Pıhtılaşma sistemi(ve trombositler)

Pıhtı

_

Artmışfibrin yıkım ürünleri

Fibrinolitiksistem

Doğalantikoagülanlar

__

Yaygın damar içipıhtılar

Trombositve pıhtılaşmaFaktörütüketimine bağlıkanamalar

+

BAKTERİYEL LPSlerPROİNFLAMATUAR

SİTOKİNLER

Bazen

_

ENDOTEL HASARI/ DİSFONKSİYONU:DF ve P-selektin ekspresyonuEPCR ve TM ekspresyonunda azalmaPAI-1 salınımındaartış…..

MONOSİTLERDEDF EKSPRESYONU

SEPSİS ve HEMATOLOJİK SİSTEMDr. Yahya Büyükaşık

SEPSİSTE HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER ve HEMATOLOJİK UNSURLARIN YERİ

SIRS TANIMI içindekiHEMATOLOJİK UNSURLAR

• Ateş >38ºC or <36ºC

• Nabız >90 /dk

• Solunum hızı >20 /dk ya da PaCO2 <32 mmHg

• Beyaz küre >12,000 /mm3, <4000 /mm3 ya da > %10 band ve öncesi

SEPSİSTEKİ SIK LABORATUVAR DEĞİŞİKLİKLERİ

• …• Kan Sayımı:

– Lökositoz (>12 000/micl)– Lökopeni (<4 000/micl)– Sola kayma, toksik granülasyon

• Pıhtılaşma sistemi:– Trombositopeni (%35-59)– Düşük Anitrombin düzeyi (> % 80)– Aşikar dissemine intravasküler koagülasyon (% 30-40)

• …

SIRS TANIMINDAVAR

**

***

*

*

*

INFLAMASYON

ENDOTEL HASARI

DOLASIM BOZUKLUGU

SELLÜLER HASAR/ HIPOKSI

MIKROVASKÜLER PIHTILASMA

INFEKSIYÖZ AJAN ya da KOMPONENTLERI

ÇOKLU ORGAN YETMEZLIGI

LÖKOSİTLER

HEMOSTATİK SİSTEM: Endotel Trombositler Pıhtılaşma sistemi Doğal antikoagülanlar Fibrinolitik sistem

HEMOSTATİK SİSTEM ve “SAĞLIKLI” PIHTILAŞMA

Pıhtılaşma sistemi(ve trombositler)

Fibrin_

_

Fibrin yıkım ürünleri

Sağlıklı kan dolaşımı

Fibrinolitiksistem

Doğalantikoagülanlar

UYARI

Faktör X

Doku Faktörü +

Faktör VIIa

Faktör Xa +Faktör V

Faktör IX Faktör IXa +Faktör VIII

Protrombin

FL

FL

FL

TrombinTrombinTrombomodulin

Pr C APC

AT3

TFPIXa + TFPIG

AG

GA

G

TFPI: Doku faktörü yoluinhibitörü

AT3: Antitrombin IIIPr C : Protein CAPC: Aktif protein CPr S : Protein SGAG: Glikozaminoglikanlar

Pr SPr S

Şekil. Doğal antikoagülanlar ve etki mekanizmaları

: İnhibisyon

ENDOTEL

PLAZMİNOJEN PLAZMİN

FİBRİN FİBRİN YIKIMÜRÜNLERİFİBRİN YIKIMÜRÜNLERİ

t-PAu-PAt-PAu-PA

PAI-1PAI-2PAI-1PAI-2

2-ANTİPLAZMİN2-ANTİPLAZMİN

Doku tipi plazminojen aktivatörüÜrokinaz tipi plazminojen aktivatörüPlazminojen aktivatör inhibitörü-1Plazminojen aktivatör inhibitörü-2

İnhibitörlerAktivatörler

Doku tipi plazminojen aktivatörüÜrokinaz tipi plazminojen aktivatörüPlazminojen aktivatör inhibitörü-1Plazminojen aktivatör inhibitörü-2

İnhibitörlerAktivatörler

t-PA:u-PA:PAI-1:PAI-2:

t-PA:u-PA:PAI-1:PAI-2:

ANTİTROMBOTİKAKTİVİTEProstasiklinEDRF (= NO)ADPazTrombomodulinGAG (Heparan sülfat vb.)

t-PAPlazminojen, t-PA ve u-PA reseptörleri

PROTROMBOTİK AKTİVİTEvon Willebrand faktörüFaktör VDoku FaktörüPAI-1

ENDOTEL

EDRF: Endothelium-derived relaxing factorGAG: Glikozaminoglikanlart-PA: Doku tipi plazminojen aktivatörüu-PA: Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörüPAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitörü-1

