Sangue

Le Cellule del Sangue e la loro Origine

Sangue

• Connettivo specializzato

• Fluido viscoso

• Circola all’interno del distretto vascolare

• Plasma– Porzione liquida

• Globuli Rossi, Globuli Bianchi e Piastrine– Porzione corpuscolata o figurata

Peculiarità rispetto agli altri tessuti connettivi:

- La matrice extracellulare è liquida e non è prodotta dalle cellule presenti nel sangue

- Le cellule del sangue originano in distretti differenti e poi migrano nel sangue

Sangue:8% del peso del corpo

% in Volume(5 litri)

Plasma55%

Elementi Figurati 45%

Plasma(% in peso)

Albumina 58%

Globuline 38%

Fibrinogeno 4%

Ioni

Nutrienti

Prodotti di Rifiuto

Gas

Sostanze regolatrici

(ormoni)

Neutrofili 60-70%

Linfociti 20-25%

Monociti 3-8%

Eosinofili 2-4%

Basofili 0.5-1%

Composizione del sangue

Proteine 7%

Acqua91%

Altri soluti 2%

Elementi Figurati(x mm3)

Piastrine250-400.000

Globuli Bianchi5-20.000

Globuli Rossi 4,2-6,2 milioni

Funzioni principali:- trasporto di gas, nutrienti, cataboliti, cellule e ormoni- difesa (sistema immune)- regolare la temperatura- regolare il pH

Sangue

Sangue• Scambio del fluido con i tessuti è regolato dall’equilibrio tra la pressione sanguigna e la pressione osmotica colloidale

• L’apparato respiratorio e renale mantengono il pH del sangue regolando i livelli di CO2 e H+/HCO3

-

– 55% del volume del sangue– Acqua– Ioni– Proteine plasmatiche

Plasma

Proteine del Plasma• Albumina

– Prodotta dal Fegato, mantiene pressione osmotica colloidale e trasporta metaboliti liposolubili

• Globuline- e , prodotte dal Fegato, trasporto ioni metallici, lipidi e vitamine liposolubili, inibitori proteasi- , prodotte da plasmacellule, anticorpi della difesa immunitaria

• Proteine della coagulazione– Prodotte dal Fegato

• Proteine del complemento– Prodotte dal Fegato, difesa immnuitaria

• Lipoproteine plasmatiche - Trasportatori di lipidi nel sangue – Chilomicromi: dall’intestino al fegato– Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e Lipoproteine a bassa

densità (LDL): dal fegato al resto del corpo– Lipoproteine ad alta densità HDL: dal corpo al fegato

Cellule: Elementi Figurati

• Eritrociti (Globuli Rossi)

• 99% delle cellule

• Leucociti (Globuli Bianchi)– Granulari

• Neutrofili, basofili, eosinofili

– Agranulari• Linfociti e Monociti

• Piastrine– Frammenti cellulari

Eritrociti (Globuli Rossi)

• 4-5 x 106/mm3

• Piccoli

• Forma di disco biconcavo

• Anucleati (nucleo perso durante il differenziamento)

• Contengono:– Emoglobina (10-30% del

totale)

– ATP, lipidi, anidrasi carbonica

• Trasporto ossigeno dai polmoni ai tessuti ed anidride carbonica dai tessuti ai polmoni

Eritrociti

Eritrociti

Emoglobina• Grossa proteina tetramerica, composta da 4 catene

che legano il gruppo Eme

• Trasportatore dei gas respiratori

– Ossiemoglobina, legata all’ossigeno

– Carboemoglobina, legata alla CO2

– Trasporta anche ossido nitrico (NO), vasodilatatore

• 4 tipi di catene,

– Feto: HbF,

– Adulto:

• HbA1, 96% del totale

• HbA2, , 2% del totale

• HbF, restante 2%

Rimozione degli Eritrociti

• Emocateresi eritrocitaria

• Avviene nella milza o nel fegato

• Vita media = 120 giorni

• Attraversa l’intero sistema circolatorio almeno 100.000 volte

• Sferocita: eritrocita danneggiato (meno flessibile) da rimuovere

Minor numero di Eritrociti (minor ossigenazione)

