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Preuves supplmentaires danomalies de la structure et du dbit veineux chez les patients atteints de SPSean Sethi29 septembre 2013La Socit nationale de lIVCC tient remercier Diane Turcotte Nfon et Judith Farah pour leur traduction. RemerciementsE. Mark Haacke, PhDWei Feng, PhDManju Liu, MSCharbel Habib, MSDavid Utriainen, BSZahid Latif, RTJiangtao Liu, MDDiane TurcotteJudith Farah

SommaireButquipement et mthodeUn protocole d' IRM pour l'IVCC et la SPRsultats anatomiques et de fluxLes dernires tudes rfutant lIVCC Flux et maladie de ParkinsonConclusion

A brief summary of my talk, is purpose of the research, the materials and methods, the results and discussion. I will also touch on the latest study by Ian Rodger at McMaster University and compare his findings to some of our data. I will also talk about blood flow, iron in the gray matter, with respect to Parkinsons Disease. This image is just one of the several examples of venous anomalies we have observed in the MS population.3

Afin d'tudier la SP, Tracey Putnam dveloppa l'aide d'un chien, un modle exprimental d'obstruction veineuse. Ses travaux supportent la rcente redcouverte de ce concept par le Dr Paolo Zamboni d'Italie.Il dclara: l'aide d'un chien, Putnam a ralis, en 1935, ses travaux sur l'obstruction veineuseLa similarit entre ces lsions et celles observes dans les cas de sclrose en plaques chez l'homme est si frappante qu'il devient pratiquement invitable de conclure que l'obstruction veineuse est l'antcdent immdiat essentiel la formation de plaques sclrotiques typiques.

Putnam (1935). Studies in multiple sclerosis: encephalitis and sclerotic plaques produced by venular obstruction. Archives of Neurology and Psychiatry. 33: 929-940. Before I get into the meat of my presentation, I would like to start with a quote from Dr. Tracy Putnam, a neurologist who obstructed the jugular veins in dogs in an experimental study. What resulted in the dogs were the formation of sclerotic plaques similar to those found in humans with multiple sclerosis. So the vascular theory of MS is not necessarily a new one. Dr. Zambonis 2008 paper is a resurgence of this vascular theory, but still has not been replicated, however, our group has been able to show venous flow abnormalities and anatomical abnormalities in the MS population on three different occasions.4ButMesurer le flux sanguin et l'anatomie structurelle veineuse l'aide de l'IRM

Pour la quatrime fois, notre groupe pourra dmontrer qu'une partie de la population atteinte de SP a une rpartition anormale du flux sanguin

Mais, surtout nous disposons, maintenant d'une importante cohorte de sujets sains dont les donnes pourront tre compares celles des personnes atteintes de SP, ce qu'aucun groupe n'avait encore fait .RfrencesFeng W, Utriainen D, Trifan G, et al. Characteristics of flow through the internal jugular veins at cervical C2/C3 and C5/C6 levels for multiple sclerosis patients using MR phase contrast imaging. Neurol Res 2012; 34: 802-809.

Feng W, Utriainen D, Trifan G, Sethi, S. Hubbard, D., Haacke, E.M. Quantitative flow measurements in the internal jugular veins of multiple sclerosis patients using magnetic resonance imaging. Rev Recent Clin Trials 2012;7:117-126.

Utriainen, D, Trifan, G, Sethi, S, Elias, S, Hewett, J, Feng, W, Haacke, EM. Magnetic resonance imaging signatures of vascular pathology in multiple sclerosis. Neurol Res. 2012; 8: 780-92.

Rahman, T, Sethi, S, Utriainen, D, Hewett, J, Haacke, EM. A comparative study of Magnetic resonance venography techniques for the evaluation of the internal jugular veins. MRI Journal 2013.

6Pourquoi faire une IRM avant et aprs le traitement?Nous devons:surveiller les lsions et le contenu ferreuxsurveiller les changements de dbit artriel, veineux et du LCRutiliser les donnes 3D pour aider planifier l'interventionl'utiliser comme point de dpart pour tudier l'anatomie et le flux aprs un traitement particulirement si des complications survenaient et de faon gnrale, afin de surveiller, de temps en temps, les lsions, le flux et le fer.

