule va envahir, infiltrer les tissus adjacents (une tumeur bénigne

pousse le tissu normal adjacent alors qu’une tumeur maligne infiltre. Quand on enlève

une tumeur bénigne, l’organe peut retrouver ses fonctions alors qu’une tumeur maligne

qui infiltre induit une perte de fonction),

capacité proliférative illimitée,

indépendance vis à vis des signaux de prolifération,

insensibilité aux signaux inhibiteurs,

abolition de l’apoptose (revoir différence apoptose/nécrose)

acquisition d’un pouvoir invasif (la cellule l’acquiert en envoyant des cytokératines)

capacité de susciter l’angiogenèse

colonisation d’organes à distance = métastase.

Voici différentes atypies phénotypiques des cellules cancéreuses que l’on peut observer au

microscope:

anisocaryose ( a= privatif/iso=même/caryo=noyau) (pas la même taille de noyau au

sein de la tumeur on voit des petits noyaux, certains un peu plus gros, d’autres

monstrueux)

anisocytose (pas la même taille de cytoplasme)

mitoses normales et anormaleshypercellularité (beaucoup de cellules)

noyaux hyperchromatiques, à contours irréguliers

- rapport nucléocytoplasmique augmenté (dans une cellule tumorale, le noyau est

plus gros que dans une cellule normale car il est soit en mitose soit rempli de matériel

génétique anormal).

Attention, les tumeurs bénignes peuvent avoir ces caractéristiques !! Il peut être compliqué de faire

la différence entre une tumeur bénigne et maligne de bas grade, mais pour une tumeur bénigne on

ne trouve jamais toutes ces caractéristiques ensemble. Le nombre de mitoses dans les tumeurs

bénignes est toujours limité. Le cancer peut être considéré comme une maladie de l’ADN (mais pas

145

uniquement ! cf angiogenèse).

La cancérogenèse un processus multi étape (initiation, promotion, progression), plus ou

moins long en fonction de l’agressivité de la tumeur, avec lésion de l’ADN associé à l’activation des

oncogènes, l’inactivation des suppresseurs...

Cas clinique :

On voit une lésion de couleur blanche (leucoplasie) dans la bouche d’un patient alcoolo tabagique.

C’est inquiétant car cela suggère qu’il y a eu kératinisation alors que le revêtement normal de la

cavité buccale est malpighien non kératinisant.Or la kératinisation est un mécanisme de défense.

Cela montre donc qu’il y a agression mais ce n’est pas synonyme de tumeur.Pour faire le

diagnostic de la lésion, on fait des biopsies. Dans les biopsies on peut avoir de l’hyperplasie

(=augmentation du nombre de cellules), de la dysplasie (anomalies au niveau de la muqueuse), un

carcinome in situ= dysplasie sévère ou un carcinome infiltrant.

Rappel : une prolifération infiltrante se caractérise par le passage de la membrane basale.

146

Carcinome épidermoïde=malpighien

B - Classification de l’OMS selon différents critères :

Selon différents critères :

- morphologique

- phénotypique

- génétique

- clinique

- compartiment cellulaire présumé d’origine

C - Facteurs de la cancérogenèse

• Age

- La plupart des carcinomes surviennent après 55 ans

- 10% des décès des enfants de moins de 15 ans sont liés à des cancers

• Facteurs géographiques et environnementaux

• Prédisposition génétique

- Syndromes cancéreux héréditaires autosomal récessif : Xéroderma Pigmentosum

- Cancers familiaux

• Conditions prédisposantes non héréditaires

147

- Inflammations chroniques et cancer (hépatites, infections virales

- Etats précancéreux (kératose solaire..)

Note : Quand on est VIH +, on est immunodéprimé et on risque de faire des cancers. Quand on a

une infection hépatique virale, on a un risque plus important de faire un CHC (Carcinome

hépatocellulaire).

DIFFERENCIATION TUMORALE

Le plus souvent, le tissu tumoral tend à reproduire la structure et la fonction du tissu dont les

cellules tumorales sont issues. Mais ce tissu peut être un tout autre tissu (c’est ce qu’on appelle

une tumeur METAPLASIQUE).On distingue différents stades de différenciation : les

indifférenciées (= anaplasiques), les peu différenciées si la ressemblance est lointaine ou focale et

les bien différenciées si elles ressemblent nettement et de façon homogène au tissu normal.