Dovuta a minore produzione, Emorragie, Lisi indotta da Infezioni, carenza di ferro

Policitemia

Anemia

Maggior numero di Eritrociti (elevata viscosità)Dovuta a minore concentrazione di ossigeno (altitudine), tumore al midollo

Eritrociti AnormaliDovuti a problemi osmotici, difetti genetici (geni emoglobina), difetti nei livelli di spettrina

Leucociti

Leucociti

• Sono le cellule bianche del sangue

• 5.000-20.000/mm3

• Non svolgono funzioni nel circolo, ma lo usano per spostarsi.

• Giungono a destinazione attraversando l’endotelio dei vasi

• Funzione di difesa dell’organismo da entità estranee e da cellule tumorali (risposta immune innata e adattativa), o per la rimozione delle cellule morte

Leucociti

• Si possono classificare in:

– Granulociti, granuli specifici nel citoplasma

• Neutrofili

• Basofili

• Eosinofili

– Agranulociti, non presentano granuli citoplasmatici

• Linfociti

• Monociti

NeutrofiliSono i leucociti più frequenti (60-70%)

Principalmente attività fagocitica

Aspetto:

– Nucleo Multilobato, 3-5 lobi

– Granuli citoplasmatici

- Granuli azzurrofili (primari):

• Lisosomi

– Granuli specifici (secondari):

• Composti ad azione microbicida

– Granuli terziari:

• Gelatinasi e catepsineCorpo di Barr: Cromosoma X inattivo

Neutrofili

• Funzione

– Cellule molto mobili, sono le prime ad arrivare sul luogo dell’infezione per provare a bloccare il patogeno

– Sono in grado di:

- Migrare al luogo dell’infezione

- Riconoscere il patogeno

- Fagocitarlo

- Innescare la risposta infiammatoria

- L’infezione porta alla produzione di chemochine e citochineinfiammatorie che attraggono i neutrofili e permettono all’endotelio dei vasi di legarli facendo esprimere proteine di adesione (Selectine: legame debole, ICAM-1: legame forte)

- Quindi i neutrofili secernono i granuli terziari per degradare la membrana basale e entrare nel connettivo

Migrazione

Riconoscimento dei patogeni tramite

Toll-like receptors

Riconoscimento dei patogeni

tramite anticorpi-

complemento

- Giunti nel sito di infezione i neutrofili fagocitano il parassita

Riconoscimento dei patogeni e Fagocitosi

Digestione di un batterio da parte di un neutrofilo

Grossi granuli azzurrofili Piccoli granuli specifici

lisozima, lattoferrina, …Lisosomi

- Infine digeriscono il patogeno utilizzando lisosomi e granuli specifici, e secernono leucotrieni innescando il processo infiammatorio

BasofiliSono i leucociti meno comuni, meno del 1% dei globuli bianchi

• Aspetto:

– Nucleo ad S, spesso mascherato dalla presenza di numerosi granuli citoplasmatici

– Granuli specifici: Sostanze che innescano l’infiammazione.

– Granuli azzurrofili: Lisosomi

Basofili• Funzione:

– Solo attività secretoria. Innescano l’infiammazione

(Se iperattivi portano a shock anafilattico, allergie)

– Hanno recettori di membrana per le IgE.

– Legame antigene alle IgE induce rilascio dei Granuli Specifici:

• Eparina previene la coagulazione del sangue nel sito di infezione

• Istamina provoca vasodilatazione, ma contrazione muscoli lisci (tra cui quelli dell’apparato respiratorio)

• Leucotrieni hanno effetto simile ad istamina ma più lento e duraturo. Attirano linfociti e neutrofili.

