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Sesión tratando unos pacientes Caso 4.
Diabético que no tolera Metformina
Manuel A. Ruiz QuinteroC.S. Agost (Alicante)
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
DM2 que no tolera metformina
P.Ab ? Pero claramente > 102cm.IMC julio 32,95, FG (MDRD4) de 85ml/min/1,73m2
Desde este momento le llamaremos ADOLFO
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Insulina en monoterapia(dos o más inyecciones)
Criterios mayores de Insulinización• Hiperglucemia severa • Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo
Dieta + ejercicio + mantener dosis baja de Metforminapor intolerancia
Metformina (dosis tolerada)+ insulina (dos o más inyecciones)
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
Añadir Sulfonilureao glitazona, o glinida o inhibidor DPP-4, o agonista GLP-1
Añadir insulina, o tercer fármaco oral, o agonista GLP-1
Modificando Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Paciente con intolerancia parcial o total a metformina
El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE) Se debe individualizar según características del paciente.
Dieta + ejercicio y Retirar Metformina por intolerancia
A1c>7%
Sulfonilurea + glitazona Sulfonilurea + inhibidor DPP-4.Inhibidor DPP-4+ glitazona.
Mantener? Retirar?
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
La primera decisión a tomar respecto a Adolfo es..
Verdadera intolerancia?:Gastrointestinales ( 5-30%): sabor metálico, anorexia, nauseas, dolor abdominal, flatulencia y diarrea.Estos efectos obligan a la retirada en el 5% de los casos
Pseudointolerancia?:¿Segunda oportunidad?
Metformina + Estilo vida+Insulinización intensiva
Metformina + Estilo vida+Insulina basal
Metformina + Estilo vida+Pioglitazona+Sulfonilurea
Metformina + Estilo vida+Insulina basal
Al diagnóstico
Estilo vida+Metformina*
Metformina + Estilo vida+Sulfonilureaa
Metformina + Estilo vida+Agonista GLP-1
Metformina + Estilo vida+Pioglitazona
PASO 1 PASO 2 PASO 3
Nivel 1: Terapias bien validadas
Nivel 2: Terapias menos validadas
a Otra sulfonilurea diferente a glibenclamida o clorpropamida* Pacientes sintomáticos, con pérdida de peso o cetonuria deben insulinizarse inicialmente.
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Algoritmo ADA-EASD 2008
Nathan D. Diabetes Care 2008;31:1–11.
Curva dosisCurva dosis--respuestarespuesta de Metforminaetformina
Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la HbA1c y efectos GI según la dosis
Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S.
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Insulino-resistencia 15-30%Triglicéridos 20%Colesterol 5-8%Aumenta HDL Hiperglucemia 50-70 mg/dlPeso ó estableReduce estrés oxidativoReduce PAI-1, Factor VII y agregación plaquetariaMejora relajación vascular (Presión Arterial)
Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998
Insulina en monoterapia(dos o más inyecciones)
Criterios mayores de Insulinización• Hiperglucemia severa • Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo
Dieta + ejercicio + mantener dosis baja de Metformina por intolerancia
Metformina (dosis tolerada)+ insulina (dos o más inyecciones)
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
Añadir Sulfonilureao glitazona, o glinida o inhibidor DPP-4, o agonista GLP-1
Añadir insulina, o tercer fármaco oral, o agonista GLP-1
Modificando Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Paciente con intolerancia parcial o total a metformina
El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE) Se debe individualizar según características del paciente.
Dieta + ejercicio y Retirar Metformina por intolerancia
A1c>7%
Sulfonilurea + glitazona Sulfonilurea + inhibidor DPP-4.Inhibidor DPP-4+ glitazona.
Mantener RetirarHasta que nivel objetivo de glicada?
Nos decantamos por …y en base a
qué?
Hasta que nivel objetivo de glicada?
Nos decantamos por …y en base a
qué?Control glucémico insuficientePaciente joven que puede beneficiarse de una intervención precoz y unos objetivos estrictos. Dificultades para asumir tratamientos complejos.IMC elevado.Alteraciones hepaticas Alteraciones lipídicas
Control glucControl glucéémico insuficientemico insuficientePaciente joven que puede beneficiarse de una Paciente joven que puede beneficiarse de una intervenciintervencióón precoz y unos objetivos estrictos. n precoz y unos objetivos estrictos. Dificultades para asumir tratamientos complejos.Dificultades para asumir tratamientos complejos.IMC elevado.IMC elevado.Alteraciones hepaticas Alteraciones hepaticas Alteraciones lipAlteraciones lipíídicas dicas Barcelona 06-11-
09Jornadas Actualización terapéutica DM2
REDGEDAPS
Sulfonilureas
Bajo Coste
Potentes (↓ HbA1c)
↓ com. microvasculares
(UKPDS, ADVANCE)
Incremento de peso
Hipoglucemia
Necesidad autoanálisis
Titulación dosis
Seguridad CV (?)
