Medicine. 2013;11(30):1865-73 1865

Sndrome de SjgrenM. Fernndez CastroUnidad de Enfermedades Autoinmunes Sistmicas. Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. Espaa.

ResumenEl sndrome de Sjgren primario es una exocrinopata autoinmune de lenta progresin y crnica, que causa sntomas de sequedad debido a un infiltrado linfocitario que conduce a la destruccin de las glndulas exocrinas. Clnicamente se caracteriza por sequedad oral y ocular. Ms de la mi-tad de los pacientes desarrollan manifestaciones extraglandulares que pueden afectar a cualquier rgano, ser la primera manifestacin del sndrome y que van a determinar el pronstico del pacien-te. El diagnstico de la enfermedad suele demorarse debido a unos sntomas pobres e inespecfi-cos al inicio, que hacen al paciente visitar a multitud de especialistas. Presenta un impacto impor-tante a nivel fsico, social y psicolgico, y un aumento de la morbilidad debido a la acumulacin de problemas visuales, orales y sistmicos. La complicacin ms temida es el linfoma no Hodking. En los ltimos aos, el mayor conocimiento de la enfermedad ha inducido tambin mejoras en su ma-nejo teraputico.

AbstractSjgrens syndrome

Primary Sjgrens syndrome is an autoimmune exocrinopathy of slow progression and chronic, that causes sicca symptoms due to lymphocytic infiltration that leads to the destruction of the exocrine glands. Clinically it is characterized by ocular and oral dryness. However, more than half of the pa-tients develop extraglandular manifestations that can concern any organ, can be the first manifes-tation of the syndrome and which are going to determine the prognosis. The diagnosis is delayed due to poor and unspecific symptoms at the beginning of the disease, that make the patient visit di-fferent specialists. It has an important impact on a physical, social and psychological level, and an increase of the morbidity due to the large number of visual, oral and systemic problems. The most concerning complication is the non Hodking lymphoma. In the past years, better knowledge of the disease has led to improvement in its management.

Palabras Clave:

- Sndrome de Sjgren

- Sequedad oral

- Sequedad ocular

- Manifestaciones extraglandulares

Keywords:

- Sjgrens syndrome

- Oral dryness

- Ocular dryness

- Extraglandular manifestations

ACTUALIZACIN

Concepto

El sndrome de Sjgren primario (SSP) es una exocrinopata autoinmune inflamatoria progresiva y crnica1 que causa hi-posecrecin glandular debido a un infiltrado linfoplasmocita-rio que conduce a la destruccin de los acinos y de las clulas epiteliales ductales. Clnicamente se caracteriza por sequedad oral y ocular, aunque ms de la mitad de los pacientes con 10 o ms aos de evolucin presentan manifestaciones extra-glandulares que van a determinar el pronstico del paciente.

Epidemiologa

Es una enfermedad de distribucin universal, ms frecuente en mujeres, con una relacin de 9 a 1 respecto a los varones, y ms comn entre los 40 y 60 aos, aunque puede aparecer a cualquier edad. Su incidencia en la poblacin general no se conoce con exactitud, debido a que las cifras varan segn el sexo, la edad y la raza, y a la aplicacin de distintos criterios de clasificacin a lo largo de los aos. Su prevalencia vara del 0,5 al 4% de la poblacin general adulta2.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1865 20/03/13 11:40

1866 Medicine. 2013;11(30):1865-73

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

Etiopatogenia

La etiopatogenia del SSP tiene una base multifactorial. Fac-tores intrnsecos del individuo y extrnsecos del medio am-biente intervienen en el desarrollo de la enfermedad. El mo-delo propuesto para la exocrinopata implica tres fases: la primera, o de susceptibilidad a la enfermedad, en la que en-trara en juego la interaccin entre genes y el sistema hormo-nal; la segunda, o de iniciacin, caracterizada por la altera-cin de los mecanismos apoptticos y una tercera, de respuesta inflamatoria, celular y humoral responsable ltima de la enfermedad clnica3.

La contribucin de la gentica4 tiene una base poligni-ca. En los individuos de raza caucsica, el SSP es una de las enfermedades autoinmunes asociadas a genes HLA-DR3. Adems del HLA-DR y DQ, los genes TAP1 y TAP2 pueden contribuir a la susceptibilidad del SSP. La interleuquina 10 (IL-10) se ha implicado en la destruccin y prdida de aci-nos.

Los mecanismos relacionados con una susceptibilidad aumentada a la apoptosis5 implican el sistema perforina-granzima, la interaccin de linfocitos con antgenos clase II en la superficie de la clula epitelial y la expresin de facto-res proapoptticos como el receptor FAS. Otro mecanismo es la elevada actividad de las caspasas. No se descarta la participacin de algn agente externo (retrovirus, virus de Epstein-Barr [VEB], toxina, etc.) que pueda favorecer la apoptosis y la expresin de antgenos crpticos. El xido ntrico tambin contribuye al dao inflamatorio y a la atro-fia acinar.

La participacin de citocinas en la fisiopatologa del SSP tendra lugar de forma escalonada: en la fase inicial se observa un infiltrado de linfocitos T en las glndulas sali-vales y lagrimales; las citocinas de tipo Th1 (IL-2, interfe-rn gamma [IFN-g] y factor de necrosis tumoral [TNF]) promueven la respuesta mediada por clulas e inducen un ambiente proinflamatorio, mientras que las citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13) inducen la sntesis de in-munoglobulinas. En las fases ms avanzadas, encontra- remos linfocitos B y clulas plasmticas. En el infiltrado inflamatorio de la glndula salival predominan los linfo- citos T CD4, acompaados de linfocitos T CD8 (CD4/CD8 > 2).

Las molculas de adhesin (L-selectina, E-selectina, ICAM-1, VCAM-1, CD68, CD18b2, CD44) expresadas en la membrana de los linfocitos y sus ligandos especficos participan en el desarrollo de la enfermedad. Las clulas epiteliales de la matriz extracelular tambin son participan-tes activas en el dao. Otros mecanismos que contribuyen en el proceso del ojo seco autoinmune son la IL-1 y el TNFa que inhiben la secrecin lagrimal basal y estimulada. Los autoanticuerpos contra receptores colinrgicos musca-rnicos M3 glandulares del adulto inducen desensibiliza-cin de los receptores, con el consiguiente bloqueo progre-sivo de los mismos y disfuncin parasimptica. Se ha demostrado tambin un trfico defectuoso de AQP5 (aqua-porinas, canales protenicos de membrana) hacia la mem-brana apical.