ENDOTELİN HEMOSTATİK İŞLEVLERİ (AYRICA HEMODİNAMİK ve İNFLAMATUVAR İŞLEVLERİ DE VARDIR)

ENDOTEL

FİBRİN

DOKU FAKTÖRÜ+

F VIIa

F IXa

F X

F Xa

PROTROMBİN

+F V

F XI

F XIa

F VIII+

F VIIIa

Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi

TROMBİN

SEPSİSTE HEMOSTATİK SİSTEM ve “KONTROLSÜZ” PIHTILAŞMA

Pıhtılaşma sistemi(ve trombositler)

Pıhtı

_

Artmış fibrin yıkım ürünleri

Fibrinolitiksistem

Doğalantikoagülanlar

__

Yaygın damar içipıhtılar

Trombosit ve pıhtılaşmaFaktörü tüketimine bağlıkanamalar

+

BAKTERİYEL LPSlerPROİNFLAMATUAR SİTOKİNLER

Bazen

_

ENDOTEL HASARI/ DİSFONKSİYONU: DF ve P-selektin ekspresyonu EPCR ve TM ekspresyonunda azalma PAI-1 salınımında artış …..

MONOSİTLERDEDF EKSPRESYONU

Dissemine intravasküler koagülasyon, hemostatik dengenin bozularak pıhtılaşma sisteminin damar ağı içerisinde fibrin oluşumuna yol açacak şekilde yaygın olarak uyarılması halidir.

• Ağır infeksiyon/sepsis• Travma (politravma, beyin travması, yağ embolisi)• Organ hasarı (örn. ağır pankreatit, karaciğer hasarı)• Kanser• Gebelik komplikasyonları (ölü fetüs, ablasyo plasenta,

amniyotik sıvı embolisi• Vasküler anomaliler (Kasabach-Merrit sendromu)• Yılan zehiri• Akut hemolitik transfüzyon reaksiyonu• Transplanasyonu takiben akut organ reddi

5. Skor 5 ise aşikar dissemine intravasküler koagülasyon; skorlama günlük olarak tekrarlanırSkorun < 5 olması aşikar olmayan dissemine intravasküler koagülasyonu düşündürebilir; ama

doğrulayıcı değildir. Bir-iki gün içinde test tekrar edilmelidir

4. Hesaplama= a+b+c+d

3. Skorlamaa. Trombosit sayısı (> 100 000/l = 0; < 100 000/l = 1; < 50 000/l = 2)b. Fibrin ile ilişkili belirteçler (fibrin yıkım ürünleri veya dolaşan fibrin düzeyleri)*(artış yok = 0; orta düzeyde artış = 2; şiddetli artış = 3)c. Protrombin zamanında artış (< 3 sn = 0; 3-6 sn = 1; > 6 sn = 2)d. Fibrinojen (> 1 g/l = 0; < 1 g/l = 1)

2. Global pıhtılaşma testlerinin istenmesi (Trombosit sayısı, protrombin zamanı, fibrinojen, dolaşan fibrin monomerleri veya fibrin yıkım ürünleri)

1. Risk değerlendirme: Hastanın dissemine intravasküler koagülasyona yol açabilen bir hastalığıvar mı ? Cevap “Evet” değilse bu algoritma kullanılmamalıdır

5. Skor 5 ise aşikar dissemine intravasküler koagülasyon; skorlama günlük olarak tekrarlanırSkorun < 5 olması aşikar olmayan dissemine intravasküler koagülasyonu düşündürebilir; ama

doğrulayıcı değildir. Bir-iki gün içinde test tekrar edilmelidir

4. Hesaplama= a+b+c+d

3. Skorlamaa. Trombosit sayısı (> 100 000/l = 0; < 100 000/l = 1; < 50 000/l = 2)b. Fibrin ile ilişkili belirteçler (fibrin yıkım ürünleri veya dolaşan fibrin düzeyleri)*(artış yok = 0; orta düzeyde artış = 2; şiddetli artış = 3)c. Protrombin zamanında artış (< 3 sn = 0; 3-6 sn = 1; > 6 sn = 2)d. Fibrinojen (> 1 g/l = 0; < 1 g/l = 1)

2. Global pıhtılaşma testlerinin istenmesi (Trombosit sayısı, protrombin zamanı, fibrinojen, dolaşan fibrin monomerleri veya fibrin yıkım ürünleri)

1. Risk değerlendirme: Hastanın dissemine intravasküler koagülasyona yol açabilen bir hastalığıvar mı ? Cevap “Evet” değilse bu algoritma kullanılmamalıdır

International Society on Thrombosis and Haemostasis tarafından ileri sürülen dissemine intravasküler koagülasyon skorlama taslağı (Crit Care Med 2000; 28(9 Suppl): S9-11). Bu kriterler kullanıldığında sepsiste dissemine intravasküler koagülasyon sıklığı PROWESS çalışmasında %29, KyberSept çalışmasında % 40,7.

