F ABAD Farın. Bil. Jler.

9, 170 -185, 1984

FABAD J. Pharın. Sci.

9, 170 -185, 1984

Antasit İlaclann Formüllerinde Yer ,

Alan Etken Maddelerin Değerlendiril mel eri

Murat ŞUMNU (*I

Sema ÖNAY-BAŞARAN (*)

Özet : Antasit ilaçların formülasyonunda kullanılan maddelerin

fizikokimyasal özellikleri, yan etkileri, antasit preparatların formü­

lasyonunda karşılaşılan problemler ve çözümleri ve antasit madde

,,.e preparatların asit nötralizasyon kapasitelerinin tayini için geliştiril·

ıni.'j yöntemler derlenmiştir.

EVALUATION OF THE SUBSTANCES USED 1"1 ANTACID

FORMULA TIONS

Summary : Physico-chemital and pl1armacological properties, side

(_•ffects of the substances used in the antacid forntulations, problems

c·ncountered in formulation of antacid dosage forms their solutions

ı:-:.nd the methods for examining the neutralizing capacity of antacid

ı:oubstances and formulatıons are revıewed

GİRİŞ

Peptik ülser ve aşırı asit sal­

glianmasına ·bağlı diğer rahatsız­

lıkların tedavisinde antasit ilaçlar,

histamin H2 reseptörleri Csimetidin,

ranitidin vb.), parasempatolitik

ilaçlar (atropin vb.l v~e diğer ilaç­

lar (sukralfat, kolloidal bismut bi­

leşikleri, karbenoksolon vb.) kulla­

nılır (1). Peptik ülser tedavisinde

antasit ilaçlar önemini koruduğun­

dan (2,3), bu derlemede antasit

ilaçlar üzerinde durulacaktır.

ı*) H.ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji A.nabilim Dalı,

Hacettepe m Ankara.

170

Antasit ilaçlar mide mukoza...

sından salgllanan asiti nötralize

ederek, mide suyunun asitliğini

azaltırlar. Asit, mide mukozasının

fundus ve korpus kısımlarında

bulunan salgı bezlerinin paryetal

hücrelerinden salgılanır. Bu sal­

gıyı vagus sinirleri ve mukozanın

lokal ve sistemik hormonları dü­

zenler {4). Bu hormonlar içinde

en önemlileri, gastrinlerdir {*). Bu

hormonlar kan yolu ile asit salgı­

layan bezlere eri.~erek bunları

uyarırlar. Gastrinıerin salgılanma

hızı mide suyunun pH'sına bağlı­

dır. pH 4'ün üzerine çıktığında

gastrin salgılanmasında belirgin ar -

tış olarak, midenin asitliğini sür~

dürmeslııi sağlar (5). pH 2'nin al­

tına düştüğünde ise gastrin salgı­

lanması durur. Vagus sinirlerinin

stimülasyonu ve antrumun geril­

mesi de gastrin salgılanmasını art­

tırır. Gastrinin, asit salgılanması

üzerindeki etkisi kesin olarak bi­

linmemektedir. Histamin üzerine

etki ederek, asit ve pepsinojen

serbestleşmesine neden olduğu

düşünülmektedir {8). Histamin re­

septörleri H 1 ve H2 olmak üzere

ikiye ayrılır. Asit serbestleşmesin­

den l-I2 reseptörleri sorumludur.

H2 Antihistaminlerlııin gasttik sal­

gılanmayı bloke etmesi, gastrinin

lıistamin üzerine etkidiğini gös_

terir. İkincil haberci olarak 3', 5'

adenosin monofosfat serbestleş­

mesi sonucu histaminin etki gös­

termesi olasıdır (9).

Mide mukozasından salgıla­

nan prostaglandin E2'nin de asit

salgılanması üzerinde etki yaptığı

ileri sürülmektedir {10).

Antasit ilaçların esas etkileri,

ınide asitinin nötralize olması so­

nucu mide suyunun pH'sının yük­

se1mesine bağlıdır- pI-I 2.3'e çıkın­

ca mide asitlerinin ')'0 9ü'ı, pH 3.3'e

çıkınca ise o/o 99'u nötralize olur

(11). Ancak ~H yükseldikçe birim

sürede salgılanan asit ve pepsin

miktarı da artar ve bu artış nor­

mal düzeyin 15-20 katına kadar

çıkabilir. Bu nedenle antasit ilaç­

lar invitro deneylerden elde edi­

lecek sonuçlara kıyasla daha az

etki yaparlar. Artmış olan asit

salgısı ilaç mideyi terk ettikten

sonra da devam eder. Bu etki, pH

5'iıı üzerine çıktığında ve yüksek

konsantrasyonda kalsiyum tuzla­

rı bulunan ilaçlarda daha belirgin­

dir ( 12). Bu nedenle ve pepsinin

aktivitesini kaybetmemesi açısın­

dan tedavi sırasında mide suyu­

nun pH'sını 5'in üzerine çıkarmak

sakıncalıdır, pH'nın 3.5 civarında

tutulması uygun olur.

Yukarda da açıklandığı üzere

mide suyunun asitliği, pepsinin

1 'l Gastrinlerin molekül ağırlıkları farklıdır. Ufak gastrin mide.

nin artrum kısmındaki özel hücrelerden serbestleşir, en etkin

hormondur {6,7). Büyük gastrin duodenumda serbestleşir ve

yarılanma ömrü ufak gastrinden daha uzundur. Büyük-büyük

gasrin ise jejenumda serbestleşir (8).

171

proteolitik aktivite gösterebilmesi

için de gereklidir. Pepsin, pepsL

nojen adı verilen bir prekürsör

b.ılinde sentez edilir. Bu madde

mide sıvısında peµ,sine dönüşür.

pH yükseldikçe, pepsin kademeli

olarak proteolitik nötralizasyona

uğrar. pH 3'ün üzerinde etkinliği

azalmaya başlar ve pH 4'ün üzerin­

de irreversibl bir şekilde inhibe

olur (13}. Pepsinin adsorban etkisi de vardır {14,15).

Mide suyunda antasit ilaçların

süspande halde ülser yüzeyine ya­

pışıp demülsent etki gösterdikleri

ileri sürülmüşse de, bu şüphelidir

{16). Ülserde olası koruyucu etki

mukoza! engellerin bağlıdır (171.

sıklaşmasına

ANTASİT MADDELER

Antasit Haçlar hidroklorik asit

ile kimyasal reaksiyona girebi­

len maddelerdir Bu amaçla en

çok bazik metal tuzları ve hidrok­sitleri kullanılır.

Antasit maddelerden alumin­yum ve kalsiyum bileşiklerinin

belirgin sistemik etkileri yoktur.