Formas clnicas

Adems del SSP, hay que considerar como forma clnica de este proceso el llamado sndrome de Sjogren secundario, que es el asociado a otras enfermedades autoinmunes sistmicas. El lupus eritematoso sistmico, la artritis reumatoide y la es-clerosis sistmica son aquellas con las que con ms frecuencia se relaciona. Clnicamente existirn diferencias que depen-dern de la enfermedad autoinmune asociada.

Las manifestaciones glandulares estn presentes en la mayora de los pacientes con SSP pero no en todos. La forma inicial de la enfermedad puede consistir en parotiditis, afec-tacin articular, afectacin cutnea y enfermedad sistmica (neurolgica, pulmonar, etc.) o simplemente en el hallazgo de autoanticuerpos positivos u otras alteraciones analticas. Es de inters conocer todos los detalles sobre el inicio y pro-gresin de esta enfermedad, para no demorar el diagnstico de este sndrome.

Manifestaciones clnicas

El inicio de la enfermedad suele ser insidioso, y las primeras manifestaciones inespecficas, por lo que el paciente puede pasar aos visitando a distintos especialistas sin diagnstico especfico.

Manifestaciones orales

Las manifestaciones orales son complejas, dado que la enfer-medad afecta a todas las estructuras de la cavidad oral. Una correcta anamnesis y examen estomatolgico es crucial. La afectacin debe ser multiglandular (la prdida de una gln-dula no causa xerostoma), y los sntomas han de mantenerse al menos 3 meses. La alteracin de la funcin de la mucosa oral dar lugar a mucositis, queilitis, reacciones liquenoides, candidiasis, disgeusia, alteraciones motoras y de la pronun-ciacin del lenguaje, alteraciones en la masticacin y en la deglucin, dolor urente y halitosis. La alteracin de los teji-dos dentales y periodontales provocar: gingivitis, periodon-titis, caries con un patrn caracterstico que afecta a la zona cervical de la pieza dental y erosiones6,7 (fig. 1)8.

Evaluacin de la sequedad oralLa evaluacin de la xerostoma precisa de la demostracin objetiva de hiposecrecin salival mediante la medicin del flujo salival. Esta puede obtenerse de forma no estimulada, o flujo salival basal (FSNE), mediante la colocacin o cateteri-zacin de los orificios de salida de las glndulas mayores. El flujo salival estimulado (FSE) aporta informacin sobre la reserva glandular, que tiene inters diagnstico y teraputi-co. El mtodo aceptado en los criterios europeos de clasifi-cacin de SSP es el de la salivacin, en el que el paciente va depositando en un recipiente graduado la saliva. Se conside-ra normal un volumen total igual o superior a 1,5 ml en 15 minutos9.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1866 20/03/13 11:40

Medicine. 2013;11(30):1865-73 1867

SNDROME SJGREN

Parotidomegalia

La parotidomegalia es caracterstica de los pacientes con SSP, y suele tener un curso intermitente. Entre el 25 y el 60% de los pacientes presentan un aumento del volumen de las gln-dulas partidas y submaxilares. Los episodios suelen ser unila-terales, aunque entre un 10 y un 25% de los pacientes presen-tan tumefaccin bilateral. La hinchazn es persistente en el 4% y obliga a descartar linfoma. Para valorar la funcin y es-tructura glandular salivar se puede emplear la gammagrafa salivar con tecnecio 99m en forma de ion pertecnetato, la sia-lografa parotdea, la ecografa parotdea, la tomografa com-putadorizada (TC) y la resonancia magntica (RM). La prime-ra es la tcnica ms extendida y su interpretacin se basa en los estadios descritos por Shall et al en 197110. El resultado pato-lgico de esta prueba es uno de los criterios de clasificacin del SSP. El patrn tpico que presenta el paciente es la disminu-cin, tanto de la captacin como de la excrecin.

Manifestaciones oculares

El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la lgrima y de la superficie ocular que provoca sntomas de incomodi-dad, perturbacin visual e inestabilidad de la pelcula lagri-mal, con dao potencial a la superficie ocular. Est acompa-ada por un aumento de osmolaridad de la pelcula lagrimal e inflamacin de la superficie ocular. Se trata de un trastorno de la unidad funcional lagrimal, un sistema integrado forma-do por las glndulas lagrimales, la superficie ocular (crnea, conjuntiva y glndulas de meibomio) y los prpados, as como los nervios sensoriales y motores que los conectan11.

Las principales causas del ojo seco se dividen en dos grandes grupos, el ojo seco evaporativo y el ojo seco por falta de se-crecin acuosa. Este ltimo tiene dos grupos principales, el ojo seco asociado a SSP y el ojo seco no asociado a SSP.

El cuadro tpico consiste en parpadeo frecuente, sensa-cin de cuerpo extrao, produccin de abundante moco, ep-fora paradjica, irritacin ocular permanente, fotofobia, vi-sin fluctuante y dolor al parpadear. Las complicaciones son la perforacin corneal, la epiescleritis y escleritis, y el melting o derretimiento corneal espontneo. La incidencia de quera-titis bacteriana es mayor en estos pacientes.

En el menisco lagrimal, la lgrima depositada, que nor-malmente es de 0,5 mm, en estos pacientes es de 0,3 mm. En la histologa encontramos un infiltrado linfoctico subepite-lial y marcada metaplasia escamosa, con la consecuente que-ratinizacin de las clulas epiteliales y prdida de clulas mucinosas. La citologa de impresin conjuntival nos sirve para evaluar el grado de alteracin de la superficie ocular. Hay varios patrones de clasificacin, aunque uno de los ms utilizados es el de Tseng de 198512.