SequenceTime (approx.)3 plane scout of the brain1:00Axial T2/PD Head 6:30Axial T1 Head 3D6:30Axial T2 fast FLAIR4:303 plane scout of the C-spine1:00Sagittal T2/PD C-spine 5:00Sagittal T1 C-spine3:40Select Axial T2 C-spine through lesions 4:00* (optional)Inject Gadolinium (no wait time)0:003D CE MRAV Neck 2:30Flow Quantification at C2/C3 and C6/C7 with Venc = 50cm/s3:00Axial T1 Head post Gad 4:30C-spine T1 FS post Gad 3:40Select Axial T1 C-spine post Gad through lesions4:00* (optional)Total Time 41.50 (49:50*) Source: www.ms-mri.com

Protocole Tier llb pour l'tude de l'IVCC chez les patients atteints de SP l'aide de l'administration d'un agent de contrasteThis is an example of an MR scanning protocol. It shows the conventional scans generally done. But with flow and venography added. These protocols are flexible and sequences can be added or subtracted.

8Information sur les sujetsUn protocole de RM complet fut excut sur 139 patients atteints de SP et sur un groupe de contrle de 69 sujets en bonne sant (HC)Ages: MS: 48.6 +/- 11.6 yearsHC: 41.8 +/- 13.5 yearsRatio Femme/HommeMS: 2.3: 1 HC: 2.4: 1Temps coul depuis le dbut de la maladie: 12,3 +/- 9,1 ans

quipements et mthodesLes stnoses des VJI furent identifies en utilisant la phlbographie par rsonance magntique Si les zones transversales taient de 25mm2 sous les niveaux C3 de 12,5mm2 au-dessus des niveaux C3 ou si de l'atrsie/aplasie tait observe, le sujet tait inclus dans le groupe stnotique (ST)Tous les autres sujets atteints de SP taient inclus dans le groupe non-stnotique (NST)Deux quantifications du flux par contraste de phase dimensionnel(PC-FQ) ont t prlevs aux niveaux du cou C2 et C6, perpendiculairement au flux de la VJI.Un T-test de Student non-appari a t excut entre les trois groupes afin de mesurer les diffrences de flux dans les VJI.Limite Stnotique

C3VJI 12.5mm2VJI 25mm2{C3

Les cas o lVJI moutre atrsie ou aplais sont galement classs comme stnoseIf the IJV cross sectional area was 7 ml/s. While the ST group (circles) has a more varied distribution. These are total flows, and it is important to take into account that there are physiological differences such as age and mass. The total venous and arterial flow in a 20-year old 90 lb woman may not be the same volumes as a 45 year old 200 lb man. Arbitrary line drawn at 7. ml/s but we need to further evaulate the data to see where we can clearly separate the groups. 22

Total des flux VJI pour le niveau C6 par rapport au niveau C2 du couThis plot shows the total IJV flows for the three different groups, HC, ST and NST. The x-axis shows the c6 flow and the y-axis shows the corresponding c2 total IJV flow. The first thing that you may notice is that the normals, represented by the green triangles, as well at the NST (plusses) group are lumped into the same general area flow ~>7 ml/s. While the ST group (circles) has a more varied distribution. These are total flows, and it is important to take into account that there are physiological differences such as age and mass. The total venous and arterial flow in a 20-year old 90 lb woman may not be the same volumes as a 45 year old 200 lb man. Arbitrary line drawn at 7. ml/s but we need to further evaulate the data to see where we can clearly separate the groups. 23

7 ml/s. While the ST group (circles) has a more varied distribution. These are total flows, and it is important to take into account that there are physiological differences such as age and mass. The total venous and arterial flow in a 20-year old 90 lb woman may not be the same volumes as a 45 year old 200 lb man. Arbitrary line drawn at 7. ml/s but we need to further evaulate the data to see where we can clearly separate the groups. 24

7 ml/s. While the ST group (circles) has a more varied distribution. These are total flows, and it is important to take into account that there are physiological differences such as age and mass. The total venous and arterial flow in a 20-year old 90 lb woman may not be the same volumes as a 45 year old 200 lb man. Arbitrary line drawn at 7. ml/s but we need to further evaulate the data to see where we can clearly separate the groups. 25Calcul des flux total normaliss de VJI Flux total des VJI normalis chacun leur flux artriel