Bu bileşikler midede hidroklorik

asit ile reaksiyona girdiğinde hid­

roklorür tuzuı1a dönüşürler. İnce

barsakta ise fosfat, karbç>nat veya

yağ asidi tuzu halinde çökerek az

bir kısmı dışında absorbe olma­dan fefçesle atılırlar. Alkaloz oluş­

ma sorunu yoktur. Ancak absorbe

olan bu metal iyonlarının itrahı

yavaş olduğundan böbrek yetmez­

liği olan hastalarda problem ya-

ratabilir. Buna karşın sodyum

karbonat ve dihidroksialuminyum

172

sodyum karbonat oldukça fazla

miktarda absorbe olduğundan me­

tabolik alkaloz görülebilir.

Antasit preparat forınülasyo­

nunda sıklıkla kullanılan madde­

ler ve özellikleri aşağıda açıkla­

nacaktır.

SODYUM BİKARBONAT

Suda çözünen bir madde oldu­ğundan etkisi çabuk başlar hızla

gelişir, ancak_ kısa sürer. Yüksek

dozlarda kullanıldığında mide su­yunun u/H'sını kısa sürede 8 ve

hatta üzerine çıkarabilir.

Bir gram sodyum bikarbonat

12 mEq sodyum içerir ve dolayısı

ile 12 mEq hidroklorik asi.ti nöt­

ralize eder. Asit ile reaksiyona gir­

diğinde karbon dioksit oluştuğun-

dan midede mekanik gerginliğe

neden olması sakıncalı yönlerin­

den biridir.

İkinci önemli bir sakıncası ko­

layca absorbe olduğundan siste­

mik etkisinin bulunmasıdır. Meta­bolik alkaloza ve sodyum yüksel­

mesi sonucu plazma ve ekstraselü­

le::- sıvı hacminin artmasına neden

olur.

Bir gram sodyum bikarbonat

12 mEq sodyum içerdiğinden ve

bu sodyumun oldukça büyük mik­

tarı absorbe olduğundan tuz diyeti

yapan, diüretik tedavisi gören ve­ya sıvı yüksa]mesine eğilıi·mi olan

hastalarda yüksek miktarda sod­yum içeren antasit preparatlar

kullanılmamalıdır. Bu gibi rahat-

sızlığı olmayan hastalarda ise

sodyum kullanımının, 60 yaşına

kadar günde en çok 200 nıEq, 60

yaşından sonra ise 100 mEq olma­

sı önerilmektedir ( 18) . Yukarda da açıklandığı üzere

sodyum bikarbonatın diğer bir sa­

kıncası sistemik alkaloz yapması­

dır {11). Ayrıca süt veya kalsiyum ile birlikte kullanıldığında kalsiyu­mun absorbsiyonunu arttırarak,

süt-alkali sendromu oluşumunu ko­laylaştırır. Sendrom hiperkalsemi,

renal yetmezlik, metabolik alkaloz ile karakterize olur; ayrıca bulan­tı, kusma, baş ağrısı, mental kon­füzyon ve anoraksi görülebilir. Sodyum bikarbonat veya kalsiyum

kullanımına son verilince hasta iyileşir {20,2:1).

Aspirin, sodyum bikarbonat kombinasyonlarının hematemesis ve melena'ya neden olabileceği de bildirilmiştir (12).

Etkisi çabuk başladığı ve yu­karda sayılan dezavantajları olM

duğundan sodyum bikarbonatın dL ğer antasit maddelerle kombine halde kullanılması önerilir.

DİHİDROKSİALUMİNYUM

SODYUM KARBONAT

!HOJ' AIO co,Na

Kimyasal ve farmakolojik açı­

dan karbonat ile aluminyum hid­

roksid karışımı olarak kabul edi­lebilir. Antasit etki sodyum kar­bonat gibi çabuk başlar, alumin­

yum hidroksit gibi uzun süre de­

vam eder.

Absorblandığ$ıdan sistiemik

yan etkiler Calkaloz ve sodyum yüklemesi) yapabilir. Ağırlığımn

% 15.97'sı oranında sodyum içerir (22).

KALSİYUM KARBONAT

Kalsiyum bileşikleri içinde

antasit olaraK kullanılan tek mad­de kalsfyum karbonattır. Dibazi'k ve tribazik kalsiyum fosfatın çok

zayıf antasit nitelikleri varsa da nadiren antasit preparatların for­mülüne girer. Kalsiyum karbonat en ucuz antasit madde olup kro­nik olmayan gastritlerde 0.5 g doz­da kuUanılır. Bilhassa tek başına

kullanıldığında kabızlık yaptığın­

dan, kronik kullanılması uygun değildir. 1 g kalsiyum karbonat

yarım saatte 14 mEq asit :n,ötralize

eder.

Kalsiyum karbonat hidroklorik asit ile reaksiyona girince, kalsi­yum klorür ve karbon dioksit olu­şur. Karbon dioksit midede gergin­

liğe ve gerilmeye neden olur. Kal­siyum klorür mideden az miktarda absorblanırsa da, barsağa geçin· ce yaklaşık % 90 katlan çözünme­yen tuzlarına, bilhassa kalsiyum karbonata dönüştüğünden kalsi­yum absorbsiyonu sınırlıdır. An­

cak birkaç gün ard arda kullanıl­dığında absorblanan miktar hiper­kalsemi ve hiperkalsüri oluştura­

cak düzeye çıkabilir, (23}. Sistew

mik etkisi olmayan antasitler için­de kalsiyum karbonat en fazla ab­

sorbe edilenidir.

Süt-alkali sendromu genelde sodyum bikarbonat ile birlikte kul­lanıldığında görülür. Ancak kal­siyum karbonat tek başına da ay­nı reaksiyona neden olabilir {24). İnce barsakta kalsiyum ile birlikte bikarbonat absorblanır. Bikarbo-

173

nat absorbsiyonunun artması alka­

lozu indükler; hiperkalsemi, hiper­

kalsiüri ve süt-alkali sendromu

oluşabilir (23). Bu reaksiyona sık

rastlanmaz. Çok nadiren de doku

ve böbreklerde kalsinosiz yaptığı

bildirilmiştir.

Kalsiyum karbonatın önemli

diğer bir sakıncası, diğer antasit

ilaçlara oranı.a dal1a fazla asit sal­

gılanmasını arttırması ve madde

mideyi terk ettikten sonra da bu

artışın devanı etmesidir (Rebound

asit salgılanınası) (25). Kalsiyum

infuzyonu kullanıldığında serum

gastrin salgılanmasının fazlalaş­

ması bu reaksiyonun kalsiyum iyo­

nunun gastrin salgılanmasını di­

rekt arttırmasına bağlı olduğunu

gösterir (28). Mide suyunun nötra­

lizasyonu sonucu indirekt etki bu

reaksiyondan ikincil derecede so­

rumludur. Kronik duedonal ülseri

olan 24 hasta üzerinde yapılan

bir çalışmada, 4-8 g kalsiyum kar­

bonat kullanıldığında urebound»

asit salgılanmasının ilaç kullanı­

mından sonra 3 ile 5.5 saat devam

ettiği gösterilmiştir (12). 30-60 ml

aluminyum hidroksit veya 4-8 g

sodyum bikarbonat kullanıldığında

ise hipersekresyon gözlenememiş­

tir (27).