Evaluacin de la sequedad ocularEs fundamental en la evaluacin de la xeroftalmia, una his-toria clnica detallada con los antecedentes personales del paciente, un examen general, valorando la agudeza visual y la sensibilidad al contraste, y la evaluacin de los anexos oculares, los prpados y las glndulas de meibomio. La pe-lcula lagrimal debe mantenerse en contacto con la superfi-cie ocular; el mtodo empleado para medir esta funcin es el tiempo de ruptura de la pelcula lagrimal (TBUT), inter-valo entre un parpadeo completo y el desarrollo del primer agujero seco que se halle distribuido al azar en la pelcula lagrimal. Un TBUT menor de 10 segundos es anormal13.

Los exmenes estandarizados para medir el volumen y el flujo de secrecin de lgrimas son14 la prueba de Schirmer I, con estimulacin conjuntival, la prueba de Jones, que evala la secrecin basal y utiliza anestsicos tpicos, las pruebas de Schirmer II, con estimulacin nasal y de Schirmer III, con estimulacin lumnica. Valores inferiores de 10 mm en 5 mi-nutos en la de Schirmer I se consideran sugestivos de defi-ciencia acuosa de la pelcula lagrimal.

La fluorescena es uno de los mtodos ms empleados para evaluar el epitelio de la superficie ocular, tie las zonas donde existe prdida de clulas epiteliales. El Rosa de Bengala es un colorante vital que es muy especfico para teir clulas desvi-talizadas, clulas muertas y mucina. Tras el parpadeo del pa-ciente, se evalan los puntos de tincin que aparecen en la superficie ocular (escala de Van Bijsterveld). Esta puntuacin se considera positiva si es mayor de 4. La tincin con Rosa de Bengala es muy irritativa, por lo que se ha propuesto el verde lisamina al 1% para reducir este efecto indeseable15. El esque-ma de Oxford es un esquema de uso y evaluacin de una com-binacin de fluorescena y lisamina16 (fig. 2)8.

Manifestaciones otorrinolaringolgicas

Las manifestaciones otorrinolaringolgicas pueden afectar al odo con otalgia, acfenos, vrtigo, otitis serosa, otitis exter-

Fig. 1. Caries. Patrn caracterstico del sndrome de Sjogren primario: afectacin de la zona cervical de la pieza dental y aparicin en zonas poco frecuentes como en los incisivos.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1867 20/03/13 11:40

1868 Medicine. 2013;11(30):1865-73

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

na fibrosante e hipoacusia neurosensorial y/o de transmisin. A nivel nasosinusal, el paciente con SSP tendr sensacin de sequedad, formacin de costras de moco, e insuficiencia res-piratoria nasal. Tambin pueden presentarse alteraciones del gusto y del olfato. A nivel faringolarngeo existir prurito, sensacin de cuerpo extrao, carraspeo, tos seca y disfagia. A nivel larngeo, la sequedad persistente desencadena una la-ringitis crnica. La aparicin de mucosidad sobre las cuerdas vocales puede dar lugar a disfona.

Afectacin genital

El paciente con SSP puede presentar, adems, sequedad en la mucosa vaginal con dispareunia y mayor incidencia de candi-diasis vaginal.

Afectacin musculoesqueltica

Las artralgias son la afectacin extraglandular ms frecuente, afectando al 48% de los pacientes. La artritis, habitualmente oligoarticular, suele ser intermitente y no erosiva. El factor reumatoide (FR) es positivo en el 50-75% de los casos; sin embargo, los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados, caractersticos de artritis reumatoide, se detectan en menos del 10% de los pacientes. Las mialgias son frecuentes, pero las enzimas musculares suelen ser normales y la miositis es rara. La fibromialgia se presenta en el 27% de los pacientes y la fatiga en ms del 75%17.

Fenmeno de RaynaudEl fenmeno de Raynaud se detecta en el 18% de los pacien-tes, y suele ser poco agresivo, por lo que no provoca lesiones isqumicas. Se asocia de forma significativa a la presencia de sntomas articulares, vasculitis cutnea, anticuerpos antinu-cleares (ANA), anti-Ro y anti-La.

Afectacin cutnea

La piel puede mostrar sequedad (56,4%) y prurito, queilitis angular (38,75%), dermatitis palpebral, vasculitis (10-58%), depsito epidrmico de Ig G, eritema anular (6,45%), linfo-ma cutneo de clula B, alopecia y vitligo. El patrn histo-lgico tpico de la vasculitis cutnea es la vasculitis leucoci-toclstica. Se presentar en la mayora de los pacientes como prpura palpable no asociada a crioglobulinas. La vasculitis se relaciona de forma significativa con artritis, neuropata perifrica, Raynaud, glomerulonefritis, ANA, FR, anti-Ro, aumento de hospitalizaciones e incremento de mortalidad. La asociacin de vasculitis, crioglobulinas y complemento C4 bajo se consideran factores de mal pronstico en el pa-ciente con SSP18.

Afectacin pulmonar

La afectacin pulmonar se detecta en el 11% de los pacien-tes. La enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es la afectacin del parnquima ms frecuente. Suele ser precoz y aparece en los primeros 4 aos de la enfermedad. La neumo-pata intersticial no especfica es la forma histolgica ms frecuente de EPID en el SSP (60%), y se presenta con im-genes reticulares basales en vidrio deslustrado en la TC pul-monar de alta resolucin (TACAR). La forma histolgica caracterstica pero menos frecuente en el SSP es la neumona intersticial linfoctica, con una prevalencia del 1%. En el es-tudio de la EPID es de inters conocer que la TACAR pre-

Fig. 2. Examen de la superficie ocular. Tinciones: (1) Rosa de Bengala; (2) fluores-cena; (3) verde Lisamina.

1

2

3

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1868 20/03/13 11:40

Medicine. 2013;11(30):1865-73 1869

SNDROME SJGREN

senta una buena correlacin clnico-histolgica, y las pruebas de funcin respiratoria son de gran utilidad en el seguimien-to del paciente y en la monitorizacin del tratamiento. Algu-nos factores como la hipergammaglobulinemia, la linfopenia, anti-Ro, anti-La, FR, descenso de la capacidad vital forzada o del volumen espiratorio en el primer segundo (FEV1 o VEMS) y el fenmeno de Raynaud han demostrado una alta especificidad para el desarrollo de EPID. Otros procesos me-nos comunes en el pulmn son la vasculitis pulmonar, la hi-pertensin arterial pulmonar, la amiloidosis secundaria, el pseudolinfoma y el linfoma19.