Les épithéliums malpighiens se retrouvent au niveau des différents orifices (appareil aérodigestif,

vagin et exocol de l’utérus, vulve, anus mais pas narines car épithélium respiratoire) et de la peau ;

les épithéliums cylindriques recouvrent le tube digestif (colon, estomac, pancréas…), et tout ce qui

est glandulaire (seins —> DCIS et LCIS, endomètre, prostate) ; l’épithélium urothélial se retrouve

dans les voies excreto-urinaires.

Classification des tumeurs

Tissu d'origine Bénin Malin

Tissu épithélial (parfois différenciation neuro-endocrine, mucineuse....)

Malpighien Papillome, condylome Carcinome épidermoïde,carcinome basocellulaire

Glandulaire Adénome Adénocarcinome

Transitionnel Papillome Carcinome transitionnel

Tissu conjonctif commun

Fibrocytaire Fibrome Fibrosarcome

Tissu conjonctif spécialisé

148

Adipeux Lipome Liposarcome

Musculaire lisse Léiomyome Léiomyosarcome

Musculaire strié Rhabdomyome rhabdomyosarcome

Synovial synovialosarcome

Vasculaire Angiome angiosarcome

Cartilagineux Chondrome chondrosarcome

Osseux Ostéome ostéosarcome

Tissu mélanique Naevus naevo-cellulaire mélanome

Classifications des tumeurs

Tissu germinal et embryonnaire

Gonies Séminomes, dysgerminomes

Annexe embryonnaire

Placenta môle hydatiforme Choriocarcinome

Complexe tératome mature Tératome immature

Tissu hématopoïétique

Lymphoïde Syndromes lymphoprolifératif, lymphomes, Maladie de hodgkin, syndrome myéloprolifératifs

Myéloïde

Tissu nerveux

Système nerveux central

Système nerveux périphérique neurofibrome, schwannome (neurinome)

Neurofibrome malin, schwannome malin

Système nerveux périphérique sympathique ganglioneurome

149

L’hérédité comprend :

- les syndromes néoplasiques héréditaires (mutation d’un gène suppresseur de tumeur ; ex :

rétinoblastome), - les syndromes autosomiques récessifs (altération d’un gène de la réparation de l’ADN; ex :

xeroderma pigmentosum),

- les cancers familiaux (ex : côlon, sein, ovaire. Ce sont des cancers qu'on fait à un âge jeune et qui

sont plus ou moins multiples.).

II. Cancérogenèse

La cancérogenèse peut être liée à des facteurs chimiques (notion d’initiation et de promotion), par

radiation ou être due à un agent infectieux (ex de l’HPV dans le cancer du col utérin ou de l’EBV

dans les lymphomes.).

A - Cancérogenèse chimique

La cancérogenèse chimique a été vue avec les 2 étapes : initiation (qui est rapide, avec des

altérations de l’ADN, et irréversible) et la promotion (qui est réversible, avec des effets sur la

prolifération). Il existe 2 modes d’action : direct et indirect (transformation métabolique)Ex =

cancer du scrotum chez les ramoneurs.

B - Cancérogenèse par radiation : Rayons X, bombe atomique, UV

On prend l’exemple de Tchernobyl : augmentation de cancers de la thyroïde papillaire dans les

zones les plus irradiées de France. Les UV sont également dangereux et peuvent entrainer des

mélanomes, ils agissent sur le système de réparation de l 'ADN (par exemple dans le xeroderma

pigmentosum).

C - Cancérogenèse par agent infectieux

Virus à ADN :

HPV: Néoplasies intra épithéliales du col utérin (L’HPV peut donner le cancer du col de

l’utérus, de la vulve, du vagin, de l’anus, de l’oropharynx),

EBV: Lymphomes de Burkitt,Lymphomes des immunodéprimés (VIH, patients

transplantés) Carcinome du nasopharynx (avec la sonde EBER) Maladie de Hodgkin ...

VHB: Carcinome hépatocellulaire Virus à ARN :

Autres agents infectieux (qui ne sont pas forcément des virus) :

Hélicobacter Pylori et lymphomes du MALT (Mucosa associated lymphoid tissue) les

lymphomes de MALT sont associés à la présence d’Helicobacter Pylori (bactérie présente

dans les lésions de gastrites). Quand on traite les gastrites (même lorsqu’il y a un

lymphome) en donnant des antibiotiques, on peut voir régresser le lymphome.

