SEMINARFRÅGOR - pingpong.ki.se · 1. Vilka av följande molekyler är dipoler: klorgas, klorväte, kloroform (triklorometan), koltetraklorid (tetraklorometan)? Motivera! 2

Institutionen för Medicinsk Biokemi och Biofysik (MBB) Biomedicinprogrammet (kandidat) Allmän och Organisk Kemi (AOK) HT13

SEMINARFRÅGOR

(Seminar 2-19)

Karolinska institutet Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik Biomedicinprogrammet (kandidat): Allmän och organisk kemi

SEMINARIUM 2 Labteknik 1. Vad bör man tänka på när man väljer glasvaror till sin syntes? 2. En student utför en vakuumdestillation och använder en strålpump för att skapa vakuumet. En

plötslig sänkning av vattentrycket leder till inflöde av vatten i apparaten - experimentet är förstört och studenten måste börja om igen. Han inser att han hade glömt att integrera en viktigt utrustningsdel i apparaturen som kunde ha förhindrat olyckan. Vilken är det?

3. Hur gör man en omkristallisation av sin råprodukt från en syntes? 4. Varför behöver man vakuumdestillera ibland? Vad har ett ämne för kokpunkt vid 10 mm Hg om det kokar vid 250 C vid normalt lufttryck? 5. Vad är vitsen med TLC? När? Hur välja mobilfas? Hur redovisa resultatet? 6. När används exsickatorfett (vakuumfett)? När är det inte lämpligt? 7. Varför används kokstenar? Hur fungerar de? Går det lika bra med omrörarmagnet? 8. Hur mäter man upp 10 g av en vätska? Lämplig litteratur: Labkompendiet sid 21-30, 93-95, 112-119 Norin “Elementär kemisk laboratorieteknik”


SEMINARIUM 3 Atomens uppbyggnad, kemisk bindning F&F 1.1, 1.2, 1.4, 1.13, 2.9, 2.24 1. Vilka av följande molekyler är dipoler: klorgas, klorväte, kloroform (triklorometan),

koltetraklorid (tetraklorometan)? Motivera! 2. Vilka av följande molekyler är dipoler? Ange riktningen för varje dipolmoment.

OH

HO OH

HO

OH

3. Väte bildar en stabil diatomisk molekyl men detta sker inte med helium. Förklara med hjälp

av molekylorbitaler! 4. Varför ökar grundämnenas elektronegativitet när man går uppåt/till höger i periodiska

systemet? 5. Vilken typ av hybridisering förväntar du dig för varje kolatom i: A) vitamin C (askorbinsyra),

B) aspirin (acetylsalicylsyra)?

O

O

OH

HO

HO

HO

O

O

O OH

A B

6. En laborant har av misstag blandat ihop två preparat, nämligen glukos och stearinsyra

(CH3(CH2)16COOH). Hur kan han på ett enkelt sätt separera ämnena igen?


SEMINARIUM 4 Strukturisomeri, alkaner F&F 2.16, 2.33, 3.1, 3.5, 3.7, 3.9 1. Namnge nedanstående föreningar!

CH

CH CH

CH3

C

CH2

CH3

CH3

CH3

CH3

CH32 C CH2 CH2 CH3

CH

a) b)

CH3 CH3

CH3 C C C CH3

CH3

CH3c) d)

Ce) f)

Ig) h)

OH

OH Br

Br

O

H

i)

2. Identifiera varje kolatom i nedanstående förening som primär, sekundär, tertiär eller kvartär.

H3C CH

H2C C CH3

CH3

CH3

CH3 3. Rita strukturformler för 4 föreningar som har den empiriska formeln C3H6O! 4. Oxalättiksyra, en viktig intermediär i matsmältningsprocessen, har formeln C4H4O5 och innehåller tre C=O bindningar och två O-H bindningar. Rita två möjliga strukturformler. 5. Vad menas med trivialnamn? Ange trivialnamn för följande föreningar: a) 2-propanon; b) 2-

propen-l-ol; c) propanal; d) propansyra; e) 2-propensyra; f) etansyra!


SEMINARIUM 5 Stereoisomeri, konformationer F&F 4.2, 4.3, 4.6, 4.40, 4.47, 4.7, 4.8, 4.9, 4.33 1. Ordna substituenterna i var och en av de följande grupperna enligt Cahn-Ingold-Prelog

regler: a) –H, -OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH b) –CO2H, -CO2CH3, -CH2OH, -OH c) –CN, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -NH2 2. Alanin, en aminosyra som finns i proteiner, är kiral. Rita de två enantiomererna av alanin.

Använd konventionen om heldragna, kilformade och streckade linjer. Vilken har R- och vilken S-konfiguration?

Alanin H3C C

HCOOH

NH2

3. Bygg modeller av (2Z,6Z)-2,6-nonadien och (2E,6E)-2,6-nonadien. Jämför molekylernas längd - vilken isomer är längst och varför? 4. Bygg en modellav (2R,3R)-2,3-dihydroxysmörsyra. Ange även molekylernas stereokemi med Fischer-systemet! (smörsyra = n-butanoic acid) 5. Bygg (2R,3R)-vinsyra och (2R,3S)-vinsyra. Vilken av molekylerna har ett symmetriplan? Vad menas med en meso-form? Hur många stereoisomerer finns det av vinsyra? (vinsyra = tartaric acid = 2,3-dihydroxybutane- dioic acid) 6. Bygg en modell av butan. Rotera bindningen mellan C-2 och C-3 och identifiera anti-, gauche- och de två eclipsed-konformationerna! 7. Bygg modeller av cis-1,3-dimetylcyklohexan och trans-1,3-dimetylcyklohexan. En av de två isomererna är stabilare än den andra. Vilken? Varför? Studera konformationerna genom att vrida från en stolform till den andra och titta på axiella och ekvatoriella bindningar. Rita plana formler, stereoformler och Newman- projektioner!