* Her laboratuvar orta ya da şiddetli artış değerlerini kendisi belirlemelidir.

İNFLAMASYON

ENDOTEL HASARI

DOLAŞIM BOZUKLUĞU

SELLÜLER HASAR/ HİPOKSİ

MİKROVASKÜLER PIHTILAŞMA

İNFEKSİYÖZ AJAN ya da KOMPONENTLERİ

ÇOKLU ORGAN YETMEZLİĞİ

DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON TEDAVİSİ ve SEPSİS TEDAVİSİNDE “HEMOSTAZ”I

HEDEFLEYEN TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

DİK TEDAVİ PRENSİPLERİ

1. Altta yatan risk faktörünün düzeltilmesi (her zaman geçerli olan ana kural)

2. Kanama ya da kanama riski varsa pıhtılaşma faktörü ve trombosit replasmanları• INR > 1,5 ……………………… TDP• Yüksek APTT …………………. TDP• Fibrinojen < 100 mg/dl …… Krioprespitat ya da pürifiye fibrinojen• Trombosit < 50 000/micl … Trombosit süspansiyonu

3. Başlangıç TDP dozu 15 ml/kg, başlangıç trombosit dozu her 10 kg’a 1-2 ünite, başlangıç krioprespitat dozu her 10 kg’a 1-1,5 ünite, başlangıç fibrinojen konsantresi dozu 50-100 mg/kg

4. Hemostaz testleri klinik duruma göre 6-24 saatte bir izlenmelidir

5. Heparin kullanımı çok tartışmalıdır. Tromboz kliniğinin hakim olduğu “low-grade” dissemine intravasküler koagülasyon hallerinde verilebilir.

6. Fibrinoliz inhibitörleri (traneksamik asit), abartılı fibrinolizin eşlik ettiği hastalarda üriner sistem dışı dirençli kanamaları kontrol altına almak amacıyla kullanılabilir.

7. ATIII ve rhAPC:

İNDİKASYON ve

DOZ

DİSSEMİNE İNTRAVASKÜLER KOAGÜLASYON

SEPSİS

ANTİTROMBIN FDA: Herediter AT eksikliği

TC: DİK proflaksisi ve tedavisi?

90-120 90-120 U/kg yükleme, aynı doz 4 gün idame (4)

30 000 U/ 4 gün (1)

Plasebo’dan daha iyi DİK kontrolü sağlıyor. Ancak mortalite değişmiyor. (4, *)

KyberSept çalışmasında (1) heparin almayan DİK’li hastalar sonradan incelendiğinde AT ile plasebo’ya göre sağkalım avantajı (6)

Organ işlevlerini olumlu etkileyebilir. Mortalite değişmiyor (7, 9)

28 günlük mortalite değişmiyor. Bir grup hastada (heparin almayanlar) 90 günlük mortalite üzerinde olumlu etkisi var. (1)

REKOMBİNANT AKTİVE PROTEİN C

FDA: ≥2 organ yetmezliği olan APACHE2 ≥ 25 olan ağır sepsis hastaları.

TC: Yüksek ölüm riski taşıyan akut organ bozukluğu olan sepsis hastaları

24 micg/kg/s 4 gün (2, 3)(DİK’te 2.5 micg/kg/s 6 gün) (5)

Heparin’e kıyasla mortalite azalıyor. (5, *)

PROWESS çalışmasında (2, 3) DİK’li hastalar sonradan incelendiğinde rAPC’nin sağkalım avantajı bu hastalar için de var. (8)

≥2 organ yetmezliği olan APACHE2 ≥ 25 olan ağır sepsis hastalarında 28 günlük, 90 günlük ve 1 yıllık sağkalım avantajı. (2, 3 ve 2007 FDA Prospektüs)

DİK Kontrolünü/ Şiddetini Olumlu Yönde Etkileyen, Ancak, Mortaliteyi Etkilemeyen Diğer Ajanlar

