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SEÑALES CELULARES.BIOLOGÍA DE LA CÉLULA TUMORAL
Señalización intercelular
Tipos de señalización
Interacción directa célula-célula o célula-MEC.
Mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas.
Interacción directa célula-célula
Homofílica: La molécula de adhesión de la superficie de una célula se une a la misma molécula en la superficie de otra célula.
Heterofílica: Una molécula de adhesión de la superficie deuna célula reconoce a una molécula diferente en la superficie de otra célula.
Interacciones célula-MEC
Los principales receptores celulares de superficie responsables de la unión de la célula a la MEC son las Integrinas.
Además de fijar las células a la MEC, las integrinas sirven como anclaje para el citoesqueleto.
Tipos de señalización
Mediante la acción de moléculas señalizadoras secretadas.
Señalización Endócrina
Señalización Parácrina
Señalización Autócrina
Señalización Endócrina: Las moléculas senalizadoras (hormonas) son secretadas por células endócrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Ej: Estrógenos
Señalización Parácrina: Las moléculas liberadas por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Ej: Neurotransmisores
Señalización Autócrina:
Señalización Endócrina: Las moléculas senalizadoras (hormonas) son secretadas por células endócrinas especializadas y se transportan a través de la circulación, actuando sobre células diana localizadas en lugares alejados en el organismo. Ej: Estrógenos
Señalización Parácrina: Las moléculas liberadas por una célula actúa sobre las células diana vecinas. Ej: Neurotransmisores
Señalización Autócrina:
Ej: Sistema inmune
Moléculas señalizadoras secretadas
Esteroides
Óxido nítrico y monóxido de carbono
Aminas, aminoácidos
Eicosanoides
Péptidos
RECEPTORES:
Superficie Celular 1) Canales iónicos regulados por ligando (receptores de neurotransmisores) controlan de manera directa el flujo de iones a través de la membrana plasmática.
2) Receptores asociados a proteína G3) Receptores asociados a actividades enzimáticas
IntracelularesReceptores de hormonas esteroides
Acción de hormonas esteroideas (glucocorticoides) Acción de la hormona tiroidea (T3)
Receptores intracelulares
Receptores de superficie celular
1) Receptores canales iónicos
Receptor nicotínico
2) Receptores acoplados a proteína G
3) Receptores tirosinquinasas y acoplados a otras actividades enzimáticas
Señalización intracelular
-Regula la expresión genética.-Regula la organización del citoesqueleto.-Regula la permeabilidad selectiva de membranas.
Señalización intracelular:Ejemplos de vías de señalización
-Vía del AMPc.-Vía del GMPc.-Vía de fosfolípidos y calcio.-Vías PI 3-quinasa/AKT y mTOR.-Vía de las quinasas MAP.-Vías JAK/STAT y TGF-beta/Smad.-Vía NF-kapa beta.-Vías Hedgehog, Wnt y Notch.-Vía integrinas-FAK.-Vía de proteínas de unión a GTP de pequeño peso molecular (Familia Rho).
Vía del AMPc/proteinquinasa A
Síntesis y degradación de AMPc Regulación de la proteinquinasa A
Ejemplos de vías de señalización
Vía del AMPc/proteinquinasa A
Regulación del metabolismo del glucógenopor la proteinquinasa A
Regulación de la expresión genética por la proteinquinasa A
Vía del GMPc en la fotorrecepción
Fosfolípidos y calcio
Síntesis de DAG e IP3Activación de fosfolipasa C por proteintirosinquinasa
Fosfolípidos y calcio
Movilización de calcio mediada por IP3 Función de la vía calcio/calmodulina
Vía PI 3-quinasa/AKT y mTOR
Actividad de PI 3-quinasa Vía PI 3-quinasa/AKT
Vía de las quinasas MAP ERK
Activación de las quinasas MAP ERK Vías de activación de las quinasas MAP
Vía JAK/STAT
Vías JAK/STAT y TGF-beta/Smad
Señalización desde los receptores TGF.beta
Vía integrinas-quinasa de adhesión focal y remodelación del citoesqueleto
Señalización por integrinas Remodelación de los filamentos de actina por las proteínas Rho
BIOLOGÍA DE LAS CÉLULAS TUMORALES O NEOPLÁSICAS
Son células con capacidad proliferativa descontrolada y deficientes en el proceso de muerte celular programada.No responden a las necesidades del organismo, expandiéndose en forma autónoma.
Cancer cell division
Fourth orlater mutation
Third mutation
Second mutation
First mutation
Uncontrolled growth
Cell Suicide or Apoptosis
Cell damage—no repair
Normal cell division
Pérdida del control del crecimiento normal
Los tumores son clones
Tumor Benigno: El tumor permanece confinado a su localización de
origen, sin invadir tejido sano adyancente, ni propagarse a sitios
distantes del cuerpo.
Ej: verrugas de la piel, pólipos intestinales.
Tumor Maligno: Es capaz de invadir el tejido normal adyacente y de
Propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linfático
(metástasis).
Sólo a los tumores malignos se los denomina propiamente como cánceres
Tumor o neoplasia: es una proliferación descontrolada de células
Cancer cell division
Fourth orlater mutation
Third mutation
Second mutation
First mutation
Uncontrolled growth
Cell Suicide or Apoptosis
Cell damage—no repair
Normal cell division
Pérdida del control del crecimiento normal
Los tumores son clones
Clasificación de los tumores
Tanto los tumores benignos como los tumores malignos se clasifican
de acuerdo al tejido del que proceden.