C6: flux normaliss de VJI =

C2: flux normaliss de VJI =Flux total VJICCA + VA flux Flux totale VJIICA + VA fluxIn order to account for those differences, we normalize the IJV flow by dividing by the flow going towards the brain. At the C6 level, we divide by the sum of the CCA and VA. At the C2 level, we divide by the ICA + VA flow. Instead of flow as a volume or flow rate, it will be represented as a percentage. 26

Niveau C6 versus C2, flux total des VJI normalis chacun leur flux artriel. Nombre total de cas dans chaque groupe o VJI 0.5 region. The region below 50% or possibly even 60% may be a region used as a biomarker for diagnosing or predicting MS development. It is one of our goals to show what this optimal percentage is. 27Une tude rcente contre l'IVCCtude mene avec 100 patients atteints de SEP apparis selon l'ge et 100 tmoins sainsL'chographie et l'IRM effectusLes rsultats ont montr aucun signe de reflux, la stnose, le blocage dans les veines jugulaires internes (VJI), ou veines vertbrales, ainsi que pas de diffrences dans l'architecture veineuse entre SP et normalesCette tude cas-contrle offre "des preuves irrfutables contre l'implication de l'IVCC dans la sclrose en plaques."Rodger IW, Dilar D, Dwyer J, et al. Evidence against the Involvement of Chronic Cerebrospinal Venous Abnormalities in Multiple Sclerosis. A Case-Control Study. PLoS One 2013;8:e72495I28Notre preuve flux anormalIl ya cinq niveaux d'analyse:1. valuer ST vs NST patients2. valuer les flux IJV individuels C2 et C63. valuer les flux IJV totales C2 et C64. valuer les flux IJV normaliss C2 et C65. tablir une limite quantitatif qui spare les tmoins sains de patients atteints de SEP stnose

Dans les documents prsents jusqu'ici, nous avons prsent l'information sur les flux pour chaque patient dans un complot quantitative 2D.

Si l'on devait valuer seulement point numro deux en combinant les informations des patients dans un histogramme simple, il est peu probable que nous trouverions une diffrence entre MS et HC.I29

Rodger et. al Notre groupeC'est exactement ce qui a t fait dans l'article de Rodger et. al.Parcelles de flux moyens - un cart-type

Rodgers group shows average flow 30

notre analyseParcelles moyennes de flux maintenant avec dbit total VJIRodgers group shows average flow 31Nos rsultats avec un cart-type (en haut) et l'erreur standard de la moyenne (histogramme infrieur).

Notez que bien que les veines individuelles ne peuvent pas tre significativement diffrents dans leur flux que le dbit total dans les veines est en fait trs diffrente.

Comparaison du dbit moyen entre MS et groupes HCComparaison du dbit moyen entre MS et groupes HC32

Mmes donnes, mais spar en ST et NST

Notez que les normales et les cas de SEP NST apparence presque identique. De toute vidence, ce qui est trs encourageant et ces rsultats sont en accord avec les rsultats antrieurs de Doepp en 2004.

Comparaison des valeurs moyennes d'coulement entre ST, NST, et les groupes HCComparaison des valeurs moyennes d'coulement entre ST, NST, et les groupes HC33Points essentielsRIJV et LIJV peuvent ne pas montrer les diffrences de flux, mais lorsqu'il est ajout montrent les diffrences entre MS et HC.Rodger et al. ne pas montrer les flux totaux et, par consquent, il n'est pas tonnant qu'ils ne trouvent pas de diffrence.Cependant, nous ne serions pas surpris si Rodger et. al. pris leurs donnes et calcule le flux total, ils peuvent en effet trouver les mmes rsultats que nous.34Limitations et futursLes scanners diffrent d'un site l'autre. Cependant, leur squence utilise les mmes principes et nous pourrons scanner les sujets sur les deux machines afin de tester la cohrence.Study is not age-matched, but we are able to match the data eventually Find out what total and normalized flow values are optimal cut-offs to separate ST from HC and NSTEvaluate the collateral flow vessels and classify their types

35ConclusionsL'IVCC est une condition qui peut mener /ou exacerber plusieurs maladies telles que: maux de tte, hypertension intracrniale idiopathique, sclrose en plaques et maladie de Parkinson.