SEMINARIUM 6 Termodynamik, kinetik 1. För en reaktion vid standardtillstånd, beräkna: a) ΔS° , om ΔH° = 65.1 kJ/mol och ΔG° = 68.7 kJ/mol b) ΔG°, om ΔH° = -37.3 kJ/mol och ΔS° = -146.6 J/(mol*K) c) ΔH°, om ΔS° = 156.4 J/(mol*K) och Keq = 0.668 2. Vid förbränning i levande celler (cell-andningen) bryts glukos ner för att frigöra energi som

sedan kan driva en mängd energi-krävande processer. Energivalutan heter ATP, adenosintrifosfat. I cellerna bildas 38 ATP-molekyler per glukos-molekyl som bryts ner. Vilket antal ATP-molekyler skulle vara det högsta som är teoretiskt möjligt? Hur stor procent av energin utnyttjar cellen effektivt (cellens verkningsgrad)? Vad händer med resten av energin?

ATP + H2O → Pi G° = -30,5 kJ/mol Glukos + 6O2 → 6CO2 + 6H2O G° = -2840 kJ/mol 3. Beräkna, ur fria energierna för bildning (fG), G för reaktionen CH4(g) + 2 O2(g) CO2(g) + 2 H2O(l) fG för H2O = -237,1 kJmol-1 fG för CO2 = -394,4 kJmol-1 fG för CH4 = -50,7 kJmol-1 Är jämviktskonstanten K större eller mindre än 1? Hur påverkas K av en tryckhöjning? 4. När man häller ren ättiksyra (CH3COOH) i vatten inställer sig de två jämvikterna 1 och 2 nedan. Antag att reaktionerna sker vid standardtillstånd.

a) Beräkna ΔH, ΔS och ΔG för reaktion 1. Blir vattnet varmare eller kallare när ättiksyran blandas med vattnet? Varför är det viktigt att hälla syran i vattnet istället för tvärtom (SIV)? Vad händer med entropin vid reaktion 1 och hur kan man förklara det? Är reaktion 1 spontan? Vad betyder det för jämvikten?

b) Beräkna ΔH, ΔS, ΔG och jämviktskonstanten för reaktion 2. Vad händer med entropin i detta fall och vad beror det på? Vad blir koncentrationen av H+ om man löser totalt 0,1 mol

ättiksyra i 1 l vatten vid 25 ºC, 1 atm? (använd formeln för andragradsekvationer eller gör approximation.) Vilket pH motsvarar detta?

1. CH3COOH(l) CH3COOH(aq) 2. CH3COOH(aq) CH3COO-(aq) + H+(aq) Termodynamiska data:

ΔfH0 (kJ/mol) S0 (J/(K*mol))

CH3COOH(l) -484,5 159,8 CH3COOH(aq) -485,76 178,7 CH3COO-(aq) -486,01 86,6 H+(aq) 0 0

5. Baserat på tidigare kunskaper om vatten (allmänbildning) kombinerat med dina kunskaper i termodynamik, vad kan du säga om storleken och tecknet på ΔH, ΔS, ΔG och jämviktskonstanten för reaktionen H2O(l) H2O(g) vid 1 atm och temperaturerna a) 25 ºC b) 100 ºC c) 150 ºC Förklara även hur ΔG kan byta tecken.

6. Jämviktsblandningen SO2(g) + NO2(g) SO3(g) + NO(g) vid 500K innehåller 0.30 mol SO3, 0.20 mol NO, 0.05 mol NO2 och 0.40 mol SO2. a) Vad är ΔG för reaktionen? Är den spontan?

b) Hur många mol NO måste tillföras om man vill öka mängden NO2 till 0.10 mol? Temperatur och tryck är oförändrade.

7. a) Hastigheten, kinetiken för en reaktion beror av tre faktorer, vilka?

b) Visa med ett energidiagram hur en katalysator, t ex ett enzym, kan ändra kinetiken för en reaktion utan att påverka jämvikten.

8. Betrakta följande energidiagram av en enzymkatalyserad reaktion. a) Hur många steg har reaktionen? b) Vilket steg är mest exergoniskt? c) Vilket steg är långsammast? Energi Reaktionsförlopp


SEMINARIUM 7 Alkylhalider, subst., elim. F&F 5.3, 5.5, 5.6, 5.7, 5.16 1. Fluoxetin, ett antidepressivt läkemedel som marknadsförs under namnet Prozac, kan

tillverkas genom en syntesväg som börjar med reaktionen mellan en fenol och en alkylklorid. a) Reaktionshastigheten är beroende av koncentrationen av båda reaktanterna. Är detta en

SN1- eller en SN2-reaktion? b) Den fysiologiskt aktiva enantiomeren av fluoxetin har (S)-stereokemi. Rita strukturen för haloalkanen som du skulle behöva för att tillverka den aktiva enantiomeren. Förtydliga dess stereokemi.

Cl N

OH

F3C

O

F3C

N

+

KOH

DMSO

O

F3C

NHFluoxetine

2. Rita mekanism och energiprofil för följande reaktioner: a) 2-klor-2-metylpropan i metanol b) brometan + jodid Vad kan man säga om det aktiverade komplexets utseende och om eventuella intermediärer? 3. Ange reaktionstyp och huvudprodukt i nedanstående reaktioner: a) cyclohexyljodmetan + metoxid i metanol b) bensyljodid i metanol c) 2-klor-2-metylpropan + metoxid i metanol d) 2-klor-2-metylpropan i metansyra 4. Förklara varför l-jod-2,2-dimetylpropan är väldigt inreaktiv i såväl SN1- som SN2-reaktioner! 5. Om (1R)-1-deuterium-1-jodbutan behandlas med ett överskott av KI erhåller man en

produktblandning utan någon påvisbar optisk aktivitet. Förklara varför!