Afectacin neuropsiquitrica

Son frecuentes, con una prevalencia de depresin del 30%, de fatiga del 65% y de fibromialgia del 30%. La prevalencia de la afectacin del sistema nervioso central (SNC) no se conoce con exactitud (0-50%). Hay que descartar, en el pa-ciente con SSP y sntomas del SNC, la presencia de otra enfermedad autoinmune asociada, y la contribucin de fac-tores de riesgo cardiovascular en la clnica del paciente. Tie-nen mayor riesgo de desarrollar afectacin del SNC los pa-cientes con SSP que adems presentan afectacin articular, cutnea y enfermedad de Raynaud, y los pacientes con anti-Ro. La alteracin del SNC puede producir dficit sensitivo y/o motor, accidentes vasculares transitorios, crisis focales y generalizadas, afasia, disartria, alteraciones del movimiento, sndrome cerebeloso, afectacin de los pares craneales, ence-falitis aguda, meningitis asptica, alteraciones cognitivas, de-mencias o mielitis transversa20.

Entre las manifestaciones del sistema nervioso perifrico, el sndrome del tnel del carpo y la polineuropata mixta dis-tal son las ms habituales. Se suelen acompaar de otras ma-nifestaciones extraglandulares, especialmente vasculitis cut-nea, y la presencia de alteraciones analticas como hipergam-maglobulinemia, linfopenia y crioglobulinas21.

Afectacin renal

Ms de un 10% de los pacientes con SSP presentan clnica renal, siendo la ms frecuente la acidosis tubular renal (ATR) que aparece hasta en el 35% de los casos. La infiltracin lin-focitaria puede afectar tambin al glomrulo y provocar glo-merulonefritis mesangiales o membranoproliferativas. Es importante conocer la contribucin de otros factores de ries-go vitales para este rgano como son la hipertensin arterial (HTA) y la diabetes mellitus. Se ha relacionado la hipergam-maglobulinemia con la aparicin ms frecuente de ATR y la hipocomplementemia de C3 con glomerulonefritis. En casos avanzados puede existir hipocalemia y tendencia a la forma-cin de clculos renales22.

Afectacin gastrointestinal

Entre las alteraciones digestivas, hay que sealar que una ter-cera parte de los casos con SSP presenta alteraciones esof-

gicas: dismotilidad distal, disfagia y reflujo. La gastritis atr-fica y la malabsorcin tambin son muy comunes. La colitis linfoctica es rara, pero tambin est descrita en el SSP. La pancreatitis aguda o crnica es rara, aunque hasta un 25% de los pacientes con SSP presentan aumento de la amilasa sri-ca. Las alteraciones hepticas son frecuentes. El 70% de los pacientes presentan aumento de enzimas hepticas, una cuarta parte hepatomegalia y un 5-15% anticuerpos antimi-tocondriales. Tambin se ha descrito hepatitis autoinmune. Un 8% de los pacientes presentan colestasis, pero la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante son raras23.

Afectacin cardiovascular

Las manifestaciones cardiovasculares sintomticas son muy poco frecuentes. Se han descrito sncope y arritmias por al-teracin del sistema nervioso vegetativo. En necropsias se han encontrado miocarditis, endocarditis e hipertensin pul-monar.

Afectacin hematolgica

La anemia normoctica y normocrmica de proceso cr-nico es la alteracin hematolgica ms comn en el SSP. Tambin podemos encontrar leucopenia y trombocitopenia. La hipergammaglobulinemia policlonal es uno de los datos analticos caractersticos del SSP, con una prevalencia que puede alcanzar hasta el 70% de los casos. Otra alteracin es la presencia de bandas monoclonales, ms frecuente en el paciente con SSP que en otras enfermedades autoinmunes, y que adems se ha relacionado con el desarrollo de neoplasia hematolgica.

Enfermedades autoinmunes rgano especficas

En el SSP son frecuentes las enfermedades autoinmunes es-pecficas de rgano, especialmente la tiroiditis de Hashimo-to. El 50% de los pacientes tienen autoanticuerpos contra la tiroglobulina o la fraccin microsomal del tiroides y signos de disfuncin tiroidea con elevacin de la TSH.

Otras manifestaciones

Hasta un 30% de los pacientes con SSP presentan linfadeno-patas. Tambin pueden asociar trombosis y anticuerpos an-ticardiolipina o anticoagulante lpico en ausencia de otra enfermedad inflamatoria sistmica del tejido conjuntivo de-finida.

Serologa

Una de las principales caractersticas del SSP es la activacin policlonal de linfocitos B que origina la sntesis de una gran variedad de autoanticuerpos. En el 74-80% de los casos se

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1869 20/03/13 11:40

1870 Medicine. 2013;11(30):1865-73

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

observa ANA, mientras que en el 40-70% pueden encontrar-se anticuerpos anti-SSA/Ro y en el 26% anti-SSB/La, estos dos ltimos de mayor especificidad y relacionados con el de-sarrollo de manifestaciones extraglandulares. El FR es posi-tivo en la mitad de los pacientes. Adems, pueden detectarse una gran variedad de autoanticuerpos con significado clnico variable: anticentrmero, antirribosomales, antimitocondria-les, anticlula parietal gstrica o antimicrosomales, entre otros. La prevalencia de las crioglobulinas en el SSP es muy variable. La hipocomplementemia se ha asociado con el de-sarrollo de manifestaciones extraglandulares, linfoma y au-mento de mortalidad.

Complicaciones

Debido a su cronicidad, presenta un impacto importante a nivel fsico, social y psicolgico, y un aumento de la morbili-dad del paciente debido a la acumulacin de problemas vi-suales que conllevan alteraciones en las relaciones persona-les, laborales y con el entorno, problemas orales que implican alteracin del gusto, el habla, la alimentacin y proteccin, adems de dolor, depresin, fatiga, alteraciones del sueo (deterioro del estado de salud global del paciente), dispareu-nia, afectacin sistmica y un riesgo aumentado de linfoma no Hodking.