Carcinomas: Incluyen aproximadamente al 90% de los cánceres humanos, son alteraciones de las células epiteliales.
Sarcomas: Tumores sólidos de tejido conectivo no especializado, hueso, cartílago, músculo.
Leucemias y Linfomas: Surgen a partir de células hematopoyéticas y de las células del sistema inmune.
A su vez se clasifican según el órgano de orígen:
Ej: Carcinoma de pulmón, Carcinoma de mama.
Los tumores se pueden producir por la proliferación anormal de cualquiera
de los diferentes tipos de células del cuerpo.
Desarrollo del cáncer
A nivel celular, el desarrollo del cáncer se considera un proceso multietapas constituído
por la producción de varias mutaciones y la selección de aquellas células con una
capacidad cada vez mayor de proliferación, supervivencia, invasión y metástasis.
Iniciación del tumor: Se considera que se debe a una alteración genética que provoca
la proliferación anormal de una única célula. La proliferación celular da lugar a una
población clonal de células tumorales.
Progresión del tumor: Ocurre a medida que se acumulan mutaciones adicionales en
las células de la población del tumor que les confieren ventajas selectivas, por lo que
los tumores crecen más difusos y aumentan su carácter maligno e invasivo.
Una clasificación simple de los genes reguladores de la proliferación
celular
Genes cuyos productos ayudan a estimular la proliferación celular
Genes cuyos productos ayudan a inhibir la
proliferación celular
proto-oncogenes genes supresores de tumores
Por lo tanto existen dos caminos de mutación hacia la proliferación celular
descontrolada:
1- Que un gen activador de la proliferación (proto-oncogén) se vuelva hiperactivo (mutación con ganancia de
función) (oncogén)
2- Que un gen inhibidor de la proliferación (supresor de tumores) se inactive (mutación
con pérdida de función).
Proto-Oncogenes y proliferación celular normal
Receptor
Normal Growth-Control Pathway
DNA
Cell proliferation
Cell nucleus
Transcriptionfactors
Signaling enzymes
Growth factor
Los Oncogenes son formas mutadasde los Proto-Oncogenes
Transcription
Activated gene regulatory protein
Inactive intracellular signaling protein
Proteínas de señalización intracelular constitutivamente activas codificadaspor oncogenes. Llevan a la proliferación celular descontrolada
Célula normal Excesivo daño en el DNA
Suicidio celular (Apoptosis)
Proteína p53
La proteína supresora de tumores: p53 induce el suicidio celular. Su pérdida o mutación induce cáncer
Acción de p53
Genes supresores de tumores
Papilomavirus: E6, E7 y supresores tumorales
Las mutaciones con pérdida de función en los genes que codifican proteínas de los sistemas de reparación del ADN facilitan la producción de mutaciones en los protooncogenes, genes supresores de tumores y genes relacionados con la invasividad tumoral.
Proliferación
Crecimiento benigno
Carcinoma in situ
Adquisición del fenotipo invasivo
Membrana basal
Invasión
Secundaria
Evasión sistema inmune
Angiogénesis
Intravasación
Célula iniciada
CASCADA CASCADA METASTÁSICAMETASTÁSICA
MetástasisProliferación
El establecimiento de metástasis a distancia requiere la invasión de tejidos adyacentes y la formación de nuevos
vasos sanguíneos (angiogénesis)
AngiogénesisLas células cancerosas secretan factores de crecimiento que promueven
la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis).
Los factores secretados por las células tumorales inducen la
proliferación de las células endoteliales de las paredes de los capilares en
el tejido contiguo, lo que origina la extensión de nuevos capilares en
el tumor.
La angiogénesis es necesaria para mantener el crecimiento de un tumor
por encima de un tamaño de un millón de células.
Los nuevos vasos sanguíneos proporcionan oxígeno y nutrientes a las
células tumorales en proliferación.
El proceso de angiogénesis es importante para mantener el tumor y para
el establecimiento de metástasis.
Autoevaluación:
1) Explique qué diferencias funcionales presenta la señalizaciónIntercelular a través del sistema endócrino y del sistema nervioso (integración con Histología).
2) Justifique qué tipo/s de señalización/es intercelulares regulan la función del sistema inmune (integración con Histología).
3) Explique qué diferencia existe entre el rol que desempeñan los proto-oncogenes durante el desarrollo y los oncogenes duranteel desarrollo de una neoplasia (integración con Embriología).
4) Explique mediante qué mecanismos, las señales extracelularesregulan la organización del citoesqueleto de un cono de crecimientoaxonal (integración con Embriología).
Autoevaluación:
5) Explique mediante qué mecanismos, las señales extracelularesregulan la organización del citoesqueleto de un fibroblasto que migra hacia una zona de cicatrización (integración con Histología).
6) Explique cómo el estradiol regula el ciclo celular de las célulasdel epitelio del cuerpo uterino (integración con Histología).
7) Explique por qué la proteína p53 es un producto de un gensupresor de tumores.
8) Explique qué relación existe entre la remodelación de la matriz extracelular y la invasividad tumoral. Qué similitudesy diferencias presenta este proceso cuando se produce durantela invasión tumoral con respecto a la migración celular que se produce en el desarrollo o en la llegada de los neutrófilos a un foco inflamatorio (integración con Embriología e Histología).