6. En liknande observation görs när man behandlar (2R)-2-klorbutan med metoxid i metanol. Vad händer och hur ser produkterna ut?


SEMINARIUM 8 Alkoholer, etrar, epoxider F&F 7.2, 7.6, 7.8, 7.9, 7.28, 8.5, 8.6, 8.7

1. Vilka produkter bildas från reaktanterna nedan?

Na?a)

b)

c)

NH3

d)HI

e)

?

?

?

?

OH

O

OCH3OH, H+

OCH3

OCH3

HI

2. Vad bildas när a) etylenoxid upphettas med kaliumcyanid i etanol

?

b) tetrahydrofuran behandlas på samma sätt?

?

?

O KCN

OKCN

3. Paroxetin är ett antidepressivt läkemedel som hämmar återupptaget av signalsubstansen serotonin i synapserna i centrala nervsystemet. Följande reagenser används i syntesen av paroxetin. Ge strukturer för intermediärerna A och B.

N

OHSOCl2

pyridinA B

O

O

HO


SEMINARIUM 9 Alkener, alkyner, addition F&F 10.8, 10.14, 10.16, 10.17, 10.18, 10.35 1. Vilka produkter erhålls vid behandling av (Z)-3-hepten med Br2 i vatten? Ange även

produkternas stereokemi med stereoformler eller Fischerprojektioner.

2. Vad innebär anti-Markownikoff-addition av HBr till en alken? Hur kan man öka och minska graden av anti-Markownikoff-addition?

3. Ge strukturformeln för huvudprodukten vid följande reaktioner.

HO

Br2

HBr

1. BH3, THF

2. H2O2, -OH

A?

B?

C?

kolesterol


SEMINARIUM 10 Aldehyder, ketoner F&F 13.10, 13.11 1. Förklara reaktionshastighetens pH-beroende:

-4

-3

-2

-1

1 2 3 4 5 6 7 8

pH

CH3CH3

O

CH3CH3

N OH

H2NOH +

2. Föreslå mekanism och produkter för reaktionen mellan följande förening och vatten och

redovisa vad som behövs för att katalysera reaktionen.

N

3. Många biologiska reaktioner, t.ex. inom aminosyrametabolism, katalyseras av s.k. pyridoxal-

5′-fosfat-beroende enzymer (PLP-enzymer). PLP är ett derivat av vitamin B6 och är direkt inblandat i dessa reaktioner. PLP är hårt bundet till enzymet via en kovalent bindning med en lysin, en aminosyra som har en amingrupp. Ge mekanismen för reaktionen mellan PLP och enzym-lysinen.

N+

O3PO

OH

O

H

H

H2N

enzym

+

2-

pyridoxal phosphate (PLP)

4. Ange produkterna när butanal får reagera med följande reagens: a) natriumcyanid i vatten b) metylmagnesiumbromid i dietyleter följt av surt vatten 5. Ge förslag på syntes av följande föreningar: a) 2-fenyl-2-propanol b) kloralhydrat (ett bedövningsmedel) 6. Redovisa produkt och mekanism för reaktionen som sker mellan aceton och etylenglykol i

närvaro av syra.


SEMINARIUM 11 Kolhydrater, karboxylsyror F&F 15.6, 15.16 a,c,d, 15.21, 23.5, 23.9, 24.1 1. Föreslå mekanism för reaktionen mellan följande förening och natriumhydroxid samt ange

namnet på föreningen och vilken stor användning som produkten har.

O

O

O

O

O

O

2. Ange produkterna för följande reaktioner:

O

O

OH

N

O

O

H+/H2OO

H2NH2SO4/H2O

O

OHSOCl2

?

??

?

3. Ge förslag på hur nedanstående dipeptid kan syntetiseras från de skyddade aminosyrorna (N-

acetyl-glycin (G) och Alanin t-butyl ester (A)).

NH

HN

O

O

O

O

NH

O

O

OH H2N

O

4. Ge förslag på mekanism för reaktionen mellan butylamin och bensoesyraanhydrid. Hur

mycket av aminen måste man tillföra för att all bensoesyraanhydrid skall reagera? 5. Redovisa produkt och mekanism för den syrakatalyserade reaktionen mellan ättiksyra och

etanol.

O (A)(G)

Skyddad dipeptid


SEMINARIUM 12 Kondensation 1 F&F 14.12, 14.13, 17.1, 17.2, 17.7 1. Ordna följande föreningar efter ökad reaktivitet gentemot nukleofil attack: Acetamid,

acetylklorid, natriumacetat, etylacetat, ättiksyraanhydrid. 2. Identifiera var och en av följande reaktioner som nukleofil addition, nukleofil

acylsubstitution, α-substitution eller kondensation.

Cl

ONH3

NH2

O

H

ONH2OH

H

NOH

2 ONaOH

OH

O

a) b) c) 3. Ordna följande föreningar efter ökande syrastyrka:

4. Ange fullständig mekanism för följande reaktioner. Dekarboxyleringssteget sker vid

upphettning av den bildade -disyran, ge även ett exempel på en förening som inte är en disyra men där motsvarande reaktion kan ske.

5. Föreslå en syntesväg för 2-pentanon med etylbromid som startmaterial.

O

O

O

ONa+OEt-

A

Br

B CH+/H20

- CO2

D

OO

O

OO

OH

OO

O O

O

N

O

6. Ange huvudprodukt för följande reaktioner.

Cl

O

O- Na+

O

CH3 CH2 CNOH-/H2O


SEMINARIUM 13 Kondensation 2 F&F 17.11, 17.12, 17.13, 17.18 1. Ange produkterna!