Los pacientes con SSP tienen un riesgo mayor de desarro-llar linfoma que la poblacin general, variable segn la serie (SIR 2,52-48,1). Un 5-10% de los casos lo desarrollarn a lo largo de 10 aos. La mayora de los linfomas son de linfocitos B y, sin duda, el tipo ms frecuente es el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas o linfoma tipo MALT, aunque tambin se han descrito paraproteinemia, gammapata de ca-dena ligera, linfoma T y linfoma de Hodking. La transicin a una linfoproliferacin maligna se caracteriza por la aparicin de ciertos parmetros de forma precoz, entre ellos, factores

clnicos como la parotidomegalia, esplenomegalia, linfoadeno-pata y vasculitis cutnea; factores inmunolgicos como la hi-pocomplementemia y crioglobulinemia; factores serolgicos como la anemia, linfopenia, linfopenia CD4+, neutropenia y anti-Ro/La y factores histolgicos como los centros germina-les. La deteccin de estos marcadores predictivos es crucial para el seguimiento clnico y la intervencin teraputica24,25.

Diagnstico

El diagnstico del SSP se basa fundamentalmente en la de-mostracin objetiva de queratoconjuntivitis seca y de hipose-crecin salival en el contexto de una enfermedad autoinmu-ne con inmunopatogenia especfica demostrada en la biopsia de glndula salival y/o en el estudio de autoanticuerpos. En las ltimas dcadas se han propuesto hasta diez criterios de clasificacin distintos para esta enfermedad. No existen unos criterios nicos universalmente aceptados, aunque en la ac-tualidad los ms extendidos son los criterios internacionales de Consenso Europeo-Americano26 (tabla 1). Muy reciente-mente se han publicado unos criterios nuevos de clasifica-cin de consenso descritos por el grupo Sjogren Internacional Collaborative Clinical Alliance27.

La biopsia de glndula salivar menor (fig. 3)8 es una de las pruebas con mayor especificidad para el diagnstico de SSP. La sialoadenitis linfoctica focal es el dato caracterstico en el diagnstico histolgico del SSP. Los indicadores de actividad linfocitaria son: mayor tamao o nmero de los infiltrados, aparicin de centros germinales e infiltracin de las vnulas postcapilares del endotelio. En las fases avanzadas hay atrofia y sustitucin adiposa del parnquima glandular. La interpre-tacin de la biopsia salival se realiza siguiendo los criterios propuestos por Chisholm y Mason28 (tabla 2). El criterio his-tolgico compatible con enfermedad de Sjgren es un grado 3 o 4 de la clasificacin.

TABLA 1Criterios de clasificacin del sndrome de Sjgren primario, Consenso Europeo-Americano

1. Sntomas oculares Respuesta afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas: Tiene usted molestias en los ojos diariamente desde hace ms de tres meses? Tiene sensacin recurrente de arenilla o tierra en los ojos? Utiliza sustitutos de lgrimas ms de tres veces al da?

2. Sntomas orales Respuesta afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas: Tiene sensacin de boca seca diariamente desde hace ms de tres meses? Tiene inflamacin recurrente o persistente de alguna glndula salival? Bebe con frecuencia lquidos para ayudarse durante las comidas?

3. Signos oculares Evidencia de afectacin ocular definida por un resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas: Test de Schirmer sin anestesia (< 5 mm en 5 minutos) Rosa de Bengala: puntuacin > de 4 segn la clasificacin de Van Bijsterveld (u otro mtodo de evaluacin de sequedad ocular)

4. Afectacin de la glndula salival Definida por un resultado positivo en al menos una de las siguientes pruebas: Flujo salival no estimulado inferior a 1,5 ml en 15 minutos Sialografa parotdea: presencia de sialectasia difusa (punteado, patrn cavitario o destructivo), sin evidencia de obstruccin de los conductos

mayores Gammagrafa salival: captacin retrasada, concentracin reducida y/o excrecin diferida del trazador

5. Histopatologa Sialoadenitis focal linfoctica en glndula salival menor (obtenida a travs de una mucosa de apariencia normal), evaluada por un histopatlogo experto, compatible con un grado 3-4 de la clasificacin de Chisholm y Mason (ver tabla 2)

6. Autoanticuerpos Presencia en el suero de anticuerpos anti-SSA/Ro, SSB/La o ambos

Sndrome de Sjgren primarioa. En pacientes sin enfermedad potencial asociada, se define por: Presencia de cuatro de los seis tems, siempre que sea positivo el 5 (histopatologa) o el 6 (autoanticuerpos) Presencia de tres de los cuatro criterios objetivos (3, 4, 5, 6) Sndrome de Sjgren secundarioa. En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo otra enfermedad del tejido conectivo), la presencia del tem 1 o 2 (clnicos) ms dos de los tems 3, 4 o 5, puede ser considerada como indicativa de SSaPrevia exclusin de: adioterapia de cabeza y/o cuello, virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), linfoma preexistente, sarcoidosis, enfermedad injerto contra husped, uso de frmacos anticolinrgicos.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1870 20/03/13 11:40

Medicine. 2013;11(30):1865-73 1871

SNDROME SJGREN

Diagnstico diferencial

La asociacin de xerostoma y xeroftalmia se conoce como sndrome seco, y no es suficiente para el diagnstico de SSP, ya que aparece en otras enfermedades y en ancianos sanos. La xerostoma puede deberse al tratamiento crnico con an-tidepresivos, anticolinrgicos, diurticos, antihipertensivos y neurolpticos, a deshidratacin, radioterapia cervical, atrofia senil de las glndulas o infecciones virales. La xeroftalmia puede ser por falta de vitamina A o blefaritis crnica. El au-mento de volumen parotdeo unilateral puede deberse a in-fecciones, tumores, sialodenitis crnica u obstruccin por litiasis salivar. Cuando es bilateral puede ser por infecciones virales, amiloidosis, tuberculosis, sarcoidosis y otras enfer-medades granulomatosas, diabetes, hiperlipoproteinemia, cirrosis heptica, pancreatitis crnica, acromegalia, hipofun-cin gonadal y, en nios, parotiditis recurrente. Los pacien-tes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia huma-na (VIH) pueden desarrollar un cuadro similar al SSP por infiltracin linfocitaria CD8 de las glndulas salivales y otros tejidos. No se ha demostrado un aumento de anticuerpos contra el VHC en pacientes con SSP, aunque el VHC puede producir sialoadenitis linfocitaria crnica que simula un SSP.