D - Exemples: Virus HPV = Human Papilloma Virus

150

Il existe différents types d’HPV (6, 11, 18, 42,...). Il y a une corrélation entre le type d’HPV et la

gravité des lésions. L’HPV s’intègre dans le génome, dans les formes les plus sévères, à un endroit

variable du génome et induit une prolifération « clonale » (les cellules filles et les suivantes portent

la même altération).

Quand on est infecté par l’HPV, on ne développe pas forcément des lésions épithéliales liées à

l’HPV (80% des personnes en période d’activité sexuelle sont contaminées par l’HPV, mais ces

80% ne font pas de lésions associées à l’HPV).

Rappel : quand la protéine Rétinoblastique = Rb = (importante pour le check point G1/S du cycle

cellulaire) est associé à E2F (facteur de transcription et d’entrée dans le cycle cellulaire), on

empêche le cycle cellulaire de continuer et il n’y a pas d’entrée en mitose (bloquage de la mitose).

Mais si Rb est phosphorylée, E2F est libéré et peut alors faire activer le cycle cellulaire.

Simultanément la protéine P16 est produite et constitue un rétrocontrole négatif permettant ainsi

à la cellule de ne plus rentrer en mitose (arret du cycle cellulaire)

Quand le HPV rentre dans la cellule, il produit des oncoprotéines dont E7 qui se lie à la RB ,

entrainant sa désensibilisation au rétrocontrole par P16. Donc malgré la surexpression de P16 par

la cellule il y a quand même entrée dans le cycle mitotique et donc une multiplication incontrôlée

de la cellule.

P16 n’empêche plus la cellule d’entrer en cycle cellulaire cancérogenèse.Ce processus met du

temps (10 ans, 20ans). On est contaminé à 20 ans et on fait la maladie cancéreuse à 35 ans.

Exemple de cas clinique : Jessica vient de rencontrer Brad, un australien sexy ; petit examen

gynécologique (frottis) s’impose : il montre des cellules « normales » qu’on appelle aussi florales avec

un petit noyau et un gros cytoplasme mais révèle aussi la présence de cellules un peu différenciées

quelques peu perturbées. On décide alors de faire une biopsie du col et on trouve un CIN (Cervical

Injure Neoplasie) de bas grade = on surveille (suivi régulier par la gynéco). Jessica part vivre 3 ans

en Australie ; elle revient en France et comme a de petits saignements elle retourne chez sa gynéco

pour un nouveau contrôle via un frottis : hyperchromatisme MAIS c’est un test cytologique donc on

151

ne peut pas en déduire si c’est invasif ou pas !

Du coup on effectue une coloscopie ; pas de franchissement de la lame basale= carcinome IN SITU On

lui enlève.Quelque temps plus tard apparition de saignements plus abondants donc nouveau

contrôle ; présence de cellules monstrueuses et le col est extrêmement ulcéré : on décide de lui retirer

; c’est un cancer épidermoïde infiltrant.

Pour prouver que celui ci est du au virus HPV on prouve la surexpression de la protéine p16.C’est un

marqueur indirect de la présence d’HPV. Pour être sûr on fait une hybridation in situ avec des

sondes à ADN pour montrer la présence du virus dans le génome cellulaire. Si on envoie l’échantillon

en virologie, ils peuvent faire une PCR quantitative et dire que c’est le sous type HPV-16, par exemple.

- EBV (Epstein Bar Virus)

L’infection par ce virus entraine l’inhibition de l’apoptose et la surexpression d’un certain nombre

de protéines dont EBER qui constitue un élément de diagnostique

III. Méthodologie du diagnostic moléculaire

A. Les différentes méthodes

Les méthodes utilisées en anapath sont celles en gras.

• ADN

– Caryotype

– Gène : mutations, perte d’hétérozygotie, translocations, amplifications, réarrangements,

polymorphisme

– CGH, CGH array

– FISH (translocation, amplification )avec plusieurs couleurs

– Hybridation in situ CHROMOGENIQUE (CISH)

• ARN

– ARN messagers:

· RT PCR, RT PCR quantitative

· Hybridation in situ (CISH)

· Transcriptome (microarray)

– MicroRNAs (« épigénétique »)

· RT PCR, Array

• Protéine

– Blot

– Immunohistochimie, immunofluorescence

– Protéome

152

B. Gestion d’un prélèvement tissulaire

Appositions sur lames : études cytologiques, immunohistochimie, FISH. On peut également les

envoyer en cytogénétique et demander des caryotypes avec seulement des appositions cellulaires.