H

O

O O

H O

+NaOH/H2O H3O

+

NaOH/H2O

2. Doften cis-jasmon kan framställas genom en intramolekylär aldolkondensation av en diketon.

a) Rita strukturen av diketonen.

O

b) Vilken annan cyklisk aldolkondensationsprodukt kan du förvänta dig bildas i denna reaktion?

cis-jasmon

3. Ange reagens och reaktionsmekanism för följande överföring.

O

O

O

O

O

O

O 4. Namnge följande reaktioner och redovisa produkterna A-C.

CH2 -

O

H3C

CH2

O -

H3C

O

H

O

O

A

B

CH3CH2I

C

5. Redovisa mekanismen för enolisering av etylacetat och etylacetoacetat under basiska förhållanden (glöm ej att visa resonansformer).

6. Ange mekanism och produkt för esterkondensationen som sker med etyletanoat i närvaro av natriumetoxid. Vad gör att jämvikten förskjuts mot produkt och hur upparbetas reaktionen?


SEMINARIUM 14 Aromatiska föreningar F&F 11.8, 11.11, 11.14, 11.20, 11.27 1. Rita energidiagrammet för brominering av bensen med Br2 och FeBr3. 2. Ge huvudprodukterna i följande reaktioner.

OCH3

Br2

FeBr3

a)

CCH3

HNO3

H2SO4

b)

O

CHCH3

HNO3

H2SO4

c)

H3CCH2

AlCl3

d)

H3CCl

Br

AlCl3

e)

O

CH3C Cl

3. Rita mekanismen för brominering av fenol och ange resonansstrukturerna för

karbokatjonintermediärerna vid bindning av brom till orto-, meta- och para-positionerna i fenol. Förklara regioselektiviteten.

4. Vilken förening är aromatisk och vilken är det inte? Förklara!

O O


SEMINARIUM 15 Artiklar Gå igenom artiklarna och se efter vilka olika delar de består av. Svara på följande allmänna frågor samt de specifika frågorna till varje artikel. Gör detta i förväg! Speciellt viktigt är det för uppgifter som kräver dator med Internetuppkoppling och SciFinder. Vad är frågeställningen? Vad visste man tidigare? Var kan man läsa om det? Vad har man gjort? Hur får man information om tillvägagångssätt? Är några moment eller substanser speciellt riskabla eller känsliga? Vad har man funnit som är helt nytt? Hur förklaras resultaten? Hur kan resultaten användas i andra sammanhang? Var något resultat oväntat? A. ”Reaction of ,-unsaturated ketones with LiAlH4 under oxygen: synthesis of 1,3-diols”, Aurelio G. Csákÿ, Natalia Máximo, Joaquín Plumet and Ainhoa Rámila (Tetrahedron Lett. (1999) 40, 6485-6487) 1. Hur kom man fram till vad som var det första steget i reaktionen? 2. Vid omvandlingen av 1 till 2 användes både ett reduktionsmedel och ett oxidationsmedel. Innebär omvandlingen 1 till 2 en reduktion, en oxidation eller ingetdera? Ange oxidationstalen för de utritade kolatomerna i 1 och 2! 3. Redogör för hur man syntetiserar 1f genom att använda den metod som beskrivs i referens 3. Ange vilken aldehyd och vilken metylketon som skall användas, och redogör för reaktionsmekanismen med samtliga steg och resonansstrukturer. Vad kallas denna typ av reaktion? 4. Ge fullständiga namn och strukturer för isomererna i produkten 2a. Vilka är i rent tillstånd optiskt aktiva? 5. Använd SciFinder för att ta reda på om det finns andra metoder för att omvandla 1a till 2a! 6. Använd t ex SciFinder för att ta reda på hur 2f kan syntetiseras ur acetofenon!

B. “A New Method for the Synthesis of ,-Difluoro--hydroxy Esters through the Enolization of S-tert-Butyl Difluoroethanethioate”, John A. Weigel (J. Org. Chem. (1997), 62, 6108-6109) Förkortningar: LDA = litium-diisopropylamid, ((CH3)2CH)2N

- Li; LHMDS = litiumhexametyl-disilazid, ((CH3)3Si)2NLi. Dessa är båda starka baser som är steriskt hindrade och därför inte reagerar med karbonylgrupper. 1. Ge den fullständiga reaktionsformeln för reaktionen (1). 2. Vilken effekt har de två fluoratomerna i 2 på tendensen att bilda enolat, jämfört med om väteatomer suttit där i stället? 3. Hade det gått lika bra att använda NaOH i stället för LHMDS i reaktionen (1)? Förklara! 4. Ge den kompletta mekanismen för bildningen av 9 i Table 1. 5. Vilka produkter bildas om 13 behandlas med syra i vatten? Förklara! 6. Finns det beskrivet hur man kan syntetisera 3 med syre i stället för svavel? Sök t ex med SciFinder!

TETRAHEDRON LE'ITERS

Pergamon Tetrahedron Letters 40 (1999) 6485--6487

Reaction of a,13-unsaturated ketones with LiA1H4 under oxygen: synthesis of 1,3-diols

Aurelio G. Cs;ik~,* Natalia M~tximo, Joaqufn Plumet * and Ainhoa RAmila Departamento de Qulmica Orgdnica I, Facultad de Qldmica, Universidad Complutense, 28040 MadriK Spain

Received 10 June 1999; accepted 29 June 1999

Abstract

1,3-Diols have been obtained by the reaction of a,[3-unsaturated ketones with LiAIH4 in THF under a dry oxygen atmosphere. © 1999 Elsevier Science Ltd. All fights reserved.