Trombomodulin (J Thromb Haemost 2007;5:31), Gabexat mesilate? (J Formos Med Assoc 2004;103:678. Crit Care Med 2000;28:1419)

Sepsis’te pıhtılaşma aktivasyonunu azaltanlar

Heparin, DMAH; Lepuridin, TFPI, ATIII, APC?, BIBT 986, IL-1R antagonist, IL-10

Sepsis veya DİK’te Klinik Faydası gösterilemeyenler

TFPI (JAMA 2003;290:238. OPTIMIST) ve PAF asetilhidrolaz (Crit Care Med 2004;32:332)

* Bu çalışmalar düşük hasta sayılarıyla yapılmıştır; 5 numaralı kaynakta kontrol vakalarına plasebo değil, heparin verilmiştir.1) JAMA 2001;286:1869. 2) N Engl J Med 2001;344:699. 3) N Engl J Med 2002;347:1027. 4) Chest 1993;104:882. 5) Int J Hematol 2002;75:5406) J Thromb Haemost 2006;4:90. 7) Shock 1997;8:328. 8) J Thromb Haemost 2004;2:1924. 9) Intensive Care Med 1998;24:663.

SEPSİS’TE DOĞAL ANTİKOAGÜLAN KULLANIMI İLE İLGİLİ 3 ÇALIŞMADA HEPARİN

rhAPC için MUTLAK KONTRENDİKASYONLAR

• Aktif iç kanama• Son üç ay içinde hemorajik inme• Son 2 ay içinde intrakranial ya da intraspinal

cerrahi ya da şiddetli kafa travması• Hayati kanama riski taşıyan travma• Epidural kateter varlığı• İntrakranial neoplazm ya da kitle lezyonu ya da

serebral herniasyon

rhAPC ALANLARDA KANAMADAN KAÇINMAK İÇİN:

• Mutlak kontrendikasyon varsa vermemek• Aşağıdaki yüksek kanama riskli hallerde yarar-zarar dengesini göz önünde tutmak:

– Trombosit < 30 000/micl (transfüzyonla yükseliyor olsa bile)– INR > 3– Son 6 hafta içinde gastrointestinal kanama– Son 3 gün içinde trombolitik tedavi– Son 7 gün içinde oral antikoagülan ya da GPIIb/IIIa antagonisti– Terapötik dozda heparin ile birlikte kullanılmaz. Proflaktik dozda heparin ile birlikte kullanılabilir (Am J Respir

Crit Care Med 2007;176:483) – Son 7 gün içinde > 650 mg/g aspirin ya da diğer antiagregan– Son 3 ay içinde iskemik inme– İntrakranial AVM ya da anevrizma– Bilinen kanama diyatezi– Ağır kronik karaciğer hastalığı– Kanamanın ciddi tehlike yaratabileceği/ lokalizasyonu nedeniyle yaklaşımın zor olabileceği diğer haller

• rhAPC invazif işlemlerden 2 saat evvel kesilmeli; -hemostaz sağlandıktan sonra- majör işlemlerden 12 saat sonra tekrar başlanması düşünülmelidir. Komplike olmayan basit işlemlerden hemen sonra başlanabilir.

• Kanama olursa ilaç hemen kesilir. Koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlar varsa kullanımları gözden geçirilmelidir. Hemostaz sağlanınca rhAPC yarar-zarar dengesi göz önünde tutularak tekrar başlanabilir.

• APACHE II skoru < 25 olanlarda ya da tek organ bozukluğu olanlarda (ADDRESS çalışması. N Engl J Med 2005;353:1332) ve çocuklarda (RESOLVE çalışması. Lancet 2007;369:836) kullanılmaz.

rhAPC SADECE BİR ANTİKOAGÜLAN MIDIR?

rAPC’nin SEPSİS TEDAVİSİNDEKİ ETKİSİ ANTİKOAGÜLAN ETKİ DIŞINDA BİR ETKİDEN KAYNAKLANIYOR OLABİLİR Mİ?

ŞÜPHE UYANDIRAN BULGULAR:

• Diğer doğal antikoagülan ajanlar (AT, TFPI) APC kadar başarılı değil

• rAPC Faktör V Leiden heterozigotlarında da aynı düzeyde etkili

• Faktör V Leiden heterozigotluğu sepsiste sağkalım avantajı taşır?

• rhAPC bazı insan endotoksemi çalışmalarında antitrombotik ya da profibrinolitik etki göstermemiştir.

ANTİ-İNFLAMATUVAR

ANTİ-APOPTOTİK

ENDOTELYAL BARİYER STABİLİZASYONU