On appose une lame sur une tumeur en nettoyant la tumeur du sang et en posant la lame sur la

tumeur (d’où le nom d’apposition). On le fait tant qu’il y a une extemporanée ou que le

prélèvement arrive frais. C’est par exemple très important pour les lymphomes.

Tissu fixé et inclus en paraffine : étude morphologique, phénotypage immunohistochimie,

quelques tests moléculaires.

Congélation: études moléculaires et protéomiques.

FISH, CISH, immunohistochimie ou immunofluorescence.

Milieu de culture : prélèvements frais que l’on met par exemple dans du RPMI en demandant

suspension cellulaire, phénotypage, caryotype.

Différentes appositions, de gauche à droite : un frottis, un ganglion frais, cytocentrifugation d’un

lavage broncho-alvéolaire (peut se faire avec d’autres liquides, sert à concentrer les cellules qui

sont contenues dedans).

On peut également faire des examens histologiques qui permettent d’étudier l’architecture du

tissu, ces derniers sont donc moins réducteurs et permettent de déterminer si c’est infiltrant ou

non.

C. L’immunohistochimie

153

L’immunohistochimie permet d’affirmer et d’affiner un diagnostic, de moduler le traitement mais

EN AUCUN CAS ne permet d’affirmer que la cellule est tumorale. Elle apporte un faisceau

d’arguments (atypie cytonucléaire, les désorganisations cellulaires et l’expression de certains

marqueurs) permettant le diagnostic.

Lorsqu’une tumeur est très indifférenciées et que ses cellules ne ressemblent pas à celles de la

tumeur d’origine, on utilise l’immunohistochimie. On essaie de retrouver leur origine grâce à des

mélanges d’anticorps.

Tissu épithélial (carcinome épidermoïde,

adénocarcinome)

EMA, KL1, AE1/AE3 et autres

cytokératines

Différencié ou non

Différenciation neuro-endocrine NSE, NCAM (CD56), Chromogranine A,

synaptophysine

Sécrétion endocrine Thyroglobuline (vésiculaire, papillaire),

thyrocalcitonine (carcinome médullaire

très agressif)

Tissu conjonctif commun et spécialisé Vimentine, PS 100

Musculaire lisse Actine musculaire lisse

Musculaire strié Desmine

Vasculaire CD34, CD31, Fact VIII

Tissu mélanique PS100, HMB45

Tissu lymphoïde

Hodgkin CD15, CD30

Lymphocytes B CD20, CD79a

154

Lymphocytes T CD3, CD4, CD8

Tissu nerveux PS100

Autres

Mot du RT : la prof n’a parlé que de la première catégorie, plus spécifiquement des marqueurs de

la première et quatrième ligne

IV. Bases moléculaires du cancer

La régulation de l’expression des gènes peut aussi se faire au niveau chromatinien,

transcriptionnel, post transcriptionnel, traductionnel, post traductionnel.

A - Proto oncogènes

Les proto-oncogènes sont des gènes impliqués dans la différenciation et la croissance des cellules.

Il y a toujours altération d’un allèle. Cette altération va jouer sur plusieurs proto oncogènes, qui

vont être soit :

- des facteurs de croissance

- des récepteurs de surface

- des molécules qui sont impliquées dans la transduction du signal

- des facteurs de transcription

Il y a une dérégulation de la prolifération cellulaire et donc une entrée dans la cancérogenèse.

B - Activation des oncogènes

155

On peut aussi avoir une activation des oncogènes (favorisent l’entrée de la cellule dans le cycle

cellulaire). On a 2 possibilités :

soit on a modification de la structure du gène avec production d’une oncoprotéine

(protéine anormale)

soit on a modification de l’expression d’une protéine normale (souvent une

surexpression) L’activation des oncogènes peut se faire par mutation ponctuelle,

réarrangement chromosomique et par amplification génique.

C - Anti oncogènes= gènes suppresseurs de tumeurs

Les anti-oncogènes sont des gènes suppresseurs de tumeurs, impliqués dans l’inhibition de la

croissance des cellules. L’inactivation des 2 allèles nécessite 2 évènements. Elle se fait soit par :

Mutation de résidus essentiels, ou codon stop, délétions, insertions,

Séquestration,

Mécanismes épigénétiques (méthylation ADN, acétylation des histones)

Les produits de gènes suppresseurs de tumeurs sont :

soit des molécules de surface cellulaire (qui sont anormales)

soit des molécules régulant les signaux de transduction (ex :APC (Adenomatous

Polyposis Coli). Dans la polypose recto colique familiale, il y a une inactivation de APC donc

une anomalie de la transduction du signal.)

soit des protéines nucléaires (+++ : ex : Rb, p53).