ALUMİNYUM BİLEŞİKLERİ

Genellikle hidroksit, dihidrok­

sialuminyum sodyum karbonat,

karbonat, fosfat, aminoasetat vb.

bileşikleri kullanılır. Bu maddeler

içinde nötralizasyon kapasitesi en

yüksek olanları dihidroksialumin­

yum sodyum karbonat ve alumin-

174

yum hidroksittir. Ancak alumin­

yum hidroksitin dahi nötralizas-·

yon kapasitesi sodyum bikarbonatı

ınagnezyum hidroksit veya kalsi­

yum karbonata oranla çok düşük~

tür. Bir aluminyum bileşiği olan

kaolenin (aluminyum silikat> asit

nötralizasyon kapasitesi hemen

hemen yoktur. Adsorban etkisin­

den yararlanmak için antasit for­

müllere ilave edilir.

Anhidr aluminyum oksit ile

mide suyu arasındaki reaksiyon

çok yavaş yürüdüğünden, formü­

lasyonda aluminyum hidroksit jeli

kullanılması tercih edilir. Ancak jel

kurutulduğunda (toz ve tablet ha­

zırlamak için) veya suyu uçtuğun­

da, yapı değişerek antasit etkisi

azalır (28) vc:ı preparatlar su ile

temasa gelinı~·e dahi orijinal etki

sağlanamaz (11). Bu nedenle alu­

minyum hidroksitin formülasyon­

da sıvı veya katı jel halde kulla­

nılması uygun olur. Sıvı jel % 3.6

ile 4.4 aluminyum oksit içerir ve

1 ml jel 0.4-1.8 mEq hidroklorik

asiti nötralize eder. Kurutulmuş

jelde ise aluminyum oksit miktarı

15 kat daha fazladır.

Aluminyum tuzlarının en önem­

li yan etkilerinden biri peklik yap-

malarıdır. Pek.Ek, formüle mag-

nezyum tuzları veya laksatif mad­

deler katılarak önlenebilir.

Son senelere değin aluminyum

bileşiklerinin absorbe olmadığına

inanılmaktaydı. Hatta barsaklarda

fosfat tuzlanna dönüştüğünden id­

rar yollarındaki fosfat taşlarının

ve kronik renal bozukluğa bağlı

hiperfosfateminin tedavisinde kut

!anılmaktaydı. Son senelerde ise

kronik aluminyum tedavisi altın­

daki hastaların, kemik aluminyum

düzeyinde artma olduğu bulun­

muş (29) ve fosfat bağlayıcı ola­

rak 3 yıl süre ile aluminyum hid­

roksit kullanan bazı hastalarda

ölüm görülmüştür {30). Ancak ab­

sorbe olan aluminyum kısa süre_

de itrah edildiğinden (31), sadece

renal fonksiyon bozukluğu olan

has~alar kronik olarak aluminyum

kullandığında, birikme sonucu nö­

rotoksik etki görülebilir. Ayrıca

toksik etkinin ortaya çıkması için

gerekli süre, genellikle peptik ül­

ser veya gastrit tedavisi için gere­

ken süreden daha uzundur.

Yukarda aç1klandığı üzere alu­

minyum bileşikleri barsaklarda

fosfatlar ile birleşerek, fosfatların

absorbe olmalarını engeller. Bu en­

gellemeden, kronik renal bozuklu­

ğa bağlı hiperfosfatemi tedavisin­

de yararlanılmıştır. Ancak bu re­

aksiyonun nonnal kişilerde fosfat

yetmezliğine neden olabileceği

unutulınamalı ve aluminyum içe­

ren antasitler kronik olarak kul­

lanıldığında, ayda bir kez serum

fosfat düzeyi kontrol edilmelidir

(31).

Antasit olarak kullanılan ilaç­

ıar içinde sadece aluminyum tuz­

larının astrenjan etkil~ri vardır.

Ülser yüzeyindeki parçalanmış

hücre tabakalanmn proteinlerini

çöktürerek, ~lserli bölgeleri mide

sıvısına karşı koruduğu ileri sü­

rülmektedir.

Katyonlardan sadece alumin­

yum gastrik boşalma süresini ge­

ciktirir (32). Aluminyum hidroksit,

aluminyum fosfat ve magnezyum

hidroksite oranla daha fazla mik_

tarda safra asiti bağlar (33).

MAGNEZYUM

BİLEŞİKLERİ

Antasit olarak kullanılan mag­

nezyum bileşikleri magnezyum

oksit (suda hidroksite dönüşür),

magnezyum karbonat, magnezyum

hidroksit ve magnezyum trisilikat­

tır. Bu maddelerin antasit kapa­

siteleri sodyum bikarbonat ve kal­

siyum oksit ile aluminyum hidrok­

sit arasındadır.

Bu grup antasitlerin en belir~

gin yan etkisi ozmotik diyaredir,

sıvı vo elektrolit dengesi üzerinde

sistemik etkisi olabilir (34). Bu yan

etki preparata aluminyum tuzla_

rı ilave edilerek önlenebilir.

Magnezyum tuzlan hidroklo­

rik asit ile reaksi,yona girince mag­

nezyum klorür meydana gelir. Bu

bileşik kısm0n absorbe olursa da

sağlıklı insanlarda kısa sürede it­

rah edildiğinden problem oluştur­

maz. Oysa renal yetmezlik olan

hastalarda birikerek hipermagne­

seıni ve hatta buna bağlı komaya

kadar gidebilen ciddi reaksiyonlar

saptanmıştır. Hipermagnesemi

semptomları hipotansiyon, bulantı,

kusma, reflekslerde azalma., solu­

num depresyonu ve magnezyum

düzeyinin artınasıdır (35). Kan

magnezyum düzeyi 10-15 mEq/lt

olduğunda ise kardiyotoksik belir­

tiler görülür.

175

Magnezyum silikatın spesifik

bir yan etkisi renal taş oluşturma

olasılığıdır. Bu maddeyi içeren

ilaçlar uzun süre kullanıldığında

renal silika taşları oluşabildiği bil­

dirilmiştir [36).