Keywords: diols; ketones; oxygenation; reduction.

1,3-Diols have attracted considerable attention in recent times due to the ubiquitous presence of this moiety in macrolide antibiotics.l Consequently, a wide variety of synthetic methods have been developed for these targets. 2 However, most of these procedures require several steps for the preparation of the starting materials, which poses an inherent difficulty from the large-scale synthesis standpoint. We wish to report herein a new procedure for the synthesis of 1,3-diols based on the reaction of the easy-to-prepare a,[~-unsaturated ketones 3 1 with LiAIH4.

Portionwise addition of solid LiAII% (6.0 mol) to a 0.2 M solution of compounds 1 (1.0 mol) in THF under dry oxygen (0°C, 1.5 h) and hydrolysis (H20) resulted in the isolation of the 1,3-diols 2 (Scheme 1, Table 1).

R ~ , ~ , R a LiAIH~

O OH OH 1 2

Scheme 1.

Additional experiments carried out with compound la put forward that the unsaturated alcohol 3a and the saturated alcohol 4a can be isolated by carrying out the reaction under an argon atmosphere and quenching with water prior to bubbling oxygen into the reaction mixture. Furthermore, 1,3-diol 2a was also isolated from the reaction of 3a 4 with LiAIIG under the same reaction conditions (vide supra). On the other hand, when the reaction was carried out with less than 6.0 equiv, of LiAlI-h, longer reaction times were required to ensue full conversion, and only 3a (95% yield) was isolated when 1.0 equiv, of LiAlI-h

* Corresponding authors.

0040-4039/99/$ - see front matter © 1999 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0040-4039(99)01270-8

6486

Table 1 Reaction of the a,f~-unsaturated ketones I with LiAIH4

~ t r y 1 R' R ~ 2(%)" 1 1- Ph Ph 2a (90) 2 lb 2-Furyl 2-Furyl 2b (85) 3 le Ph 2-Furyl 2e (85) 4 ld 2-Fmyl Ph 2d (80) 5 le 2-Thienyl 2-Furyl 2e (85) 6 I f Ph CH3 2f(80)

(a) Isolated yield afire- silica-gel chromato~'~hy ~ O A c )

was used. These observations allowed the proposal of a reaction course (Scheme 2) based on an initial 1,2-reduction of the carbonyl group of compounds 1 followed by an intermolecular hydroalumination process of the C--C bond of the intermediate allylic alkoxides. 5

1 2 " ~R 1 R 2

J 1 ~ OH 2 OH

:-- R R2 H20 R R =

OH OH 3 O'AI" AI O.AI.- 4

I / \ I

Scheme 2.

Compounds 2 were obtained as an equimolecular mixture of syn and ant/ diastereomers, which were separated by crystallization in hexane-ethyl acetate (2a-e) or chromatography (2f, silica gel, hexane:ethy! acetate 80:20). Compounds 2 can be deracemized by means of known procedures. 6,7

In summary, the herein reported procedure constitutes the one-pot transformation of an a,[3- unsaturated ketone into a 1,3-diol, which is without precedent in the literature consulted.

Acknowledgements

DGYCT (project PB-960641) is gratefully ackowledged for financial support.

R e f e r e n c e s

1. (a) Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice; Omura, S., Ed.; Academic Press: New York, 1984. Co) Rychnovsky, S. D. Chem. Rev. 1995, 95, 2021-2040.

2. See for instance: (a) Oishi, T.; Nakata, T. Synthesis 1990, 635--645. Co) Enders, D.; Hundertmark, T.; Lampe, C.; Jegelka, U.; Scharfbillig, I. Fur. J. Chem. 1998, 2839-2849 and references cited therein.

3. Compounds lbl-e were prepared by the addition of the corresponding aldehyde (10 retool) at 0°C to a solution of the corresponding methylketune (10 retool) in a mixture of EtOH (50 mL) and H20 (30 mL) containing NaOH (3 retool). The solution was stirred from 0°C to rt for 24 h. Compounds lb--e precipitated out of the solution upon addition of water

6487

(20 mL) and cooling the mixture at 0*C. This procedure can be easily scaled to the multi-gram synthesis of these starting materials.

4. Prepared by the reaction of la with 1.0 equiv, of LiAIH4 in THF at 0°C under As (3 h) followed by addition of water and extraction with Et20.

5. For the hydroalurnination of C=C bonds, see: Eisch, J. J In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: New York, 1991; Vol. 8, Chapter 3.11. See also: (a) Snyder, E. I. J. Org. Chem. 1967, 32, 3531-3534. (b) Borden, W. T. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 2197-2198.

6. For a deracemization procedure of 1,3-diols, see: Harada, 1".; Shintani, T.; Oku, A. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12346-12347.

7. For the spontaneous resolution of racemic 1,3-diphenylpropane-l,3-diol, see: Dale, J. Chem. Soc. 1961, 910-922.

A New Method for the Synthesis ofr,r-Difluoro-â-hydroxy Esters through theEnolization of S-tert-ButylDifluoroethanethioate

John A. WeigelChemical Process Development, Lilly Research Laboratories,Eli Lilly and Company, P.O. Box 685,Lafayette, Indiana 47902