D - Facteurs favorisant l’apparition de cancers.

Dès le début on peut avoir des mutations sur un côlon normal, au cours du temps (en fonction de

la présence d’infection, d’irradiation, de produits chimiques) il y a la possibilité d’un deuxième

évènement qui permet le développement d’un carcinome .

156

i. p53

La protéine p53, « gardien du génome », est impliquée dans plus de 50% des tumeurs humaines

et également dans les syndromes de Li Fraumeni (où il y a une mutation de p53 constitutive).

Les personnes atteintes (souvent très jeunes) font des cancers multiples et variés car p53 n’est

plus active.

p53 mutée ne peut plus arrêter le cycle cellulaire, ne peut plus permettre la réparation de

l’ADN ni la possibilité pour la cellule normale d’enclencher l’apoptose.

ii. Régulateurs de l’apoptose

On a une phase d’initiation (induction de l’apoptose), une phase de décision (susceptibilité à la

mort cellulaire) et une phase effectrice. Parfois, les régulateurs des différentes phases ne sont

plus efficients, donc la cellule ne rentre pas en apoptose et devient immortelle. (On retrouvera ces

protéines comme bcl2 (qui entraine la survie cellulaire) ou Bax (qui induit l’apoptose) en

immunohistochimie).

iii. Gènes de la régulation de la réparation de l’ADN

Il y a des anomalies de la réparation de l’ADN dans Xeroderma Pigmentosum. MSH2 et MLH1

sont des gènes de la réparation fortement impliqués dans la carcinogenèse du côlon, qu’on

recherche dans certains cancers coliques. On recherche aussi d’autres protéines qui sont

impliquées dans la réparation de l’ADN, comme ERCC1 dont le niveau d’expression peut être un

facteur pronostic dans certains cancers.

Ces anomalies nécessitent deux événements (comme pour les gènes suppresseurs) mais

n’affectent pas la prolifération cellulaire : la cellule est anormale mais n’est pas poussée à

157

proliférer.

iv. Télomérases

Les télomères sont des séquences répétées dans les régions terminales des chromosomes qui

protègent le chromosome et diminuent à chaque division.Les télomérases sont des protéines qui

permettent l’élongation des télomères ; elles sont exprimées dans l’embryon et elles sont activées

dans certaines tumeurs (donnent l’immortalité à la cellule) mais en revanche ne sont plus

exprimées dans les cellules à l’âge adulte sauf dans les cellules germinales et les cellules souches.

En conclusion, l’anatomie pathologique et la biologie moléculaire sont intimement liées.Les

outils du pathologiste ont un rôle dans la classification, dans le pronostic, et dans le ciblage

thérapeutique ; ils sont très importants pour déterminer les différentes tumeurs.Dans une

tumeur, il n’y a pas que l’ADN, l’ARN et les protéines qui vont avoir une influence sur le

comportement des cellules tumorales. Il y a aussi l’angiogenèse tumorale (formation de

néovaisseaux) qui va influencer (plus on donne à manger à une tumeur, mieux elle se porte). Des

stratégies de chimiothérapie antiangiogénique à visée anti tumorale existent. La néoangiogenèse

tumorale est :indispensable à la croissance tumorale et un des facteurs essentiels à la

dissémination métastatique

L’angiogénèse est due à: la migration

la prolifération

la différenciation des cellules endothéliales

La « stroma réaction » se développe dès que les cellules tumorales entrent en contact avec le tissu

conjonctif. Le stroma et les cellules qui le constituent, dont des cellules du système immunitaire,

influencent la prolifération tumorale. Il est composé de cellules immunocompétentes (LT, cellules

NK...) et de cellules inflammatoires(PNN...)

On distingue des cellules immunitaires pro et anti tumorales.On a tout d’abord au sein du tissu

une phase d’élimination par les cellules immunitaires, puis une phase d’équilibre dynamique

entre cellules tumorales et de l’immunité puis une phase d’échappement qui correspond à la

rupture de l’équilibre et qui aboutit à la tumeur avec prolifération.= développement actuel d’une

thérapeutique innovante basée sur ces phénomènes avec notamment des anticorps

monoclonaux.