• Interleuchina 4 stimola produzione di IgE da parte di cellule B (feedback positivo)

Eosinofili• 2-4% di tutti i globuli bianchi

• Aspetto:– Nucleo bilobato a forma di

occhiale

– Granuli specifici• Parte interna, più elettrondensa:

Sostanze ad azione microbicida

• Parte esterna, meno elettrondensa

Sostanze ad azione degradativa

– Granuli azzurrofili• lisosomi

Eosinofili• Funzione:– Cellule sia secretorie che fagocitiche. Contribuiscono a

terminare l’infiammazione.

– Hanno recettori di membrana per le IgE.

– Funzione dei granuli specifici:

– Sostanze microbicide rilasciate all’esterno: proteina basica maggiore e proteina cationica eosinofila, causano buchi nella parete e morte del parassita.

– Sostanze degradative lisosomali: Fosfolipasi, ribonucleasi, catepsine, per la digestione dei complessi antigene-anticorpo fagocitati

- Richiamati nel sito di infezione da leucotrieni e istamina rilasciate da neutrofili e basofili

- Svolgono azione anti-infiammatoria tramite rilascio di segnali inibitori.

Monociti– Le cellule più grandi del sangue

– 3-8% di tutti i globuli bianchi. Rimangono in circolo solo pochi giorni, poi migrano nel connettivo.

• Aspetto:

– Nucleo grande, eccentrico,

forma a ferro di cavallo o fagiolo.

- Citoplasma con granuli azzurrofili e molti vacuoli

MonocitiFunzione:

Dopo aver lasciato il circolo si trasformano in:

1) Macrofagi:

– Sono fagociti molto efficienti, eliminano patogeni e cellule morte o danneggiate (es.: eritrociti)

– Secernono citochine che attivano la risposta infiammatoria, stimolando la proliferazione e la maturazione di cellule dell’immunità adattativa

2) Cellule dendritiche

- Fagocitano antigeni ed espongono epitopi antigenici alle cellule immunocompetenti (cellule T)

• Circolanti (macrofagi e cellule dendritiche)

• Residenti (es: Microglia, Kupffer, Langerhans)

Antigen Presenting Cells (APC)

Cervello Microglia

PolmoneMacrofagi alveolari

Fegato Kupffer

Milza MacrofagiRene Fagociti

Sangue Monociti

Linfonodi Macrofagi

Precursori nel midollo

Articolazioni Cellule sinoviali

Pelle Langerhans

•Importano antigeni – Fagocitosi

•Digeriscono antigeni–Enzimi specializzati in vescicole specializzate

•Espongono antigeni–Antigeni vengono posizionati in membrana con MHC:

APC caricano gli antigeni sul MHC

MHC

MHC

Complesso maggiore di istocompatibilità

•Antigeni vengono riconosciuti dai linfociti T

Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC)– Proteine di membrana che espongono antigeni estranei

– Sono codificate dai geni più polimorfici del nostro genoma

MHC IEspresso da tutte le cellule somatiche, Presenta antigeni intracellulariRiconosciuto da linfociti T-citotossici (CD8+)

MHC IIEspresso da AntigenPresenting Cells (APC’s)professionaliPresentano antigeni esterni endocitatiRiconosciuto dai linfociti T-helper (CD4+)

Linfociti

– 20-25% di tutti i globuli bianchi

• Aspetto:

– Nucleo tondo, grande ed eccentrico

– Citoplasma scarso,

– Diversi tipi che non si distinguono morfologicamente

ma solo tramite marcatori molecolari

• Linfociti B (15%)

• Linfociti T (80%)

• Natural Killer (NK, 5%)

Funzione dei Linfociti

– Riconoscimento specifico di antigeni estranei

(risposta adattativa)

– Riconosciuto l’antigene migrano nei linfonodi e nella

milza, dove formano cloni di cellule identiche con due

caratteristiche

• Cellule effettrici, linfociti immunocompetenti

tornano in circolo

• Cellule con memoria, non partecipano alla risposta

immunitaria, ma rimangono pronte a rispondere se

si ripresenta quell’antigene

• Linfociti B

– Risposta immunitaria umorale (tramite anticorpi)