MAGNEZYUM

ALUMİNYUM HİDROKSİT

JELİ

Magnezyum ve aluminyum

hidroksit ielleri karıştırılıp pH

4.5'a tamponlandığında eşit dozda

magnezyum hidroksite oranla

düşük, pH 3-5'a tamponlandığında

ise daha fazla etkili karışımlar el­

de edilir. Fiziksel bir karışım olma­

yan Magaldrate aluminyum ve

magnezyum hidroksit içerir. Asit

nötralizasyon kapasitesi fiziksel

karışıma oranla düşüktür { 37). Bu

preparatta, barsak fonksiyonları­

nın değişmemesi için, aluminyurn

ve magnezyum dengelenmiş ise

de bu önlemin dahi yeterli olma~

<lığı ve kişiye bağlı

peklik görülebileceği

tir [34).

diyare veya

bildirilmiş-

Magnezyum-aluminyum hid-

roksit jeli magnezyum ve alumin­

yum tuzları içerdiğtlıden, her iki

maddeye ait yan reaksiyonlar da

görülebilir. Preparat kronik ola­

rak kullanıldığında, renal yetmez­

liği olan hastalarda hipe:rmagnese­

mi, hiperfosfatemi ve aluminyum

birikim'i yapabilir.

DİGER BİLEŞİKLER

Bu grupta, antasit aktivitesi

olmadığı halde, preparatların ni~

teliklerinde olumlu değişiklik ya­

pabilmek için antasit formüllere gi-

176

ren maddeler :incelenecektir.

SİMETİKON

Dimetilpolisiloksanlar ile silL

ka jelinin k.::trışımıdır. Antasit et­

kisi yoktur. Mide barsak kanalın­

da gazların köpürmesini önler. Ha­

va kabarcıklarını birleştirerek

geniş bir hava hacmi oluşmasını

sağladığından, geğirme sureti ile

havanın atılmasını kolaylaştırdığı

ileri sürülmüştür.

Ameliyat sonucu mide ve bar­

sakta oluşan distansiyonun teda­

visi için geliştirilmiş ise de günü­

müzde bilhassa peptik ülser ve di­

ğer gastrointestinal rahatsızlıklar­

da kullanılmaktadır.

Belirgin bir yan tesir bildiril­

memiştir, FDA bu maddenin etkin

ve zararsız olduğunu kabul etmiş­

se de (38) peptik ülser tedavisinde

kronik kullanımına ait kayıt yok­

tur.

OKSATAZİN

Antasit preplaratlara lokal

anestezik nitelik katmak için kul­

lanılan bir maddedir (39). Absorb­

siyonu ve toksisitesi hakkında ye­

terli veri yoktur.

ALGİNİK ASİT

Sodyum bikarbonat veya di­

ğer antasit madde içeren bazı

formüllerde a!ginik asit de bulu·

nur. Bu formüllerde antasit mad­

delerin miktarı, gastrik sıvının

tamponlanması için gerekli düze­

yin altındadır. Alginik asit, tükü­

rük yardımı :He antasit maddeler­

le reaksiyona girer, ç_ok viskoz al­

ginat çözeltileri meydana gelir.

Bu nedenle alginik asit içeren pre-

paratlar ilk başta çiğnenmeli ve

oluşacak viskoz çözeltinin mide­

ye gidebilmesi için arkasından su

içilmelidir. Bu viskoz sıvı midede,

mide sıvısının üzerinde yüzer.

Hastada özofagal reflüks varsaı

özofagal mukoza asitlik mide içe­

riklerinden ziyade sodyum alginat

çözeltisi ile temas eder. Ôzofagal

reflüks de preparatın etkisinin

arttınlabilm0si için hastanın ba­

şının altına kalın minder konul­

ması veya yatağın baş kısmının

yükseltilmesi önerilmektedir.

Alginik asit FDA tarafından

tehlikesiz kabul edilmiş (38) ise

de bu maddeyi içeren preparatla­

rın kullanımı özofagal reflüks ve

hiatal herni ile kısıtlanmalı, akut

gastrit veya peptik ülserde kulla­

nılmamalıdır.

BİSMUT BİLEŞİKLERİ

Bismut bileşikleri ıaso'lerden

beri peptik ülsere karşı kullanıl­

ınakta ise de, son senelerde anta­

sit aktivit8ler.inin sınırlı olduğu

gösterildiğinden eski önemini yi­

tirm-iş kabul edilmekteydi {40).

Ancak son senelerde kolloidal his_

mut bileşiklerinin gel~Şıtirilmesi

sonucu bismut bileşikleri tekrar

önem kazanmaya başlamıştır. Bu

bileşikler içinde en etkin olanı

tripotasyum disitratobisrnutattır. Bu

bileşik, nek:rotik ülserli doku yüze­

yindeki amino asit ve protein bakı­

mından zengin eksuda ile birleşe­

rek bismut-prot,einat yapısında ya­

pışkan ve koruyucu bir tabaka

oluşturur. Böylece ülserli doku hıid­

roklorik aslt, safra asitleri ve pep-

sinin yakıcı etkilerine karşı koruna­

cağından nedbeleşme hızlanır C4ll. FDA bu maddenin antasit olduğu­

nu kabul etmiş, bu şekilde bir ko­ruyucu etkiden bahsetmemiştir C38J.

Bu bileşik mide barsak kana­

lnıdan kısmen absorbe olursa da,

böbreklerden kısa sürede itrah

edildiğinden problem oluşturmaz.

Bu ilaç kullanılmadan bir saat

önce veya yarım saat sonra ye­

mek yenir ise etkisi azalır (1). Te­

daviye günde 4 kez 5 ml olmak

üzere 4-6 hafta devam etm.elidir.

FORMULASYON VE

KULLANIM PROBLEMLERİ

Antasitler piyasada tablet,

pastil, toz, çözelti, suspansiyon,

jel veya sakız şeklinde satılır. Çö­

zelti halinde olmayan anta&itlerin

asit nötralizasyon kapasiteleri ta­

necik iriliğıinin fonksiyonudur. Ta­

necik iriliği ufaldıkça, yüzey ala­

:i:ıın büyümesine bağlı olarak gast­

rik sıvı ile karışabilme ve ıslana­

bilirlik kolaylaşır. Dolayısı ile tane~

cik iriliği ufaldıkca antasit etki

artar. Yine aynı nedenle çözelti ve­

ya süspansiyon şeklindeki antasiL

ler tablet Vö benzeri preparatla­

rından daha etkindir. Bu nedenle

tablet ve süspansiyonlarda dozun

mg etken madde üzerinden belir­

lenmesi eşdeğer olmayacağından

uygun değildir {11,341. Çözelti ve

süspansiyon tipi ant.asit preparat­

ların asit nötralizasyon kapasitesi

daha fazladu'.