Biologie moléculaire en pathologie

• Outils en plein développement

- Rôle dans la classification transcriptome, CGH array, MicroRNA

- Rôle dans le pronostic

- Rôle dans le ciblage thérapeutique

158

• Intérêt majeur de la corrélation aux données morphologiques et phénotypiques

-Nécessité de la standardisation des fixations tissulaires

- Intérêt de profil phénotypique avec standardisation de l’analyse d’expression

- Rôle capital du microenvironnement

Examen = 40 QCM en 45 minutes

159

FICHE RECAPITULATIVE Le passage d’une cellule normale à une cellule cancéreuse se caractérise par la notion de transformation :

Caractéristiques spécifiques : Atypies cytonucléaires (+++) : anisocaryose, anisocytose, mitoses normales et anormales,

noyaux hyperchromatiques à contours irréguliers, rapport nucléocytoplasmique augmenté.

Comment différencier la tumeur bénigne de la tumeur maligne ? la TB pousse le tissu normal adjacent, alors que la TM infiltre la basale et entraine une perte de fonction de l’organe.

Carcinogenèse, un processus multi étapes :

Classification des tumeurs selon l’OMS : morphologie, phénotype, génétique, clinique, compartiment cellulaire présumé d’origine. Cf tableau à apprendre.

Carcinome : représente 80% des tumeurs, concerne les épithéliums malpighien, cylindrique et urothélial (utilisation d’Ac anti cytokératine pour les détecter en immunohistochimie).

Différenciation tumorale : le plus souvent, le tissu tumoral a l’aspect du tissu dont il est originaire (indifférencié). S’il a l’aspect d’un tissu différent on le dit métaplasique, s’il est indifférencié (= plus de fonction de différenciation) on le dit anaplasique.

Facteurs de carcinogenèse : âge, facteurs géographiques et environnementaux, prédisposition génétique, conditions prédisposantes non héréditaires.

Types de carcinogenèse : liée à des facteurs chimiques, irradiants, et infectieux (HPV, EBV, VHB, Helicobacter-Pylori et lymphomes du MALT)

HPV : cellule florale normale, dysplasie légère/modérée/sévère, carcinome in situ, carcinome épidermoïde infiltrant. Comment ? la protéine E7 produite par le virus se fixe au rétinoblastome, empêche le rétrocontrôle négatif

EBV : inhibition de l’apoptose, prolifération cellulaire accrue, surexpression de la protéine EBER.

Méthodologie du diagnostic moléculaire :

CISH pour l‘ADN, FISH pour l’ARN, immunohistochimie et immunofluorescence pour les protéines.

Immunohistochimie : permet d’affirmer et d’affiner un diagnostic, d’orienter une thérapeutique. MAIS ne peut affirmer si la cellule est tumorale.

Bases moléculaires du cancer : comment se fait la régulation de l’expression des gènes ?

Proto-oncogènes : facteurs de croissance, récepteurs de surface, molécules impliquées dans la transduction du signal, facteurs de transcription.

Activation des oncogènes : production d’oncoprotéine ou modification de l’expression d’une protéine normale.

Anti-oncogènes : inactivation par mutation, séquestration ou mécanismes épigénétiques. Ce sont des molécules de surface cellulaire, molécules régulant les signaux de transduction, ou des protéines nucléaires (+++).

Facteurs favorisants le cancer : mutation de p53 (syndrome de Li Fraumeni), inefficacité des régulateurs de l’apoptose (bcl2, Bax), anomalie de la réparation de l’ADN (cellule anormale mais pas de prolifération anormale), activation des télomérases.

L’anatomopathologie permet la classification de la tumeur, son pronostic, et un ciblage thérapeutique adapté.

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Grâce à vous, ce sont environ 250€ qui ont été récoltés ! On espère que vous avez pu vous détendre entre deux révisions et vous régaler avec nous. Les festivités ne sont pas encore tout à fait terminées... Cette année encore, le CALENDRIER SOLIDAIRE de toutes vos assos revient ! Il sera en vente très prochainement et toujours au profit de l'AFM Téléthon. Nous reviendrons vers vous très bientôt. Merci à vous

Bonne fin de révision, c’est la dernière ligne droite. On compte sur vous

pour réussir ces exams et revenir plus motivés que jamais pour participer aux actions de SOLEM !

DERNIERE LIGNE DROITE !

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Ronéo P2 n°9 T1 - ampcfusion.com · 1 Ronéo P2 n°9 T1 Semaine du 28/11/16 au 02/12/16 Le 16 décembre de 23h à 5h, la péniche du Concorde Atlantique, ses 3 étages et ses 2