Factores pronstico

Con el fin de instaurar la mejor estrategia teraputica, debe-mos conocer y evaluar los factores pronstico del SSP que nos ayuden a prever la evolucin. Hay estudios que demuestran que los individuos sin anti-SSA/Ro y anti-SSB/La no desarro-llan complicaciones sistmicas ni cambios serolgicos. Existen subgrupos de pacientes como los nios, los ancianos o los va-rones con caractersticas clnicas y pronsticas diferentes. Los

pacientes con vasculitis, hipocomple-mentemia, crioglobulinemia, hipergam-maglobulinemia, autoanticuerpos y una mayor afectacin de la gammagrafa de glndulas salivares desarrollan con ms frecuencia manifestaciones sistmicas, enfermedad linfoproliferativa y aumen-to de la mortalidad29,30.

El curso clnico del SSP se caracte-riza por brotes en los que los mecanis-mos inmunolgicos e inflamatorios subyacentes se reactivan. Estas fases de actividad se resuelven a veces espont-neamente, pero en la mayora de las

ocasiones se precisa de un tratamiento correcto, que no siempre consigue una resolucin completa. Cuando estos brotes no se resuelven con la necesaria celeridad o de forma completa, se establece cierto grado de dao irreversible en el tejido u rgano afectado, con consecuencias a nivel de la fun-cin del mismo que se van sumando con cada brote. Por otra parte, los tratamientos empleados no estn exentos de efec-tos secundarios que sumar al dao de la enfermedad. Por todos estos motivos, se han elaborado y validado mtodos de evaluacin estandarizados de la actividad y el dao de la en-fermedad. De este modo, podemos controlar su progresin, as como los efectos del tratamiento. Estos ndices de activi-dad y dao son el Sjgrens Syndrome Disease Activity Index, el EULAR Sjgrens Syndrome Disease Activity Index (ESSPRI) y el Sjgrens Syndrome Disease Damage Index31,32.

Tratamiento

No existe un tratamiento curativo del SSP, por lo que es fun-damental el cuidado integral del paciente: educacin e infor-macin, prevencin, diagnstico y tratamiento tempranos, vigilancia de las complicaciones, sustitucin del dficit, esti-mulacin glandular y, si es necesario, inmunointervencin.

La estrategia a seguir en el ojo seco incluye medidas am-bientales y hbitos correctos como mantener una buena in-gesta de lquidos y un ambiente hmedo, evitando el aire acondicionado, el tabaco y los frmacos con accin anticoli-nrgica. Las lgrimas artificiales son el tratamiento de susti-tucin ms extendido. Por la noche, se recomienda utilizar pomadas epitelizantes muy viscosas. Las lentes de contacto blandas pueden ayudar a proteger la crnea, especialmente si hay una queratitis filamentosa, pero aumentan el riesgo de

Fig. 3. Biopsia de glndula salival menor (tcnica). A. Eversin de la mucosa labial inferior. B. Se anestesia la parte media y se realiza una incisin horizontal penetrando en el epitelio. C. Se diseccionan las glndulas que surgen a travs de la fascia. D. El anlisis histolgico se realiza en cortes de 1-3 micras, despus de procesar el tejido en parafina y colorearlo con hematoxilina-eosina: sialadenitis linfoctica focal.

TABLA 2Criterios histolgicos propuestos por Chisholm y Mason, 1996

Grado Linfocitos/4 mm2

0 Ninguno

1 Infiltrado escaso

2 Infiltrado moderado

3 1 foco*

4 2 focos**Un foco corresponde a 50 clulas mononucleares, principalmente linfocitos.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1871 20/03/13 11:40

1872 Medicine. 2013;11(30):1865-73

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

infeccin. En funcin de la gravedad, tambin se puede em-plear suero autlogo que contiene vitamina A, fibronectina, factores de crecimiento y factores plaquetares.

Para el control de la inflamacin en el ojo seco contamos con la corticoterapia tpica, con la que se consigue una mejora de los sntomas y de los signos rpidamente: metilpredniso-lona al 1% tpica, sin conservantes, 3-4 veces al da, en pau-tas cortas, 2-3 semanas, en las exacerbaciones. La ciclospori-na-A en colirio se reserva para los casos ms graves (colirio al 0,05-0,1%)33,34. Las medidas intervencionistas consisten en la conservacin de la lgrima, para lo que podemos utilizar gafas que cierren el espacio alrededor del ojo o realizar la oclusin de los puntos lagrimales con tapones. Las tcnicas para la reduccin de la exposicin son la tarsorrafia lateral o medial o la inyeccin de toxina botulnica.

La estrategia a seguir en la boca seca35 incluye medidas ambientales y hbitos correctos como el uso de humidifica-dores y la correcta hidratacin oral, evitar la respiracin oral, el consumo de alcohol y de tabaco, la exposicin al polvo y otros irritantes, las bebidas con cafena, las comidas pastosas y secas y los frmacos con accin anticolinrgica. Para el tra-tamiento integral de las caries realizaremos una evaluacin del riesgo y la dieta, y una deteccin precoz y prevencin, para lo que es imprescindible una buena higiene oral, inclu-yendo el cepillado riguroso de los dientes despus de las co-midas, la utilizacin de dentfricos fluorados y las revisiones peridicas del odontlogo. Los chicles y caramelos sin az-car estn recomendados para aumentar el flujo salival, aun-que es una tcnica que resulta eficaz en individuos con cierta funcin salivar conservada. El xilitol tiene un papel indirecto en la reduccin de la poblacin bacteriana, la inhibicin de la desmineralizacin, la facilitacin de la remineralizacin y la inhibicin de la formacin de la placa. Se recomienda el uso de chicles o caramelos con xilitol 4-5 veces al da, despus de las comidas, durante unos 5 minutos.

La odontologa mnimamente invasiva considera los ma-teriales de nuevo desarrollo que permiten colocar empastes ms pequeos y conservadores para preservar la estructura del diente y reparar los empastes existentes con materiales que liberan fluoruro, en vez de reemplazarlos por algo ms grande que puede conducir a empastes cada vez mayores, fractura dental, endodoncia y finalmente extraccin dental.