Tablet şeklindeki antasitlerin

yutulmadan önce çiğnenmeleri,

177

dezentegrasyon aş·aması

kalkacağından, faydalıdır.

ortadan

Tablet

çiğnenmez ve hazım sisteminde de

dezentegre olmazsa barsaklarda

tıkanma yapabilir (42). Bu neden­

lerle t.ablet, sadece sıvı preparat

kullanamayan hastalarda tercih

edilmeli ve yine aynı nedenlerle

toz ant.asitler kullanılmadan önce

süspande edilmelidir.

Antasit preparatların imalat­

ları sırasında tozların desikasyon

süreleri, daha önce açıklandığı üze

re, bilhassa alumin~m bileşikle·

rinin aktiviteleri üzerine etki eder

(11,28).

Antasit preparatların formü­

lasyonunda diğer önemli bir prob­

lem bu prep:.ıratların tatlandınlma­

sıdır. Çok gsniş ve ayn bir konu

olduğundan bu derlemede üzerin.

de durulmayacaktır.

Antasitler üzerinde yapılan in­

vitro tayinlerde prepaı·atlar ara­

sında ı 7 keze varan farklar bulun·

muştur (37,43.44l. Bu nedenle FDA

antasit pr:_eparatların minimal

tampon kapasiteleri ile tanımlan­

malarını önermiş ve bir prepara­

tın antasit kabul edilebilmesi için

5 mEq asiti nötralize etmesi ve

pH'yı 3.S'da ıo dakika tutabilmesi

gerektiği bildirilmiştir. Ancak

FDA'nın asit nötralizasyon testi ile

in vitro sonuçlar arasında korelas­

yon bulunmadığından, bu tanım

da fazla yarar sağlamamıştır.

Antasit preparatların dozu

kullanılış amacına (akut veya kro­

nik), asit nötralizasyon kapasite­

sine, doz aralığına ve alınan besin-

178

lere göre ayarlanmalı ve dozlar

sıvı antasitlerde mEq nötralizas­

yon kapasitesi, katı antasitlerde ise

gram olarak belirtilmelidir.

Akut gastritte 40-80 mEq sıvı

antasit veya 2-4 g kalsiyum veya

sodyum karbonat iyi sonuç verir.

Tedavi için antasit birkez veya

birkaç kez alınabilir. Ancak, dok­

tora danışmadan süre iki hafta­

dan fazlaya uzatılmamalıdır.

Peptik ülserde ise dazlama çok

farklıdır. Ağrı olduğunda ilaç kul­

lanılabildiği gibi, tolere edilebilir

en yüksek dazlama da yapılabilir

(45) Genel kanı tolere edilebilir

on yüksek dozlamanın fayda sağ­

layacağı yönündedir (46). Antasit

preparat peptik ülserde alışılage­

lenden daha yüksek dozda kulla­

nılmadıkca sonuç alınamaz {46,

47). Yatan hastalarda tedaviye,

hasta uyanık olduğu sürece 40

mEq/ saat doz ile başlaıunalıdır.

(Bu değer duedonal ülserli hasta­

larda 80 mEq/saat olınalıdır). Has­

ta yemek yemeye başladığında bu

şekilde saat olarak dazlama uygun

olmaz. Besinler 60 dakika süre ile

taınpon etkisi yapar, ancak bu

süre sonunda gastrik asidite yük­

selir (48). Aç karnına alınan bir

antasitin etkjsi yaklaşık 20-40 da­

kika devam eder. Oysa yemekler­

den ı saat sonra alınan aynı an­

tasitin etkisi 3 saate kadar uzaya­

bilir (37). Bu nedenle kronik te­

davide antasitler yemeklerden ı ve

3 saat sonra ve yatarken alınma­

lıdır.

Antasit olarak kullanılan mad-

deler, daha önce de açıklandığı

üzere bilhassa başka hastalıkları

olan kişilerde önemli problemlere

neden olabileceğ'inden, etikette

formüldeki maddelerin miktarla­

rının yazılması uygun olur. Sod­

yum > 5 mEq, pptasyum > 25

mEq, magnezyum > 50 mEq ve

laktoz > 5 g/gün- veya sodyum > 0.2 mEq/doz ise bu yan etkileri

önleyebilmek açısından etikete

içeriğin yazılması Ve dozlama ara ...

lığının -belirtilmesi gerekir (34)-

Antasit ilaçlar birlikte kullanı­

lan diğer ilaçların absorbsiyonları

veya eliminasyonları üzerine etki

edebilir- pH'nın yükselmesine bağ­

lı olarak ilaçların dezentegrasyon­

ları, çözünme hızları, çözünürlük­

leri iyonizasyonları ve midenin bo­

şalma hızı değişebilir. Bu değiş­

meler sonucunda da absorbsiyon

artabilir veya azalabilir (491. Za­

yıf asit nitelikteki ilaçların iyoni­

zasyonu artacağından absorbsi­

yonları azalabilir. Buna karşın

zayıf bazik ilaçların absorbsiyonu

artabilir.

Antasit ilaçlar enterik kaplan­

mış preparatlarla birlikte kulla­

nıldığında, mide pH'sındaki de­

ğişmeye bağlı olarak, kaplanmış

ilaç daha kısa sürede ve hatta mi­

dede serbestleşebilir. Aynı durum

uzun tesirli preparatlar için de

söz konusudur.

Antasit maddeler diğer ilaçları

yüzeylerine bağlayabilir veya ad­

sorblayabilir {50). Adsorbsiyon po_

tansiyelleri en yüksek olan mad­

deler magnezyum trisilikat ve

magnezyum hidroksit, buna kar­

şın en düşük maddeler kaolen ve

bismut bileşikleridir-

Antasitler idrarın pH'sını de­

ğ·iştirerek ilaçların itrah hızlarının

farklılaşmasına da yol açabilir.

Bu etki bilhassa fazla miktarda

absorblanabilen madde, örneğin

sodyum bikarbonat içeren prepa­

ra tlarda belirgindir. Al um in yum

hidroksit ve dihidroksi aluminyum

amino asetatın idrar pH'sı üzerin­

de etkisi olmadığı. buna karşın

magnezyum hidroksit ve kalsiyum

karbonatın pH'yı 0.4-0.5 birim,

magnezyum aluminyum hidroksit

jelinin 0.9 birim değiştirdiği ve bu

artışın tedavinin ilerki günlerinde

daha da arttığı bulunmuştur (51).

Bu artış, asidik ilaçların itrahını

arttırmağa, bazik ilaçların itrahL

nı inhibe etmeye yetecek düzeyde­

dir.

ASİT NÖTRALİZASYON

KAPASİTESİ TAYİN

YÖNTEMLERİ

Antasit preparatlarda asit nöt­

r.aUzasyon kapasitesi in-vivo ve in-vitro yöntemlerle tayin edilir.