– Differenziano in Plasmacellule per produrre anticorpi

• Linfociti T

– Risposta immunitaria mediata da cellule (tramite TCR)

• T Citotossici: uccisione cellule estranee o infette

• T Helper: stimolano T citotossici e linfociti B

• T Regolatorie: soppressione della risposta immunitaria

• Natural Killer

• Sono in grado di uccidere le cellule estranee o cancerogene. Pur simili alle cellule T non hanno il TCR

• Prodotti dalle plasmacellulle

• Presentano due catene pesanti e due catene leggere

• La regione variabile (formata da ambedue le catene) riconosce l’antigene mentre la regione la costante della catena pesante interagisce con i recettori espressi dalle cellule fagocitiche

Anticorpi

Diverse classi di Anticorpi: Originano da differenze nella Regione Costante (IgD, IgM, IgG, IgA, IgE)

Come possiamo produrre anticorpi contro ogni possibile antigene?

Linfociti T: Riconoscimento tramite TCR

TCR: Recettore delle cellule T, permette il legame degli antigeni legati dagli MHC

T citotossico riconosce complesso antigene-MHC I ed uccide la

cellula infettata

T helper (Th1) riconosce il complesso antigene-MHC II ed attiva

macrofagi e linfociti citotossici CD8+

T helper (Th2) riconosce complesso antigene-MHC II ed attiva il

linfocita B

Linfociti citotossici(CD8+)

Linfociti helper (CD4+)

Immunità adattativa

• 250-400.000/mm3

• 1-4 µm di Ø, forma discoidale,

• Presentano molti organelli ma prive di nucleo

• Residui cellulari derivanti dalla frammentazione del citoplasma dei megacariociti nel midollo

• Fondamentali per la coagulazione

Piastrine

Piastrine

• Ricco glicocalice• Regione periferica chiara detta Ialomero• Regione centrale detta Granulomero• Sistema tubulare denso e Sistema tubulare aperto

Piastrine

•Granuli–Granuli alfaFibrinogeno, PDGF, Tromboplastina, trombospondina (Aggregazione e coagulazione)

–Granuli deltaCalcio, ADP, ATP, serotonina (Aggregazione e vasocostrizione)

–Granuli lambdaEnzimi idrolitici,

(dissoluzione del coagulo)

CoagulazioneLa Fibrina si genera attraverso il taglio del precursore inattivo (fibrinogeno)

Il sistema è attivato dai fattori della coagulazione: Fattori che si attivano a cascata, fino ad arrivare all’attivazione della trombina che taglia il fibrinogeno

Emostasi primaria: Aggregato di piastrine

Emostasi Secondaria:Rete di fibrina stabilizza l’aggregato di piastrine

Formazione di un coagulo sanguigno: un ammasso gelatinoso costituito da un reticolo di fibrina che intrappola le piastrine per occludere il sito di rottura del vaso

Piastrine e CoagulazioneL’endotelio danneggiato rilascia il Fattore di Von

Willebrand e la Tromboplastina Tissutale e cessa la produzione inibitori della coagulazione

- EMOSTASI PRIMARIA: In presenza del Fattore di Von Willebrand, le piastrine aderiscono al collagene subendoteliale, e le une alle altre, rilasciando il contenuto dei granuli (Tromboplastina Piastrinica, Trombospondina, Serotonina) e inducono vasocostrizione

- EMOSTASI SECONDARIA: Le Tromboplastine e il fattore XII (la cui attività è indotta a contatto con il collagene esposto) permettono l’attivazione dei fattori di coagulazione e la formazione della fibrina

Rimozione del coagulo: Fibrinolisi

• Una volta riparato il vaso, le cellule endoteliali rilasciano l’attivatore del plasminogeno, che trasformano il plasminogeno in plasmina, una proteasi in grado di degradare la fibrina e lisare il coagulo

• A questa fase partecipano anche i granuli l delle piastrine