Received June 25, 1997

The need for dependable methods to introduce fluorineatoms into organic molecules has grown tremendouslyas the medicinal chemistry community searches forunique biological activity through substitution of hydro-gen atoms with fluorine.1 For example, 2-deoxy-2,2-difluorocytidine (gemcitabine, 1), a novel anticancer agentwhich possesses a geminal difluoromethylene group, hasbeen synthesized through construction of an R,R-difluoro-â-hydroxy ester, which provides the carbohydrate portionof the nucleoside.2 The geminal difluoromethylene moi-ety may be obtained via several methods, which includeReformatsky reaction of halodifluoroacetate esters,3 gem-difluoroallylation,4 difluorovinyl anion additions,5 in-tramolecular trapping of gem-difluoroalkyl radicals,6difluoroketene silyl acetal condensations,7 and directfluorination.8 In the original synthesis of gemcitabineachieved by Hertel and co-workers, a Reformatsky reac-tion utilizing ethyl bromodifluoroacetate and 2,3-O-isopropylidene-D-glyceraldehyde provided the desireddifluororibonic ester as a mixture of diastereomers.2

We set out to develop a general synthesis of R,R-difluoro-â-hydroxy esters which does not rely uponexpensive halodifluoroacetate esters as the fluorinesource and which avoids formation of a stoichiometricamount of zinc waste. An aldol condensation utilizingthe lithium enolate of ethyl difluoroacetate would meetthese criteria, and indeed Easdon has investigated thesynthesis of this enolate (eq 1).9 Unfortunately, this

species is not stable and results in formation of a â-ketoester via a self-condensation reaction. In an attempt toform the difluoroketene silyl acetal from the enolate inthe presence of chlorotrimethylsilane, carbon silylationwas observed along with defluorination of the ester.Given the known differences in electronic structure,acidity, and reactivity of thiolesters versus esters,10 wedecided to investigate the enolization of S-tert-butyldifluoroethanethioate (2) and its subsequent reactionwith electrophiles. We also explored the formation andreactivity of difluoroketene O,S-acetals.

As a means to test the stability and reactivity of thelithium enolate of 2, its reaction with benzaldehyde wasinvestigated. Accordingly, the desired R,R-difluoro-â-hydroxy ester 3 was obtained in 70% isolated yield bythe addition of LDA (1.1 equiv) to a solution of 2 (0.1 Min toluene) at -78 °C followed by addition of benzalde-hyde (1.1 equiv) and warming to 25 °C (eq 2). The majorbyproducts, as determined by 19F NMR spectroscopy ofthe reaction mixture, were unreacted 2 (5%) and the self-condensation product HF2CC(O)CF2C(O)S-t-Bu (10%).

In order to explore the scope of this reaction, severalother electrophiles were screened to afford condensationproducts 3-12 in moderate to good yield (Table 1).Anisaldehyde, hexanal, isobutyraldehyde, and pivalal-dehyde gave rise to the expected secondary alcohols 4-7,while acetophenone yielded tertiary alcohol 8. Thedouble addition product 9 was obtained from benzoylchloride, presumably through formation of an intermedi-ate ketone upon chloride displacement. Additionally,cyclohex-2-en-1-one reacted via 1,2-addition to form 10.An intermediate suitable for the synthesis of gemcit-

abine was obtained by aldol condensation of 2 with 2,3-O-(3-pentylidene)-D-glyceraldehyde (13), which affordedcompounds 11 and 12 as an 85/15 mixture of diastereo-mers. The erythro isomer 11 is the major compound, aspredicted by the Felkin-Ahn model of asymmetric induc-tion.11 The relative stereochemistry was assigned by

(1) Taylor, N. F., Ed. Fluorinated Carbohydrates, Chemical andBiochemical Aspects, ACS Symposium Series 374; American ChemicalSociety: Washington, DC, 1988.

(2) Hertel, L. W.; Kroin, J. S.; Misner, J. W.; Tustin, J. M. J. Org.Chem. 1988, 53, 2406.

(3) (a) Hallinan, E. A.; Fried, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2301.(b) Burton, D. J.; Easdon, J. C. J. Fluorine Chem. 1988, 38, 125. (c)Shen, Y.; Qi, Y. J. Fluorine Chem. 1994, 67, 229. (d) Hanzwa, Y.;Inazawa, K.; Kon, A.; Aoki, H.; Kobayashi, Y. Tetrahedron Lett. 1987,28, 659. (e) Lang, R. W.; Schaub, B. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2943.

(4) (a) Yang, Z.-Y.; Burton, D. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 1037. (b)Seyferth, D.; Simon, R. M.; Sepeiak, D. J.; Klein, H. J. Am. Chem. Soc.1983, 105, 4634. (c) Hiyama, T.; Obayashi, M.; Sawahata, M. Tetra-hedron Lett. 1983, 24, 4113.

(5) (a) Percy, J. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3931. (b) Bennett, A.J.; Percy, J.; Rock, M. H. Synlett 1992, 483. (c) Ichikawa, J.; Minami,T. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3779. (d) Ichikawa, J.; Hamada, S.;Sonoda, T.; Kobayashi, H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 337.

(6) (a) Arnone, A.; Bravo, P.; Frigerio, M.; Viani, F.; Cavicchio, G.;Crucianelli, M. J. Org. Chem. 1994, 59, 3459. (b) Morikawa, T.; Uejina,M.; Kobayaski, Y.; Taguchi, T. J. Flourine Chem. 1993, 65, 79. (c) Yang,Z.-Y.; Burton, D. J. J. Org. Chem. 1992, 57, 4676. (d) Okano, T.;Takakura, N.; Nakano, Y.; Eguchi, S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3491.

(7) (a) Greuter, H.; Lang, R. W.; Romann, A. Tetrahedron Lett. 1988,29, 3291. (b) Kitagawa, O.; Taguchi, T.; Kobayashi, Y. TetrahedronLett. 1988, 29, 1803. (c) Taguchi, T.; Kitagawa, O.; Suda, Y.; Ohkawa,S.; Hashimoto, A.; Iitaka, Y.; Kobayashi, Y. Tetrahderon Lett. 1988,29, 5291. (d) Matsumura, Y.; Fujii, H.; Nakayama, T.; Morizawa, Y.;Yasuda, A. J. Fluorine Chem. 1992, 57, 203.