In Viv.o Yöntem : En sıklık­

la kullanılan in vivo yöntemde

(52-55), denek belirli süre aç bıra­

kıldıktan sonra farinks anestezi

edilir. Deneğe, sıvıların kolayca

akabileceği ve içinde ufak bir elek­

trot da bulunan mide-tüpü yuttu­rulur. Floroskopik olarak, tüpün

antrumun hemen ÜZerinde olınası

sağlanır. Bundan sonra mide sıvı­

sı boşaltılıp pH'sı ve miktarı tayin

edilerek sıvı mideye geri gönderi-

179

lir. Belirli kısa bir kontrol perio~

dundan sonra antasit p:r:eparat uy­

gulanır ve zamanın ~onksiyonu

olarak pH değişimi gözlenir.

Bu yöntemin uygulanabilmesi

için anestezi ve özel bir elektrot

gerektiğinden Fordtran ve ark.

(37) tarafından değiştirilmiştir. Bu

yöntemde antasit preparat uygu­

landıktan belirli süreler sonra mi­

de sıvısı bir mide tüpü vasıtası ile

dışarı alınıp ve pH ölçülmüştür.

In Vitro Yöntemleri : Bu

yöntemler üç grup altında toplana­

bilir: Statik, dinamik ve pH stat yöntemleri.

Statik Yöntem, İçinde be.

lirli m:ilctarda (bir doz) antasit preparat bulunan behere yine be-.

lirli miktarda su ve asit konulur.

Bu karışımın pH'sı 3.5 oluncaya

kadar sodyum hidroksit çözeltisi

ile geri

sodyum

edilen

titre edilir ve harcanan

hidroksit miktarı ilave hidroklorik asit miktarın-

dan çıkarılıp, mEq olarak asit nöt­

ralizasyon kapasitesi bulunur (56).

Bu yöntem USP XX'ye de girmiş­

tir (57). Nötralizasyon kapasitesi

zamanın fonknsiyonu olarak ince­

lenmediği ve sonuçlar çoğu kez

teorik değerlerden farklı olduğun­

dan, yöntem tenlrit edilmektedir

(58,59).

Dinamik Yöntem : Bu yön­

temin gelişmesinde ilk adım Flex­

ner ve ark. (52,53) tarafından atıl-ı

mıştır. Araştırıcılar in vivo ve in

vitro olarak pH'nın devamlı ölçü­

lebileceği bir sistem geliştirmişler m

dir. Rossett ve Flexner (55) ve ça-

180

lışmalardan yararlanarak antasit

preparatların fasit

kapasitelerini tayin

nötralizasyon

edebilmek

için dinamik yöntemi ortaya at. mışlardır. Bu yöntemde bir .)leher

içine, hiperasiditesi olan hastanın

aç karnına mide koşullarını (pH

ı.4) yansıtmak için 30 cc 0.1 N hid­

roklorik asit ve 70 cc distile su

konulW". Bu çözelti bir lastik hor­

tum ile pH metreye pompalanıp

devamlı olarak pH ölçülür. Anta­

sit su ile 100 ml'ye seyreltilip or­

tama ilave edilir ve midenin asit

salgılanmasını yansıtması için 120

cc/saat hız ile o.ı N hidroklorik

asit geçirilirken Wf değişimi kont­

rol edilir.

Bu yöntem daha sonra çok sa­

yıda araştırıcı tarafından değişti­

rilip kullanılmıştır. Bunlardan en

populeri Rossett ve Rice (60) yön.

temidir. Bu yöntemde pH metrenin

elektrotları beher içine sokulmuş

ve behere antasit konulduktan

sonra 240 cc/saat hız ile 0.1 N hid­

roklorik asit ilave edilerek pH

değişimi kontrol edilmiştir. Yön­

tem daha sonraları ufak değişik·

liklerle çok sayıda araştırıcı tara· fından kullanıimıştır (59,61).

Rossett ve Flexner {55) yönte·

minin diğer bir değişikliği John~

son ve ark. {62) tarafından gerçek­

leştirilmiş daha sonraları yöntem

Schlief (63) tarafından kullanıl­

mıştır. BP 1980'de de alurninyum

hidroksitin asit nötralizasyon ka­

pasitesini tayin için bir dinamik

yöntem kayıtlıdır (64).

pH Stat Yöntemi : Bu yönA

tem ilk olarak Brody ve Bachrach { 65) tarafından geliştirilmiştir.

Yöntemin esası, sistemin sabit

pH değerinde tutulması için ilave­

si gerekli asit miktarının ölçülme­

sine d_ayanır. Bu amaçla bir beher içine su veya su-hidroklorik asit

karışımı konur, bu karışıma anta­

sit preparat ilave edilip, belirli

hızla karıştırılırken, belirli süre­

lerde hidroklorik asit ilave edile­

rek pH'nın sabit değerde kalması

sağlanır. Bu süreler arasında asit ilave edilmeksizin pH'nın sabit

kaldığı noktaya (pH stat noktası)

kadar titrasyona devam edilir ve

zamana karşı harcanan 0.1 N hid­

roklorik asit miktarı, grafiklenir.

pH 3'de pepsinin aktivitesin­

deki kayıPı minimum olduğundan

ve in vivo koşullar ile korelasyon

sağlanabileceğinden araştırıcıların

büyük çoğunluğu titrasyonun bitim

noktasının 3 olması gerektiğini sa­

vunur {37,66,67). Ancak titrasyo­

hun bitim noktasının pH 2.5 veya

3.5 olması gerektiğini savunan

araştırıcılar da vardır (59,67).

Yöntem daha sonraları çeşitli

araştırıcılar tarafından otoma.ti­

ze edilmiş ve yine çeşitli. araştırı~

'cılar tarafından titrasyon üzerin­

de karıştırma hızının, asit ilAve

hızının (37,66,67), ortamın (37) ve

kullanılan asitin normalitesinin

(55) etkileri incelenmiştir. Genel

kanı karıştırma hızının 60 rpm,

asit ilavesinin ilk saat için 5 daki­

kada bir, ı. saatten sonra her 10

dakikada bir olması, ortam olarak ..

su ve titrasyonda o.ı N hidroklo-

rik asit kullanılmasının uygUn

olacağıdır (37 ,59,67).

{Geliş Tarihi : 12.3-1984)

KAYNAKLAR

1. Kayaalp·, O., Rasyonel Tedavi

Yönünden Tıbbi Farmakoloji,

2. Baskı, Nüve Mabaası, Anka­

ra, 1983, s. 2455-2468.

2. Langman, M.J.S., «Gastric Ul-

cer; Natura! History

Treatment • ., Aust. NZ J.

6 SuppJ. 1, 22-25, 1976.

and Med.