Total flow and normalized flow may be used as potential biomarkers for dUn flux total de la VJI de moins de 7-8 ml/sec ou un ratio de dbit normalis de la VJI par le flux artriel de moins de 0,5 ou un flux sous-dominant de moins de 0,1 peut tre un facteur de risque de dvelopper une maladie neurodgnrative.

Dans plus de 650 cas de SEP que nous avons analyss, nous voyons stnose et des anomalies dans IJVs dans au moins 50% des cas.

De combiner ces mesures de flux, l'aide d'un PWI et d'un SWI afin d'tudier l'hmodynamique du cerveau dans ces maladies, pourrait fournir une meilleure comprhension du rle jou par un flux veineux anormal dans la maladie neurodgnrative.

36Sites Web informatifs et contactsPour plus d'information sur le rle d'un flux veineux anormal dans les maladies neurodgnratives, voir www.ms-mri.com (en anglais seulement)

Pour plus d'information sur la recherche par rsonnance magntique la Wayne State University, visitezwww.mrc.wayne.edu (en anglais seulement)

Pour plus d'information sur le logiciel SPIN, visitez www.mrinnovations.comwww.mrinnovations.com ou par courriel info.mrinnovations@gmail.com

RfrencesFeng W, Utriainen D, Trifan G, et al. Characteristics of flow through the internal jugular veins at cervical C2/C3 and C5/C6 levels for multiple sclerosis patients using MR phase contrast imaging. Neurol Res 2012; 34: 802-809.Feng W, Utriainen D, Trifan G, Sethi, S. Hubbard, D., Haacke, E.M. Quantitative flow measurements in the internal jugular veins of multiple sclerosis patients using magnetic resonance imaging. Rev Recent Clin Trials 2012;7:117-126.Utriainen, D, Trifan, G, Sethi, S, Elias, S, Hewett, J, Feng, W, Haacke, EM. Magnetic resonance imaging signatures of vascular pathology in multiple sclerosis. Neurol Res. 2012; 8: 780-92.Rahman, T, Sethi, S, Utriainen, D, Hewett, J, Haacke, EM. A comparative study of Magnetic resonance venography techniques for the evaluation of the internal jugular veins. MRI Journal 2013.Rodger IW, Dilar D, Dwyer J, et al. Evidence against the Involvement of Chronic Cerebrospinal Venous Abnormalities in Multiple Sclerosis. A Case-Control Study. PLoS One 2013;8:e72495Doepp F, Wurfel JT, Pfueller CF, et al. Venous drainage in multiple sclerosis: a combined MRI and ultrasound study. Neurology 2011;77:1745-1751Doepp F, Paul F, Valdueza JM, et al. No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis. Ann Neurol 2010;68:173-183Putnam (1935). Studies in multiple sclerosis: encephalitis and sclerotic plaques produced by venular obstruction. Archives of Neurology and Psychiatry. 33: 929-940.

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Rsultats: Taux de flux veineux Dominant vs Sous-dominant Normalis au flux artriel total au niveau du cou C6.3:18:1Typically the RIJV is the dominant vessel, but not always the case. This plot shows the dominant jugular flow rate vs. the subdominant jugular flow rate. Note the similar grouping again in the NST and HC cases. The subdominant jugular flow for those groups generally lies above the 2 mL/s flow.

25 ST under the 8:1 flow curveLine drawn at 50% flow; ST-36, HC: 8, NST: 439tude sur la PD en coursUn protocole similaire a t affect aux patients PD et aux sujets normaux.

Bas sur l'analyse d'information anatomique du 2D TOF et du flux des VJI, les patients IPD furent spars en 4 catgories

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Rsultats: Taux de flux veineux Dominant vs Sous-dominant Normalis au flux artriel total au niveau du cou C6.3:18:1ST PD: symboles noirs We do know some MS patients get parkinsons, is it possible that the 8:1 group may be that group. Also, is it possible the normals below the 0.5 normalize flow cutoffs and the 8:1 just have not developed symptoms yet. They should be monitored.

Typically the RIJV is the dominant vessel, but not always the case. This plot shows the dominant jugular flow rate vs. the subdominant jugular flow rate. Note the similar grouping again in the NST and HC cases. The subdominant jugular flow for those groups generally lies above the 2 mL/s flow.

25 ST under the 8:1 flow curveLine drawn at 50% flow; ST-36, HC: 8, NST: 441

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