Aumento apoptosis cel
betaBarcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2
REDGEDAPS
Justificación del tto combinado repaglinida + metformina
• Microangiopatía• Macroangiopatía
(riesgo cardiovascular)
DECODE studyUKPDS
GPAHbA1c
GPP
• IR al PHG ycaptación glucosa
RepaglinidaNTG
Metformina
• Reestablece la primera fase de secreción de insulina
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Glinidas
PAI-1
grasa visceralmigración y proliferación
Cél. múscular lisa vasculartransmigración monocitos
PCRMMP-9
MCP-1 y ERO
Efectos de las glitazonas en FRCV que influyen en la aterosclerosis
tamaño LDL
triglicéridos*
HDL
AGL
PA
albuminuria
glucemia
* Pioglitazona
PROactive:** ↓16% RR muerte + IAM + AVC
**Lancet 2005;366: 279-89
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Contras• Incremento riesgo
fracturas • Efectos CV ??• Incremento ponderal• Insuficiencia cardiaca
Reducen la glucemia basal y postprandialReducción de HbA1c: 0,5-1,1% Vildagliptina y sitagliptina autorizadas en combinación con sulfonilurea, metformina o glitazona. Sitagliptina también en triple terapia (SU+M+Sita) y monoterapia en caso de intolerancia a metformina.
Vildagliptina contraindicada en insuficiencia hepática. Monitorizar función hepática (riesgo de toxicidad hepática)
No recomendadas en insuficiencia renal con FG< 50 ml/min
Blog Gedaps (octubre 09) riesgo de pancreatitis en uso de sitagliptina?
Barcelona 06-11-09
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
INHIBIDORES DE LA DPP-4 (GLIPTINAS)Vildagliptina y sitagliptina
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Estudios de no inferioridad inhibidores DPP4 frente a glitazonas y sulfonilurea en combinación con metformina
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Neutros con el peso
Menos hipoglicemias que las sulfonilureas al asociarlas con metformina
Efecto de terapia combinada de inicio sitagliptina mas metformina,en DM2 .
LS m
ean
HbA
1cch
ange
from
bas
elin
e (%
)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0n=212 n=229
Sitagliptin 100 mg
Goldstein BJ,, et al. Diabetes Care. 2007
A1c 7.5 – 11Solo dietaSolo dieta
24 semanas de seguimiento
2.07
1.57
STG+MTF2000
STG+MTF1000
n=229
1.3
MTF2000
n=229
0.99
MTF1000
n=229
0.83
STG100
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
En Adolfo con dosis bajas de metformina podría ponernos el paciente en objetivo
Exenatida
Pérdida peso
No Hipoglucemia
No titulación
No Autoanálisis
Protección cél β (?)
Inyección 2 veces/día
Náuseas (+/- Vómitos)
Coste muy elevado
Seguridad largo plazo?
Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Exenatida mejora los factores de riesgo cardiovasculares en DMT2
Kendal et al, ADA 2007; Poster 0557-P
3.5 años de cohorte completada, añadido a un ADO existente
30
20
10
0
-10
-20
*+8.5 mg/dl
(+24%)
-44 mg/dl(-12%)
*
-11 mg/dl(-5%)
*-12 mg/dl
(-6%)
*
-3.5 mmHg(-2%)
*-3.3 mmHg
(-4%)
*
Por
cent
aje Δ
TG CT C-HDL C-LDL PA PASistólica Diastólica
Semana 0-30 ensayos controlados con placebo, 5 or 10 μg bidSemana 30-34 5 μg bidSemana 34 → a largo plazo, no controlado, 10 μg bid
Barcelona 06-11-09
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Insulina en monoterapia(dos o más inyecciones)
Criterios mayores de Insulinización• Hiperglucemia severa • Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo
Dieta + ejercicio + mantener dosis baja de Metformina por intolerancia
Metformina (dosis tolerada)+ insulina (dos o más inyecciones)
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
A1c>7%
Añadir Sulfonilureao glitazona, o glinida o inhibidor DPP-4, o agonista GLP-1
Añadir insulina, o tercer fármaco oral, o agonista GLP-1
Modificando Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Paciente con intolerancia parcial o total a metformina
El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE) Se debe individualizar según características del paciente.