(8) (a) Frogier, P. R. T.; Tran, T. T.; Viani, S.; Condom, R.; Guedj,R. Antivirial Chem. Chemother. 1994, 5, 372. (b) York, C.; Prakash,G. K. S.; Wang, Q.; Olah, G. A. Synlett 1994, 425. (c) Kornilov, A. M.;Sorochinsky, A. E.; Kukhar, V. P. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,1015. (d) Xu, Z.-Q.; DesMarteau, D. D.; Gotoh, Y. J. Fluorine Chem.1992, 58, 71. (e) Wilkinson, J. A. Chem. Rev. 1992, 92, 505.

(9) Easdon, J. C. Ph.D. Thesis, The University of Iowa, Iowa City,IO, 1987.

(10) Suckling, K. E.; Suckling, C. J. Biological Chemisty: TheMolecular Approach to Biological Systems; Cambridge UniversityPress: Cambridge, England, 1980; pp 76-79. (b) Douglas, K. T. Acc.Chem. Res. 1986, 19, 186 and references therein.

(11) (a) Cherest, M.; Felkin, H.; Prudent, N. Tetrahedron Lett. 1968,2199. (b) Ahn, N. T.; Eissenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.

(12) Chou, T. S.; Heath, P. C.; Patterson, L. E.; Poteet, L. M.; Lakin,R. E.; Hunt, A.H. Synthesis 1992, 565.

6108 J. Org. Chem. 1997, 62, 6108-6109

S0022-3263(97)01159-6 CCC: $14.00 © 1997 American Chemical Society

hydrolysis, cyclization, and benzoylation of 11 to give theknown gemcitabine intermediate, 2-deoxy-2,2-difluoro-D-erythro-pentofuranos-1-ulose 3,5-dibenzoate (14).12

Difluoroketene silyl acetal additions to glyceraldehydederivatives have been reported to proceed with highdiastereoselectivities, in contrast to their Reformatskycounterparts.13 Therefore we desired to synthesize adifluoroketene O,S-acetal and investigate its reactionwith aldehyde 13. To this end, thiolester 2 was enolizedwith LDA in the presence of TMSCl at -78 °C (eq 3).Upon examination of the reaction mixture by 19F NMRspectroscopy, only one product was observed, which hasbeen assigned as acetal 15.14 No evidence of carbonsilylation or Claisen reaction was detected, which is in

contrast with the behavior observed by Easdon fordifluoroesters (vide supra).

Acetal 15 reacted with aldehyde 13 in the presence ofBF3‚OEt2 at low temperature to afford 11 and 12 in 74%isolated yield (95/5, erythro/threo). The alcohols werepresumably formed as the TMS ethers and were desily-lated on workup. The diastereoselectivity observed uponcondensation with 13 increased from 85/15 (lithiumenolate) to 95/5 (ketene silyl O,S-acetal); this trendparallels that observed by Kobayashi for condensationsbetween 2,3-O-isopropylidene-D-glyceraldehyde and meth-yl iododifluoroacetate: 65/35 (Reformatsky reaction); 90/10 (ketene silyl acetal).13 We ascribe the greater erythroselectivity of the thiolester enolate and acetal to lowerreaction temperatures and the steric bulk of the S-tert-butyl versus methyl ester.In a search for alternate routes to difluoroketene silyl

O,S-acetals, we investigated the reduction of S-phenylchlorodifluoroethanethioate (16) in the presence ofTMSCl. Ester 16 was reacted with zinc dust and TMSClin CH3CN at 40 °C to yield a single product, which wasidentified as difluoroketene silyl O,S-acetal (17) by 19FNMR spectroscopy and MS data (eq 4).15 Acetal 17 couldbe isolated but is extremely hydrolytically sensitive anddecomposed over several days at room temperature.Halodifluoro thiolester 16 proved to be a superior precur-sor to difluoroketene silyl acetals, when compared withhalodifluoroesters, due to the absence of side reactionsand its ease of reduction. For example, compound 16undergoes rapid zinc reduction in CH3CN, while halodi-fluoroesters require use of the less available and moreexpensive bromo or iodo derivatives to afford reaction.2,6

In summary, we have reported a new synthesis of R,R-difluoro-â-hydroxy esters which is operationally simpleand does not produce heavy metal waste. For instance,the lithium enolate of 2 adds to aldehyde 13 with gooddiastereoselectivity, which could be enhanced by use ofthe difluoroketene silyl O,S-acetal 15 to provide anintermediate in the synthesis of the anticancer agentgemcitabine. Although alcohols 3-8 and 10 were pro-duced as racemates, we note the possibility of enanti-oselectivity utilizing the work of Mukaiyama and oth-ers.16 We have also demonstrated the synthesis ofdifluoroketene silyl O,S-acetal 17 through reduction ofa chlorodifluoroethanethioate ester.Acknowledgment. The author gratefully acknowl-

edges the contributions of Mr. Ross Johnson for analyz-ing the NMR spectral data.

Supporting Information Available: Experimental pro-cedures and physical data (1H NMR spectra) for compounds2-12 and 16-17 (19 pages).

JO9711596

(13) Kitagawa, O.; Taguchi, T.; Kobayashi, Y. Tetrahedron Lett.1988, 29, 1803.

(14) 19F NMR (C6D6) δ -97.1 (d, J ) 47 Hz), -108.6 (d, J ) 47 Hz).Acetal 15 was not isolated due to its great hydrolytic instability andwas generated in situ for subsequent reactions.

(15) 19F NMR (C6D6) δ -96.8 (d, J ) 47 Hz), -109.5 (d, J ) 47 Hz);APCI MS (positive ion mode, m/z) 261 [M + 1]+.