La pilocarpina es un agente parasimptico-mimtico agonista de receptores muscarnicos de las glndulas salivales que estimula la secrecin, con una respuesta variable. La do-sis empleada es de 5 mg al menos 3 veces al da. Los efectos secundarios se presentan hasta en el 30% de los pacientes, y es una de las grandes limitaciones de su uso (sudoracin, nuseas, escalofros, etc.). Las contraindicaciones de este fr-maco son el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva cr-nica (EPOC) no controlada, la uvetis activa, el glaucoma y las enfermedades cardacas no controladas. Para optimizar su uso es preciso el ajuste de dosis individualizado y la seleccin previa de respondedores.

El tratamiento de fondo de una enfermedad36-38 es aque-lla terapia que modifica positivamente el curso de la patolo-ga, controla la actividad inflamatoria, frena la progresin y evita las secuelas. No hay una terapia eficaz para las manifes-taciones glandulares del SSP. El tratamiento de la enferme-

dad primaria no siempre mejora el sndrome seco. En las manifestaciones extraglandulares podemos encontrar cierto beneficio con los inmunosupresores. El tratamiento sinto-mtico con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) puede ser til en la afectacin musculoesqueltica y en la vasculitis leve. Segn la gravedad y la evolucin del paciente, nos plan-tearemos corticoides en dosis medias o altas, en bolus intrave-noso, inmunosupresores y/o biolgicos, y en casos graves o refractarios, inmunoglobulinas intravenosas y/o plasmafre-sis. Existe una escasa evidencia que apoye el uso de glucocor-ticoides (GC) e hidroxicloroquina (HCQ) en el tratamiento de la disfuncin glandular, por lo que su utilizacin queda restringida a las manifestaciones extraglandulares. El meto-trexato, la D-penicilamina y la leflunomida presentan en es-tudios abiertos resultados insuficientes. Azatioprina y ciclos-porina-A oral tampoco logran una mejora significativa en el sndrome seco. Interfern alfa consigue en estudios aleatori-zados doble ciego contra placebo una mejora en el flujo sa-lival no estimulado y algunas escalas analgicas visuales que valoran la sequedad oral.

Los frmacos anti-TNF no consiguen mejorar las mani-festaciones exocrinas en estudios aleatorizados doble ciego, controlado contra placebo. Sin embargo, rituximab (anti-CD20), en un estudio39 abierto prospectivo realizado en pa-cientes con enfermedad activa consigue la mejora significa-tiva del FSE y no estimulado, mejora clnica subjetiva de sequedad (escalas analgicas visuales), disminucin de los niveles de FR e Ig, mejora de las manifestaciones sistmicas, la fatiga y la calidad de vida. Un estudio previo a este de-muestra la mejora histolgica de las lesiones glandulares en la segunda biopsia de glndula salival menor tras 12 semanas de tratamiento con rituximab, adems de mejora clnica. Por lo tanto, la deplecin de clulas B se convierte en una de las terapias ms prometedoras del SSP.

No existe unanimidad en el uso de criterios de respuesta al tratamiento, no obstante, en la mayora de los ensayos cl-nicos y estudios de distinta ndole, se emplean para medir la mejora del sndrome seco: la mejora significativa en la se-crecin de saliva objetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejora significativa en la funcin de la glndula lagrimal objetiva medida por alguna de las siguientes herramientas: prueba de Schirmer y/o TBUT y/o Rosa de Bengala y/o verde lisamina y/o, fluorescena y la mejora significativa en la EVA (escala analgica visual) que valora la sequedad. A este ltimo res-pecto, se han desarrollado ndices combinados de valoracin de sntomas, como el ESSPRI40, que es un ndice muy senci-llo que evala la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA respectivamente. Tambin se puede medir la respuesta al tra-tamiento valorando la mejora significativa en la citologa de impresin, la mejora significativa en la biopsia de glndula salival menor, la mejora significativa del FR y la mejora sig-nificativa de las manifestaciones extraglandulares, algunas de ellas con criterios de respuesta definidos y validados como la EPID.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1872 20/03/13 11:40

Medicine. 2013;11(30):1865-73 1873

SNDROME SJGREN

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

1. Moutsopoulos HM. Sjogrens syndrome: autoimmune epithelitis. Clin Immunol Immunopathol. 1994;72(2):162-5.

2. Ramos-Casals M, Solans R, Rosas J, Camps MT, Gil A, Del Pino-Montes J, et al. Primary Sjgren syndrome in Spain: clinical and immunologic expression in 1010 patients. Medicine (Baltimore). 2008;87(4):210-9.

3. Nikolov NP, Illei GG. Pathogenesis of Sjogrens syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2009;21(5):465-70.

4. Prez P, Anaya JM, Aguilera S, Urza U, Munroe D, Molina C, et al. Gene expression and chromosomal location for susceptibility to Sjogrens syndrome. J Autoimmun. 2009;33(2):99-108.

5. Masago R, Aiba-Masago S, Talal N, Zuluaga FJ, Al-Hashimi I, Moody M, et al. Elevated proapoptotic Bax and caspase 3 activation in the NOD.scid model of Sjogrens syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44:693-702.

6. Margaix-Muoz M, Bagan JV, Poveda R, Jimnez Y, Sarrin G. Sjgrens syndrome of the oral cavity. Review and update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2009;14(7):E325-30.

7. Mathews SA, Kurien BT, Scofield RH. Oral manifestations of Sjogrens syndrome. J Dent Res. 2008;87:308-18.

8. Baer A. Conference: Sjogrens syndrome. An overview and update. Johns Hopkins Medicine.

9. Vitali C, Moutsopoulos HM, Bombardieri S. The European Community Study Group on diagnostic criteria for Sjogrens syndrome. Sensitivity and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogrens syn-drome. Ann Rheum Dis. 1994;53(10):637-47.

10. Schall GL, Anderson LG, Wolf RO, Herdt JR, Tarpley TM Jr, Cummings NA, et al. Xerostomia in Sjogrens syndrome. Evaluation by sequential salivary scintigraphy. JAMA. 1971;216(13):2109-16.