Dieta + ejercicio y Retirar Metformina por intolerancia
A1c>7%
Sulfonilurea + glitazona Sulfonilurea + inhibidor DPP-4.
Inhibidor DPP-4+ glitazona.(pioglitazona)
RetirarLa retirada de Metformina nos
recomienda iniciar terapia
combinada a fin conseguir objetivo
La retirada de Metformina nos
recomienda iniciar terapia
combinada a fin conseguir objetivo
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Los mecanismos de acción de las principales terapias orales son incapaces de combatir los 3
defectos esenciales de la diabetes tipo 2Terapias orales
SU Meglitinidas TZD MetforminaInhibidor
DPP-4
Mejora la secreción de insulinaMejora la resistencia a la insulinaReduce la producción hepática de glucosa
SU = sulfonilureas; TZD = tiazolidindionas; DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4.Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31:133–147; Nathan DM et al. Diabetologia. 2006;49:1711–1721. Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Mec
anis
mos
de
acci
ón
Sistema de Score 2º paso Antidiabético
1. Eficacia sobre el control glucémico ( Hb A1c )2. Prevención demostrada en compl. microvasculares ( Micro )3. Prevención demostrada en compl. Macrovasculares ( Macro )4. Acción dobre Lipidos ( DLP )5. Efectos Adversos ( EAS )6. Cumplimiento( cumpl )7. Efecto sobre el peso corporal ( Peso )8. Causa potencial de hipoglucemias ( Hipos )9. Necesidad de auto-monitorización de niveles de glucemia
(AMNG)10. Durabilidad potencial del control glucémico ( Durabilidad )11. Coste tratamiento por día
-2 el peor posible-1 algo negativo0 neutro+1 positivo+2 el mejor posible
--22 el peor posibleel peor posible--11 algo negativoalgo negativo00 neutroneutro+1+1 positivopositivo+2+2 el mejor posibleel mejor posible
Modificado personal de presentación Nauk EASD 2008
individualizando a Adolfo
HbA1c
MicroMacroDLP Efectos adversosCumplimientoPesoHiposAMNGDurabilidadCoste
Terapia SU/ GZNs Inh. IncretinGlinidas DPP4 Miméticos
2012-22 -2122-1
2001-1-1 2121-2
1000-12 0121-1
∑ 1 7
220000-1-1-1-22
5 6
22
Medidas No farmacológicas para subir el HDL-C
Intervencionesterapéuticas
Increase in HDL-C Levels (%) Mecanismo de acción
Ejercicio aeróbico30 min/día
5–10 • ↑ Pre-β-HDL
• ↑ Reverse cholesterol transport
• ↑ LPL and atheroprotective subpopulations
Dejar de fumar5–10 • ↑ LCAT and reverse cholesterol transport
• ↓ CETP
Perder peso(en gente con sobrepeso)
0.009 mmol/L por cada kg de peso
perdido
• ↑ LCAT
• ↑ Reverse cholesterol transport
• ↑ LPL
Consumo Alcohol(1-2 drink/dia))
5–15
• ↑ ABCA1
• ↑ apo A-1 and paraoxonase
• ↓ CETP
Grasa en la Dieta(n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA)
0–5 • Improves LDL-C: HDL-C ratio and ↑ atheroprotective subpopulations
HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LPL=lipoprotein lipase; LCAT=lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP=cholesteryl ester transfer protein; ABCA1=adenosine triphoshate-binding cassette transporter A1; apo A-1=apolipoprotein A-1; PUFA=polyunsaturated fatty acid; MUFA=monounsaturated fatty acidReprinted with permission from Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798.
Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS
Barcelona 06-11-09
En definitiva Adolfo sale de consulta con….
CEV (DIETA 1800CAL + 150 MIN EJERCICIO/SEMANA)
SU DOSIS MAXIMA DE METFORMINA TOLERADA.
PIOGLITAZONA 30 MG DÍA.
INDICACIÓN CLARA DE CESE DE TABACO
REDUCCIÓN DE ALCOHOL A 200cc de VINO/día.
NUEVO CONTROL CLINICO-ANALÍTICO EN 3 MESES.
ATORVASTATINA 10 MG /DÍA /VERSUS FENOFIBRATO
PETICIÓN DE REALIZAR AMPA/MAPA.