(16) For leading references, see: Braun, M.; Sacha, H. J. Prakt.Chem. 1993, 335, 653.

Table 1. Reactions of the Lithium Enolate of 2 withVarious Electrophiles

Communications J. Org. Chem., Vol. 62, No. 18, 1997 6109

KAROLINSKA INSTITUTET Department of Medical Biochemistry & Biophysics Biomedical program (Candidate): General and organic chemistry

SEMINAR 16 NMR F&F 9.7, 9.10, 9.12, 9.13, 9.15, 9.16, 9.29, 9.32, 9.44 1. The picture below shows the 1H NMR spectrum of an organic compound.

a) How many signals are there in the spectrum?

b) What is the multiplicity (splitting pattern) for each signal? c) The molecular formula of the compound is C2H6O. Indicate above the corresponding

number of protons contributing to each signal. d) What is the structure of the compound? e) Assign the signals and explain the multiplicity (splitting pattern) for each signal.

2. The compound below gives rise to three separate signals in the 1H NMR spectrum: Ha at

δ6.10 ppm, Hb at δ5.78 ppm and Hc at δ5.56 ppm. The corresponding coupling constants are: Jab = 11 Hz, Jac = 18 Hz and Jbc = 2 Hz.

C C

Ha Hb

Br Hc

a) Sketch the 1H NMR spectrum showing the signals of protons Ha, Hb and Hc.

b) What are the relative integrals of the signals? c) What are the multiplicities (splitting pattern) of the Ha, Hb and Hc signals, respectively? d) What are the relative intensities of the split peaks within each signal? e) Indicate for each signal how the separation of the peaks reflects the coupling constants.


SEMINARIUM 17 Oxidation och reduktion F&F 7.17 (beräkna även oxidationstal för de kol där detta ändras!) F&F 7.16, 10.23, 10.38, 10.40 a, b, 13.31 Ange reagens för följande omvandlingar:

O

O

OHa)

Ob)

OH OHc)

d)

OH O

e)

KAROLINSKA INSTITUTET Department of Medical Biochemistry & Biophysics Biomedical program (Candidate): General and organic chemistry

SEMINAR 18 Masspektra and radioactivity F&F 22.13, 22.30a, 22.30b 1. Shown in Fig. 1 is the EI mass spectrum of hexan-3-ol. (a) Calculate its accurate monoisotopic mass. (b) Account for the peaks at m/z 84, 73, 59 and 55 in the spectrum. (c) Would you expect these fragment ions to be odd or even electron species? 2. Given the EI spectrum of synthetic product X (Fig. 2), what functional groups do you think

may be present in the compound. The measured accurate monoisotopic mass is 164.020062 Da. What is the chemical formula of X?

3. Explain the origin of the peaks at m/z 43 and 58 in the EI spectrum of 5-methyl-2-hexanone

(Fig. 3). 4. A mass spectrometrist cut himself on the rim of a test tube containing water. He then recorded

an electrospray spectrum of the resultant aqueous solution, this is shown in Fig. 4. Two series of peaks are observed, corresponding to two proteins.

If the peaks at m/z 2522.0, 2161.8 and 1891.8 correspond to the [M+6]6+, [M+7]7+ and [M+8]8+ ions of component (a), calculate its molecular weight.

Similarly if peaks at m/z 2267.8, 1984.4 and 1764.0 correspond to [M+7]7+, [M+8]8+ and [M+9]9+ of component (b), calculate its molecular weight.

Make a guess as to what (a) and (b) are! 5. 32P-Labelled nucleotides are used extensively to study DNA. The half-life of 32P is 14.3 days.

How much radioactivity (in %) would remain in a closed sample after 3 months (90 days)?

Fig. 1. EI MS of hexan-3-ol.

Fig. 2. EI MS of synthetic product X.

Fig. 3. EI MS of 5-methyl-2-hexanone

Fig. 4. ES MS of proteins in blood.


SEMINARIUM 19 Integrering, repetition 1. Vad är karaktäristiskt för ädelgasstruktur? 2. Rita de vätebindningar som kan finnas i en vattenlösning av natriumacetat. 3. För att esterifiera (R)-2-butanol blandas denna alkohol med ättiksyra i vatten, och HCl tillsätts så att det blir ordentligt surt. Den bildade estern visar sig då nästan helt sakna optisk aktivitet. Förklara vad som skett! 4. Ange den dominerande produkten efter behandling av (S)-2-brompentan med alkali och värme. 5. Beskriv och namnge molkylorbitalerna i cyanidjonen, samt ange hur de fylls med elektroner! 6. Du gör en försiktig och därför ofullständig oxidation av oktadekanol. Föreslå hur du skulle gå tillväga, och hur du kan isolera produkten från övrigt i blandningen. 7. Föreslå hur glukos (utgå från acykliska formen!) kan derivatiseras för analys med GC/MS. Namnge också glukos med R/S-systemet. 8. En alkohol behandlas med HBr. Föreningen som bildas har nedanstående masspektrum vid elektrisk jonisation, positiva joner. Vilken var alkoholen?

9. Ge fullständig reaktionsmekanism för den protonkatalyserade reaktionen mellan butanal och 1,2-etandiol. 10. Föreslå hur pentanal kan omvandlas till 3-hydroxy-2-propylheptanal. 11. F&F 7.20, 10.40a, 10.40d, 13.23e, 14.15b, 15.25c. 12. F&F 8.21, 12.34.

Documents

SEMINARFRÅGOR - pingpong.ki.se · 1. Vilka av följande molekyler är dipoler: klorgas, klorväte, kloroform (triklorometan), koltetraklorid (tetraklorometan)? Motivera! 2