3. Bays, D-E. ve Stables, R., nRe­

cent Developments in tlıe

Use of H2 -antagonists to

Treat Peptic Ulcer», Pharm.

Int., 4, 199-201 1983.

4. Eichorn, J .. H., Salzman, E.W.

ve W., Cyclic Gmp Response

In vivo to Cholinergic Stimu­

lation of Gastric Mucosa»,

Nature, 248, 238-239, 1974.

5. Walsh, J.H. ve Grossman, M. I., «Gastrin», N. Engl. J. Med.,

292, 1324-1334, 1975.

6. McGuigan, J.E., ıcOn the Dist­

ribution and Release of gast­

rlnn, GastroenteroJogy, 64, 497-

501, 1973

7. Stren, D.H. ve Walsh, J.H.

"Gastrin Release in Postopera­

tive Ulcer Patients: Evidence

for Release of Duodenal Gast­

rinn, Gastroenterology, 64, 363,

369, 1973.

8. Black, J.W., Duncan, W.A. ve Duranf. C.J., uDefinition and

antagonism of histamine H2 -

181

Receptors», Nature, 236, 385-

39011 1972.

9. Konturek, S.J., Biernet, J ve Olesky, J., <(Effect of Metia­mide, a histamine H 2 - Recep­tor Antagonist on Gastric Res­ponse to histamine Pentogast­rin, Insulin and Pepton Meal i!l Mı:uı», Anı. J. Dig., Dis., 19,

609,'.-616, 1974.

10. Marks, ı.N., .. current Therapy in Peptic Ulcer,,, Drugs, 20,

11.

12.

283-299, 1980.

Morrissey, J.F. ve Barreras, R.F., ~<Antacid Therapyn, N. Eng!. J. Med., 290, 550-554,

1974.

Fordtran, J.s .. cıAcid Re-

bound», N. Engl. J. Med., 279,

900-905, 1968-

13. Piper, D.W. ve Fenton, B.H., «Antacid Therapy off Peptic Ulcer ı., An Evaluation of Antacids in Vitro», Gut., 5, 506, 1964.

14. Piper, D.W. ve Fenton, B.H .. cıAdsorption of Pepsin", Am. J. Dig. Dis., 6, 134-141, 1961.

ıs. Kuruvilla, J.T., «Antipeptic Activity of Antacids», Gut, 12, 897-898, 1971.

16. Monissey, J.F., Handa, T., Tanaka, Y. ve G., .. Gastric-Mu

cosal Coating and Gastric Emptying time of Antacidsıı,

Arch. Intern. Med., 119; 510-517, 1957.

17. Dili, J.E., uAntacid Therapy and The .Gastric Mucosal Bar­rier», Gastroenterology, 62, 697, 1972.

182

18. Rimer, D.G. ve Frenkland, M., .. sodium Content of Antacids», J. Anı. Med. Assoc., 173, 995-998, 1960-

19. Riley, C.J., «Chronic Milk-Al­kali Syndrome Associated \.vith Pro:onged Excessive In­take of «Moorlanct • ., Tabletsn, Practitioner, 205, 657-660, 1970.

20. Piper, D.W. ve I-Ieap, 'f.R.,

"Medical Management of Pep­tic Ulcer with Reference to Anti-Ulcer Agents in Other Gastrolntestinal Diseases '', Drugs, 3, 366-403, 1972.

21. Green, F.W., Norton, R.A. ve Kaplan, M.M., ııPharmacology and

Clinical Use of Antacids». Am. J. Hosp. Phann., 32, 425·

429, 1975.

22. The Merek Index, g, baskı.

Merek and Co., Rahway 1976, s. 3166-

23. Stiel, J., Mitchell, C.A-, Radc­liff, F.J. ve Piper, D.W., .Hy­percalcemia in Patients with Peptic Ulceration Receiving Large Doses of Calcium Carbo­nate», Gastroenterology, 53, 900-904, 1967.

24. Mc Milh1n, D.E. ve Freeman, R.B., ııThe Milk Alkali Syndro~ me. A Study of the Acute Di­sorder with Comments on the Chronic Condition», M edicine, 44, 485-502, 1965-

25. Barreras, R.F., «Calcium and Gastric Secretionıı, Gastroenm terology, 64, 116~-1184, 1973.

26. Reeder, D.D., Jackson, B.M., Ban, J., Clendinnen, B.G., Da-

vidson, W.D. ve Thompson, J.

C,, .. ınfluence of Hypercalce-

mia on Gastric Secretion and

Serum Gastrin Concentrations

in Man,,, Ann. Surg., 172, 540-

546, 1970.

27. Barreras, R.F., «Acid Secre-

tion After Calcium Carbonate

in Patients with Duodenal Ul­

cer», N. Engl. J. Med., 282, 1402-

1405, 1970.

28. Hem, S.L., .. Physicochemical

Properties off Antacids», J.

Chem. Educ., 52, 383-385, 1975.

29. Parsons, v., Davies, C., Coode,

C., Ogg, C ve Siddiqui, J., uAluminium in Bone from Pa­

tients with Renal Failuren, Br.

Med. J., 4, 273-275, 1971.

30. Alfray, A.C. LeGendre, G.R. ve

Kaehny, W.D., uThe Dialysis

Encephalopaty Syndrome, Pos­

sible Aluminium Intoxicationn,

N. Engl. J. Med., 294, 1984-1988,

1976.

31. Dent, C.E. ve Winter, s.c., ı•Osteomalacia Due to Phosp­

hate Depletion from Excessive

Aluminium Hydroxide Inges­

tion», Br. Med. J., ı, 551.-552,

1974.

32. Hurwitz, A Robinson, R.G.,

Vats, T.S, Whittier, F.C. ve

Herrin, F., uEffect off Antacids

on Gastric Emptying», Gast­

roenterology, 71, 268-273, 1976.

33. Clain, J.E., Malagelada, J.R.,

Chadwick, V.S. ve tlofmrınn,

A.F., «Binding Properties In

Vitro of Antacids for Conjuga­

ted Bile Acidsn, Gastroente·

rology, 73, 556-550, 1977.

34. Garnett, W.R., Aı1tacids: Hand­

book of J\Jonprescription Drugs,

6. baskı, American Pharma­

ceutical Association, Washing­

ton D.C. 1979, s. 1-18.

35. Goodwin, F.J. ve Vince, F.P.,

"IIypermagnesaemic Encepho­

lo_pathy Due to Antacid Inges_

tion Occuring During Dialysis

Treatmentn, Br. J. Urol., 42,

586-589, 1970.

36. Langergren, C., .. Development

of Silica Calculi After Oral

Administration of Magnesium

Trisilicaten, J. Urol., 87, 994-

996, 1962.