11. Definicin y clasificacin de la enfermedad de ojo seco: informe del sub-comit para la definicin y clasificacin del taller internacional sobre ojo seco 2007. The Ocular Surface. 2007;5(2):75-92.

12. Tseng SCG. Staging of conjunctival squamous metaplasia by impression cytology. Ophthalmology. 1985;92:728-33.

13. Pflugfelder SC, Solomon A, Stem ME. The diagnosis and mana-gement of dry eye. A twenty five year review. Cornea. 2000;19:644-9.

14. Metodologas para diagnosticar y supervisar la enfermedad de ojo seco: informe del subcomit para metodologas de diagnstico del taller inter-nacional sobre ojo seco 2007. The Ocular Surface. 2007;5:108-52.

15. Van Bijsterveld OP. Diagnostic test in the sicca syndrome. Arch Ophthal-mol. 1969;82:10-4.

16. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival stai-ning in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003;22:640-50.

17. Fox RI. Sjogrens syndrome. Lancet. 2005;366(9482):321-31.18. Soy M, Piskin S. Cutaneous findings in patients with primary Sjogrens

syndrome. Clin Rheumatol. 2007;26:1350-2.19. Parke AL. Pulmonary manifestations of primary Sjogrens syndrome.

Rheum Dis Clin North Am. 2008;34(4):907-20.20. Ramrez M, Ramos-Casals M, Graus F. Central nervous system involve-

ment in primary Sjogren syndrome. Med Clin (Barc). 2009;133(9):349-59.21. Pavlakis PP, Alexopoulos H, Kosmidis ML, et al. Peripheral neuropathies

in Sjogrens syndrome: a new reappraisal. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82:798-802.

22. Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, et al. Renal involvement in primary Sjogrens syndrome: a clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(9):1423-31.

23. Ebert EC. Gastrointestinal and hepatic manifestations of Sjogrens syndrome. J Clin Gastroenterol. 2012;46:25-30.

24. Theander E, Vasaitis L, Baecklund E, Nordmark G, Warfvinge G, Liedholm R, et al. Lymphoid organisation in labial salivary gland biopsies is a possible predictor for the development of malignant lymphoma in primary Sjgrens syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70:1363-8.

25. Voulgarelis M, Ziakas PD, Papageorgiou A, Baimpa E, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Prognosis and outcome of non Hodgkin lymphoma in primary Sjgrens syndrome. Medicine. 2012;91:1-9.

26. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjogrens syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002;61(6):554-8.

27. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S, et al. American college of rheumatology classification criteria for Sjgrens syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjgrens in-ternational collaborative clinical alliance cohort. Arthritis Care Res. 2012;64:475-87.

28. Chisholm DM, Waterhouse JP, Mason DK. Lymphocytic sialadenitis in the major and minor glands: a correlation in postmortem subjects. J Clin Pathol. 1970;23(8):690-4.

29. Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, Bove A, Sentis J, Font J. Predicting ad-verse outcomes in primary Sjogrens syndrome: identification of prog-nostic factors. Rheumatology. 2007;46:1359-62.

30. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JPA, Moutsopoulos HM. Clinical evo-lution and morbidity and mortality of primary Sjgrens syndrome. Se-min Arthritis Rheum. 2000;29:296-304.

31. Vitali C, Palombi G, Baldini C, Benucci M, Bombardieri S, Covelli M, et al. Sjgrens Syndrome Disease Damage Index and disease activity in-dex: scoring systems for the assessment of disease damage and disease activity in Sjgrens syndrome, derived from an analysis of a cohort of Italian patients. Arthritis Rheum. 2007;56:2223-31.

32. Seror R, Ravaud P, Bowman S, Baron G, Tzioufas A, Theander E, et al. EULAR Sjogrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI): Develop-ment of a consensus systemic disease activity index in primary Sjogrens syndrome. Ann Rheum Dis. 2009;69(6):1103-9.

33. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, Reis BL. Two multicenter, randomi-zed studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA phase 3 study group. Ophthal-mology. 2000;107:631-9.

34. Wu AJ. Optimizacin del tratamiento de la boca seca en los individuos con sndrome de Sjgren. Rheum Dis Clin N Am. 2009;34:1001-13.

35. Rosas J, Senabre JM, Santos C. Manejo de las manifestaciones extraglandulares del sndrome de Sjgren primario. Reumatol Clin. 2010;6:6-11.

36. Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Stone JH, Sis A, Bosch X. Treatment of primary Sjgren syndrome. A systematic review. JAMA. 2010;304:452-60.

37. Fernndez Castro M, Silva L, Oton, T, Andreu JL. Tratamiento de fondo del sndrome seco. Qu puede aportar el reumatlogo? Reumatol Clin. 2010;6:1-5.

38. Meijer JM, Meiners PM, Vissink A, Spijkervet FK, Abdulahad W, Kam-minga N, et al. Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjgrens syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010;62:960-8.

39. Pijpe J, Meijer JM, Bootsma H, van der Wal JE, Spijkervet FK, Kallen-berg CG, et al. Clinical and histologic evidence of salivary gland restora-tion supports the efficacy of rituximab treatment in Sjgren syndrome. Arthritis Rheum. 2009;60:3251-6.

40. Seror R, Ravaud Ph, Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, et al. EULAR Sjogrens syndrome patient reported index (ESSPRI): deve-lopment of a consensus patient index for primary Sjogrens syndrome. Ann Rheum Dis. 2011;70:968-72.

04 ACT 4 (1865-1873).indd 1873 20/03/13 11:40

ResumenAbstractConceptoEpidemiologaEtiopatogeniaFormas clnicasManifestaciones clnicasManifestaciones oralesParotidomegaliaManifestaciones ocularesManifestaciones otorrinolaringolgicasAfectacin genitalAfectacin musculoesquelticaAfectacin cutneaAfectacin pulmonarAfectacin neuropsiquitricaAfectacin renalAfectacin gastrointestinalAfectacin cardiovascularAfectacin hematolgicaEnfermedades autoinmunes rgano especficasOtras manifestacionesSerologaComplicacionesDiagnsticoFactores pronsticoTratamientoConflicto de interesesBibliografa