37. Fordtran, J.S., Mora,vski, S.G.

ve Richardson, C.T., nln Vivo

and In Vitro Evaluation of Li­

quid Antacids», N, AngJ. J,

Med., 288, 923-928, 1973.

38. Fed. Regist. 39, 19862-19877,

(1974).

39. Pontes, J.F., Riihards, D.J. ve

Sartoretto, J.N., «Double-Blind

Comparison of an Oxethazaine.

Antacid Combination (oxaine

M) Against the Antacid Alone

(Aludrox) in the Treatment of

Duodenal Ulcer Pain)>, Curr.

Ther. Res. Clin. Exp. 18, 315-

323, 1975.

40. Remington's Pharmaceutical

Sciences, 16. baskı, Mack Pub­

lishing Comp. 1980, s. 736.

41. Brogden1

R.N., Pinder, R.M ..

Sawyer, P.R., Speight, T.M. ve

Avery, G.S., ı•Tri-Potassium

Dicitrato Bismuthate: A Re­

port of its Pharmacological

183

Properties and Therapeutic Efficacy in Peptic Ulcern,

Drugs., 12, 401-411, 1976.

42. Potyk, D., ı<Intestinal Öbstruc­

tion from Impacted Antacid

Tablets,ı, N. EngL J. Med., 283,

134-135, 1970.

43. Piper, :O.\V. ve Fenton, B.H.,

Antiacid Therapy of Peptic Ul­

cer. Fart II. An Evaluation of

Antacids In Vitron, Gut, 5, 58.5-

589, 1964.

44. Packman, E.W. ve Gennaro,

A.R., «ln Vitro Comparison of

Acid-Consnming Capacity and

Duration of Action of Anta­

cids», Am. J. Pharm., 145, 162-

164, 1973.

45. Langman, M.J.S., uDnıgs in

the Treatment of Gastric and

Duodenal Ulcer», Drugs., 14,

105· 115, 1977.

46. Peterson, W.L., Sturdevant, R.

A.L., Frank, H.D., Richardson,

C.T., Isenberg, J.T., Elashoff,

J.D., Sones, J.Q., Gross, R.A.,

McCallum, R.W. ve Fordtran,

J.S., 1<Healing of Duodenal UL

cer with an Antacid Regimenı.,

N. Engl. J. Med. 297, 341·345,

1977.

47. Hollander, D. ve Harlan, J.,

Antacids vs. placebos in peptic

ulcer therapy. A Controlled

Double-blind Investigation»,

J, Am. Med. Assoc, 226, 1181-

1185, 1973.

48. Fordtran, J.S. ve Wash, J.H.

ııGastric Acid Secretion ·Rate

and Buffer Content of the

Stomach After Eating: Results

184

in Normal Subjects and in Pa­

tionts with Duedonal Ulcer», J.

Clin. Invest., 52, 645-657, 1973.

49. Hurwitz, A., uAntacid Therapy

and Drug Kinetics», Clin,

Phannacokinet., 2, 269-280,

1977.

50. Khalil, S. ve Moustafa, M., .. The

In Vitro Adsorption of Some

Drugs on Antacidsn, Pharma­

zie, 28, 116-118, 1973.

51. Gibaldi, M., Gnındhofer, B.,

ve Levy, G., uEffect of Anta­

cids on pH of Urine», Clin.

Phannacol. Ther., 16, 520-525,

1974.

52. Flexner, J., Kniazuk, M. ve Ny_

boer, J., «Method for Con­

tinous Recording of Gastric

pH in Situn, Science, XC, 239,

240, 1939.

53. Flexher, J. ve Kniazuk, M., »A method .for the Continous Re­

cording of Gastric pH in Situ.

II. Experimental Detail», Am.

J, Digest. Dis., 7,, 138-140 1940.

54. Flexner, J. ve Kniazuk, M.,

«A Method for the Continous

Recording of Gastric pH in

Situ III. Evaluation of the Ef­

ficiency of certain Antacids,

Anı. J. Digest. Diss., a, 45-47,

1941.

55. Rosset, N.E. ve Flexner, J.A.,

Method for the Continous Re­

cording of Gastric pH in Situ»,

Ann. Int. Med., 18, 193·20o, 1943.

56. Hammarlund, E.R. ve Rising.

L.W., uA Further Study of the

Comparative Buffering Capa·

cities of Various Commercially

Available Gastric Antacids",

J. Aın. Phann. Assoc.1 41, 295-

298, 1952.

57. The United States Pharmaco­

peia, 20. baskı. 1 Mack Publis­

hing Co., Easton, Pı\., 1980, S.

992-993.

ss. Barry, R.E. ve Ford J., .. Sodium

Content and Neutralising Ca­

pacity of Some Commonly

Used Antacidsn, Br. J. Med.,

1, 413, 1978.

59. Brovvn, J.M., Burton J.S., Gil­

mour, WJ. ve Leary, J.R.,

«Automated Methods for Exa­

mining the Neutralizing Ac­

tivity of Liquid Antacid Pre­

paration.s», Pharm. Technol.,

7. 62-68, 1983.

60. Rosset, N.E. ve Rice, M.L., uAn

in Vitro Evaluation of !he

Efficancy of the More Fre-

quently Used Antacids with

Particular Attention to Tab.

lets», Gastroenterology, 26, 490

495, 1954.

61. Önay· - Başaran, S., Şınnu, M.,

Temizer, A., kot, s ve Hıncal,

A.A., uin Vitro Evaluation of

Vaıious Commercially Avai­

lable Antacids». 2nd European

Congress of Biopharmaceutics

and Pharınacokcnetis, Sala­

manca, 1984.

62. Johnson, E.H. ve D:ıncan, J.

«'fhe Chemical Testing of An­

tacidsı>, J. Pharm. Pharmacoı.,

18, 251-258, 1945.

63. Schlieff, R.H., «An Approach

to Antacid Evaluation .. , J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed.,

46, 179-183, 1957.

64. The British Pharmacopeia

1980. H·ar Majesty's Stationery

Office, Landon. Voı. 2., 1980,

s. 370.

65. Broady, M. ıve Bachrach. W.H.

"Review-Antacids», Aın. J. Digest.

Dis., 4, 435·460, 1959.

66. Steinberg W.H., Hutchins. H.

H., Pick, P.G. ve Lazar1 C.S.,

"Automated Technique far De­

termining Dissolution and

Reaction Rate of Anta.cid», I.,

J. Pharm. Sci., 54, 625-633,

1965.

67. Kerk ... lıof, N.J., Vanderlaan, R.

K., White, J.L. ve Hem, S.L.,

.. pH-stat Titration of Alumi­

num Hydroxide Geln, J. Pharm.

Sci., 66, 1528-1533, 1977.

185